Фактор Д
| фактор комплемента D (адипсин) | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | CFD | ||
| Альт. символы | ДФ, ПФД | ||
| ген NCBI | 1675 | ||
| HGNC | 2771 | ||
| МОЙ БОГ | 134350 | ||
| RefSeq | НМ_001928 | ||
| ЮниПрот | P00746 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр.19 п13.3 | ||
| |||
Фактор D ( EC 3.4.21.46 , конвертаза проактиватора C3 , эстераза пропердина фактора D , фактор D (комплемент) , фактор комплемента D , CFD , адипсин ) представляет собой белок , который у человека кодируется CFD геном . [ 3 ] Фактор D участвует в альтернативном пути системы комплемента , где он расщепляет фактор B.
Функция
[ редактировать ]Белок , кодируемый этим геном, является членом семейства трипсина, сериновых протеаз секретируемых адипоцитами в кровоток. Кодируемый белок является компонентом альтернативного пути комплемента, наиболее известного своей ролью в гуморальном подавлении инфекционных агентов. Наконец, кодируемый белок имеет высокий уровень экспрессии в жире, что указывает на роль жировой ткани в биологии иммунной системы. [ 3 ]
Фактор D представляет собой сериновую протеазу, которая стимулирует транспорт глюкозы для накопления триглицеридов в жировых клетках и ингибирует липолиз . [ 4 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Уровень фактора D снижен [ 5 ] у пациентов с ожирением. Это снижение может быть связано с высокой активностью или резистентностью, но точная причина до конца не известна.
Структура
[ редактировать ]Все члены семейства химотрипсина сериновых протеаз имеют очень схожую структуру. Во всех случаях, включая фактор D, существуют два антипараллельных домена β-бочонка , каждый из которых содержит шесть β-цепей одинаковой типологии во всех ферментах. Основное различие в структуре основной цепи между фактором D и другими сериновыми протеазами семейства химотрипсина заключается в поверхностных петлях, соединяющих вторичные структурные элементы. Фактор D демонстрирует различные конформации основных каталитических и субстратсвязывающих остатков, обычно встречающихся в семействе хромтрипсина. Эти особенности позволяют предположить, что каталитическая активность фактора D запрещена, если конформационные изменения не вызваны перестройкой. [ 6 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Фактор D представляет собой сериновую протеазу, присутствующую в крови и тканях в активной последовательности, но в самоингибируемой конформации. Единственным известным природным субстратом фактора D является фактор B, а расщепление Arg 234 -Свет 235 разрезаемая связь в факторе B приводит к образованию двух фрагментов фактора B: Ba и Bb. Прежде чем произойдет расщепление разрезаемой связи в факторе B, фактор B должен сначала связаться с C3b, прежде чем образовать комплекс C3bB. [ 7 ] Предполагается, что это конформационное изменение фактора B в комплексе C3bB позволяет фактору B вписаться в сайт связывания фактора D.
Каталитическая триада фактора D состоит из Asp. 102 , Его 57 и Сер 195 . Другими ключевыми компонентами фактора D являются Asp. 189 -Арг 218 солевой мостик, стабилизирующий петлю самоингибирования (аминокислотные остатки с 212 по 218), и His 57 боковая цепь в неканонической конформации. [ 8 ] [ 9 ] В ингибированной форме петля самоингибирования предотвращает доступ фактора B к фактору D. Когда комплекс C3bB приближается к самоингибируемой конформации фактора D, C3bB вытесняет солевой мостик в факторе D и приводит к образованию нового солевого мостика. между Арг 234 фактора B и Asp 189 фактора Д. [ 10 ] [ 11 ] Смещение солевого мостика фактора D приводит к перестройке самоингибирующей петли и повороту боковой цепи гистидина активного центра, создавая каноническую форму фактора D. Затем следует расщепление разрезаемой связи в факторе B с высвобождением фрагмента. Ba и образуя C3bBb, альтернативный путь C3-конвертазы . [ 12 ]
 |
 |
Регулирование
[ редактировать ]Фактор D синтезируется печенью и адипоцитами, причем последние являются основным источником. Секретируемая проформа фактора D расщепляется MASP-3 с образованием активной последовательности, которая циркулирует в организме. [ 15 ] Фактор D сохраняет чрезвычайно высокую субстратную специфичность и в результате не имеет известных естественных ингибиторов в организме. [ 16 ] Однако большая часть фактора D остается в самоингибируемой форме, что ограничивает доступ субстрата к каталитическому центру. Фактор D имеет молекулярную массу 23,5 кДа и присутствует в концентрации 1,8 мг/л крови у здоровых людей. Скорость синтеза фактора составляет примерно 1,33 мг/кг/день, и большая часть фактора D выводится через почки после катаболизма в проксимальных канальцах после реабсорбции. Конечным эффектом является высокая фракционная скорость метаболизма - 60% в час. [ 17 ] У пациентов с нормальной функцией почек фактор D не обнаруживался в моче. Однако у пациентов с заболеваниями почек уровень фактора D был повышен. Альтернативный путь способен работать даже при низких уровнях фактора D, а дефицит фактора D встречается редко. [ 18 ] [ 19 ]
Роль в заболеваниях
[ редактировать ]Точечная мутация, приводящая к замене серинового кодона (Ser 42 в необработанной метиониновой форме фактора D) со стоп-кодоном (TAG) в гене фактора D на хромосоме 19 было документально подтверждено как причина дефицита фактора D. [ 20 ] Дефицит фактора D может вызвать повышенную восприимчивость к бактериальным инфекциям, особенно Neisseria инфекциям . Тип наследования дефицита фактора D является аутосомно-рецессивным, и люди с мутацией только одного аллеля могут не испытывать такой же восприимчивости к повторяющимся инфекциям. У пациента с рецидивирующими инфекциями полное улучшение состояния было достигнуто введением очищенного фактора D. [ 21 ]
Заболевания с чрезмерной активацией комплемента включают пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ), и ингибиторы фактора D могут быть полезны при лечении ПНГ. Маломолекулярные ингибиторы фактора D находятся в стадии разработки для лечения ПНГ, а один низкомолекулярный ингибитор, ACH-4471, показал многообещающие результаты в клиническом исследовании фазы 2 по ингибированию фактора D в сочетании с экулизумабом . Пациенты, получающие ингибиторы фактора D, должны быть иммунизированы против инфекций, чтобы избежать повторного возникновения инфекций, как у пациентов с дефицитом фактора D. [ 22 ] [ 23 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ ПДБ : 1HFD
- ^ Нараяна С.В., Карсон М., эль-Каббани О, Килпатрик Дж.М., Мур Д., Чен X, Багг CE, Воланакис Дж.Э., ДеЛукас Л.Дж. (1994). «Структура человеческого фактора D. Белок системы комплемента с разрешением 2,0 А». Журнал молекулярной биологии . 235 (2): 695–708. дои : 10.1006/jmbi.1994.1021 . ПМИД 8289289 .
- ^ Перейти обратно: а б EnterGene 1675
- ^ Ронти Т., Лупаттелли Г., Маннарино Э. (2006). «Эндокринная функция жировой ткани: обновленная информация». Клиническая эндокринология . 64 (4): 355–65. дои : 10.1111/j.1365–2265.2006.02474.x . ПМИД 16584505 . S2CID 12455240 .
- ^ Флиер Дж.С., Кук К.С., Ашер П., Шпигельман Б.М. (1987). «Серьезное нарушение экспрессии адипсина при генетическом и приобретенном ожирении». Наука . 237 (4813): 405–8. Бибкод : 1987Sci...237..405F . дои : 10.1126/science.3299706 . ПМИД 3299706 .
- ^ Воланакис Дж. Э., Нараяна С. В. (1996). «Фактор комплемента D, новая сериновая протеаза» . Белковая наука . 5 (4): 553–64. дои : 10.1002/pro.5560050401 . ПМК 2143395 . ПМИД 8845746 .
- ^ Лесавр, штат Пенсильвания; Мюллер-Эберхард, HJ (1 декабря 1978 г.). «Механизм действия фактора D альтернативного пути комплемента» . Журнал экспериментальной медицины . 148 (6): 1498–509. дои : 10.1084/jem.148.6.1498 . ПМК 2185104 . ПМИД 82604 .
- ^ Цзин, Х; Бабу, Ю.С.; Мур, Д; Килпатрик, Дж. М.; Лю, XY; Воланакис, Дж. Э.; Нараяна, С.В. (9 октября 1998 г.). «Структуры нативного и комплексного фактора комплемента D: значение атипичной конформации His57 и самоингибирующей петли в регуляции специфической активности сериновой протеазы». Журнал молекулярной биологии . 282 (5): 1061–81. дои : 10.1006/jmbi.1998.2089 . ПМИД 9753554 .
- ^ Цзин, Х; Мейкон, К.Дж.; Мур, Д; ДеЛукас, LJ; Воланакис, Дж. Э.; Нараяна, С.В. (15 февраля 1999 г.). «Структурная основа активации профактора D: от очень гибкого зимогена к новой самоингибируемой сериновой протеазе, фактору комплемента D». Журнал ЭМБО . 18 (4): 804–14. дои : 10.1093/emboj/18.4.804 . ПМЦ 1171173 . ПМИД 10022823 .
- ^ Карки, Р.Г.; Пауэрс, Дж; Майнольфи, Н.; Андерсон, К; Беланжер, Д.Б.; Лю, Д; Джи, Н; Джендза, К; Гелин, CF; Мак Суини, А; Соловей, С; Дельгадо, О; Кроули, М; Ляо, С.М.; Аргикар, Украина; Флор, С; Ла Бонте, LR; Лортиуа, Эль; Вулпетти, А; Браун, А; Лонг, Д; Прентисс, М; Граду, Н.; де Эркенес, А; Тмин, Ф; Адамс, К; Джаффи, Б; Моги, М (9 мая 2019 г.). «Разработка, синтез и доклиническая характеристика селективных ингибиторов фактора D, нацеленных на альтернативный путь комплемента». Журнал медицинской химии . 62 (9): 4656–4668. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b00271 . ПМИД 30995036 . S2CID 122356241 .
- ^ Форнерис, Ф; Риклин, Д; Ву, Дж; Цеку, А; Уоллес, RS; Ламбрис, доктор юридических наук; Грос, П. (24 декабря 2010 г.). «Структуры C3b в комплексе с факторами B и D дают представление об образовании конвертазы комплемента» . Наука . 330 (6012): 1816–20. Бибкод : 2010Sci...330.1816F . дои : 10.1126/science.1195821 . ПМК 3087196 . ПМИД 21205667 .
- ^ Вулпетти, А; Рэндл, С; Рюдиссер, С; Остерманн, Н; Эрбель, П; Мак Суини, А; Золлер, Т; Салем, Б; Герхарц, Б; Тмин, Ф; Хоммель, Ю; Далвит, К; Лортиуа, Э; Майбаум, Дж. (9 марта 2017 г.). «Структурно-ориентированное проектирование библиотеки и скрининг фрагментов для идентификации обратимых ингибиторов протеазы фактора D комплемента». Журнал медицинской химии . 60 (5): 1946–1958. doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b01684 . ПМИД 28157311 .
- ^ Майбаум, Дж.; Ляо, С.М.; Вулпетти, А; Остерманн, Н.; Рэндл, С; Рюдиссер, С; Лортиуа, Э; Эрбель, П; Кинзель, Б; Колб, ФА; Барбьери, С; Вагнер, Дж; Дюран, К; Феттис, К; Дюссаж, С; Хьюз, Н.; Тонкий, О; Хоммель, Ю; Гулд, Т; Мак Суини, А; Герхарц, Б; Тмин, Ф; Флор, С; Шубарт, А; Джаффи, Б; Харрисон, Р.; Ризитано, AM; Эдер, Дж; Андерсон, К. (декабрь 2016 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы фактора D, нацеленные на альтернативный путь комплемента». Химическая биология природы . 12 (12): 1105–1110. дои : 10.1038/следующий.2208 . ПМИД 27775713 .
- ^ Вулпетти, А; Остерманн, Н; Рэндл, С; Юн, Т; Мак Суини, А; Тмин, Ф; Лортиуа, Э; Рюдиссер, С; Эрбель, П; Майбаум, Дж. (10 мая 2018 г.). «Открытие и разработка первых лигандов на основе бензиламина, связывающихся с разблокированной конформацией фактора комплемента D». Письма ACS по медицинской химии . 9 (5): 490–495. doi : 10.1021/acsmedchemlett.8b00104 . ПМЦ 5949727 . ПМИД 29795765 .
- ^ Хаяши, М; Мачида, Т; Исида, Ю; Огата, Ю; Омори, Т; Такасуми, М; Эндо, Ю; Сузуки, Т; Секимата, М; Хомма, Ю; Икава, М; Охира, Х; Фудзита, Т; Секин, Х (15 сентября 2019 г.). «Авангард: роль MASP-3 в физиологической активации фактора D альтернативного пути комплемента» . Журнал иммунологии . 203 (6): 1411–1416. дои : 10.4049/gymmunol.1900605 . ПМИД 31399515 . S2CID 199518699 .
- ^ Лортиуа, Э; Андерсон, К; Вулпетти, А; Рогель, О; Тмин, Ф; Остерманн, Н; Штайнбахер, С; Мак Суини, А; Дельгадо, О; Ляо, С.М.; Рэндл, С; Рюдиссер, С; Дюссаж, С; Феттис, К; Киффер, Л; де Эркенес, А; Ян, Л; Хартвиг, К; Аргикар, Украина; Ла Бонте, LR; Ньютон, Р; Кансара, В; Флор, С; Хоммель, Ю; Джаффи, Б; Майбаум, Дж. (13 июля 2017 г.). «Открытие высокоэффективных и селективных низкомолекулярных обратимых ингибиторов фактора D, демонстрирующих альтернативное ингибирование пути комплемента in vivo». Журнал медицинской химии . 60 (13): 5717–5735. doi : 10.1021/acs.jmedchem.7b00425 . ПМИД 28621538 .
- ^ Добо, Дж; Кочиш, А; Галь, П (2018). «Будьте на цели: стратегии нацеливания на компоненты альтернативного и лектинового пути при заболеваниях, опосредованных комплементом» . Границы в иммунологии . 9 : 1851. дои : 10.3389/fimmu.2018.01851 . ПМК 6092519 . ПМИД 30135690 .
- ^ Воланакис, Дж. Э.; Барнум, СР; Гидденс, М; Галла, Дж. Х. (14 февраля 1985 г.). «Почечная фильтрация и катаболизм белка комплемента Д.». Медицинский журнал Новой Англии . 312 (7): 395–9. дои : 10.1056/NEJM198502143120702 . ПМИД 3844050 .
- ^ Пасха, М; Штайгер, Г; Штрайхер, Дж.; Мейкон, К; Воланакис, Дж. Э.; Шифферли, Дж. А. (октябрь 1988 г.). «Метаболизм фактора комплемента D при почечной недостаточности» . Почки Интернешнл . 34 (4): 529–36. дои : 10.1038/ki.1988.214 . ПМИД 3199673 .
- ^ Бисма, Д.Х.; Ханнема, AJ; ван Вельцен-Блад, Х; Малдер, Л; ван Цвитен, Р.; Клюйт, Я; Роос, Д. (июль 2001 г.). «Семья с дефицитом фактора комплемента D» . Журнал клинических исследований . 108 (2): 233–40. дои : 10.1172/JCI12023 . ПМК 203023 . ПМИД 11457876 .
- ^ Химстра, PS; Лангелер, Э; Компьер, Б; Хранители, Ю; Лей, ПК; ван ден Барселаар, Монтана; Овербош, Д; Даха, MR (декабрь 1989 г.). «Полный и частичный дефицит фактора комплемента D в голландской семье» . Журнал клинических исследований . 84 (6): 1957–61. дои : 10.1172/JCI114384 . ПМК 304077 . ПМИД 2687330 .
- ^ Юань, Х; Гавриилаки, Э; Танасси, Дж.А.; Ян, Г; Бэйнс, AC; Подос, Южная Дакота; Хуанг, Ю; Хуанг, М; Бродский, РА (март 2017). «Низкомолекулярные ингибиторы фактора D избирательно блокируют альтернативный путь комплемента при пароксизмальной ночной гемоглобинурии и атипичном гемолитико-уремическом синдроме» . Гематологическая . 102 (3): 466–475. дои : 10.3324/haematol.2016.153312 . ПМК 5394948 . ПМИД 27810992 .
- ^ Ризитано, AM (январь 2014 г.). «Антикомплементарная терапия при пароксизмальной ночной гемоглобинурии: где мы находимся и куда мы идем» . Трансляционная медицина @ UniSa . 8 : 43–52. ПМЦ 4000462 . ПМИД 24778997 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Комплемент + Фактор + D в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .
