Фактор дополнения I
| CFI | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CFI , AHUS3, ARMD13, C3BINA, C3b-INA, FI, IF, KAF, фактор комплемента I | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 217030 ; МГИ : 105937 ; Гомологен : 171 ; GeneCards : CFI ; OMA : CFI – ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Фактор комплемента I , также известный как инактиватор C3b/C4b , представляет собой белок , который у человека кодируется CFI геном . Фактор комплемента I (фактор I) — белок системы комплемента , впервые выделенный в 1966 году из морских свинок сыворотки . [ 5 ] который регулирует активацию комплемента путем расщепления связанных с клетками или жидкой фазы C3b и C4b. [ 6 ] Это растворимый гликопротеин , который циркулирует в крови человека в средней концентрации 35 мкг/мл. [ 7 ]
Синтез
[ редактировать ]Ген фактора I у человека расположен на хромосоме 4 . [ 8 ] Фактор I синтезируется главным образом в печени, а также в моноцитах, фибробластах, кератиноцитах и эндотелиальных клетках. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] При синтезе он представляет собой полипептидную цепь массой 66 кДа с N-связанными гликанами в 6 положениях. [ 12 ] Затем фактор I расщепляется фурином с образованием зрелого белка фактора I, который представляет собой дисульфидно-связанный димер тяжелой цепи (остатки 19-335, 51 кДа) и легкой цепи (остатки 340-583, 37 кДа). [ 13 ] Активен только зрелый белок.
Структура
[ редактировать ]гликопротеина Фактор I представляет собой гетеродимер , состоящий из тяжелой цепи и легкой цепи, связанных дисульфидными связями. [ 14 ]
Тяжелая цепь фактора I имеет четыре домена : домен мембраноатакующего комплекса FI (FIMAC), домен CD5 и домены рецепторов липопротеинов низкой плотности 1 и 2 (LDLr1 и LDLr2). [ 15 ] тяжелая цепь играет ингибирующую роль в поддержании активности фермента до тех пор, пока он не встретит комплекс, образованный субстратом ( C3b или C4b) и белком-кофактором ( фактор H , C4b-связывающий белок, рецептор комплемента 1 и мембранный белок-кофактор). [ 16 ] При связывании фермента с комплексом субстрат:кофактор граница раздела тяжелая:легкая цепь нарушается, и фермент активируется путем аллостерии. [ 16 ] Каждый домен рецептора ЛПНП содержит по одному сайту связывания кальция.
Легкая цепь фактора I содержит только домен сериновой протеазы . Этот домен содержит каталитическую триаду His-362, Asp-411 и Ser-507, которая отвечает за специфическое расщепление C3b и C4b. [ 15 ] Обычные ингибиторы протеазы не полностью инактивируют фактор I. [ 17 ] но они могут сделать это, если фермент предварительно инкубировать со своим субстратом: это подтверждает предполагаемую перегруппировку молекулы при связывании с субстратом.
И тяжелая, и легкая цепи несут Asn -связанные гликаны в трех различных гликозилирования сайтах каждая.
Кристаллическая структура. Кристаллическая структура человеческого Фактора I депонирована как PDB : 2XRC .
Клиническое значение
[ редактировать ]Нарушение регуляции активности фактора I имеет клинические последствия. Мутации потери функции в гене фактора комплемента I приводят к низким уровням фактора I, что приводит к увеличению активности комплемента. Дефицит фактора I, в свою очередь, приводит к низким уровням компонента комплемента 3 (C3), фактора B , фактора H и пропердина в крови из-за нерегулируемой активации конвертазы C3 , а также к низким уровням IgG из-за потери продукции iC3b и C3dg. . Помимо следующих заболеваний, низкий фактор I связан с рецидивирующими бактериальными инфекциями у детей.
Возрастная дегенерация желтого пятна
[ редактировать ]Исследования показывают, что мутации в гене CFI способствуют развитию возрастной дегенерации желтого пятна . [ 18 ] Считается, что этот вклад обусловлен нарушением регуляции альтернативного пути, что приводит к усилению воспаления в глазу. [ 19 ]
Атипичный гемолитико-уремический синдром
[ редактировать ]Атипичный гемолитико-уремический синдром обусловлен гиперактивацией комплемента. [ 20 ] Гетерозиготные мутации в домене сериновой протеазы гена CFI составляют 5-10% случаев. [ 20 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000205403 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000058952 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Нельсон Р.А., Дженсен Дж., Джильи И., Тамура Н. (март 1966 г.). «Методы разделения, очистки и измерения девяти компонентов гемолитического комплемента в сыворотке морских свинок». Иммунохимия . 3 (2): 111–35. дои : 10.1016/0019-2791(66)90292-8 . ПМИД 5960883 .
- ^ Лахманн П.Дж., Мюллер-Эберхард Х.Дж. (апрель 1968 г.). «Демонстрация в сыворотке человека «фактора активации конглютиногена» и его влияния на третий компонент комплемента» . Журнал иммунологии . 100 (4): 691–8. дои : 10.4049/jimmunol.100.4.691 . ПМИД 5645214 .
- ^ Нильссон С.К., Сим Р.Б., Леа С.М., Фремо-Бакки В., Блом А.М. (август 2011 г.). «Фактор комплемента I в здоровье и болезни» . Молекулярная иммунология (Представлена рукопись). 48 (14): 1611–20. дои : 10.1016/j.molimm.2011.04.004 . ПМИД 21529951 . S2CID 37521895 .
- ^ Гольдбергер Г., Брунс Г.А., Ритс М., Эдж М.Д., Квятковски DJ (июль 1987 г.). «Фактор комплемента человека I: анализ первичной структуры, полученной из кДНК, и отнесение его гена к хромосоме 4» . Журнал биологической химии . 262 (21): 10065–71. дои : 10.1016/S0021-9258(18)61076-2 . ПМИД 2956252 .
- ^ Вайс Т.Дж., Морли Б.Дж., Барток И., Теодоридис Э.Л., Дэвис К.А., Вебстер А.Д., Уолпорт М.Дж. (февраль 1996 г.). «Молекулярная основа наследственного дефицита фактора комплемента I» . Журнал клинических исследований . 97 (4): 925–33. дои : 10.1172/JCI118515 . ПМК 507137 . ПМИД 8613545 .
- ^ Жюлен Н., Дошель Х., Лемерсье С., Сим Р.Б., Фонтейн М., Рипош Дж. (январь 1992 г.). «Биосинтез фактора комплемента I in vitro эндотелиальными клетками человека». Европейский журнал иммунологии . 22 (1): 213–7. дои : 10.1002/eji.1830220131 . ПМИД 1530917 . S2CID 30130789 .
- ^ Уэйли К. (март 1980 г.). «Биосинтез компонентов комплемента и регуляторных белков альтернативного пути комплемента моноцитами периферической крови человека» . Журнал экспериментальной медицины . 151 (3): 501–16. дои : 10.1084/jem.151.3.501 . ПМК 2185797 . ПМИД 6444659 .
- ^ Цифтсоглу С.А., Арнольд Дж.Н., Роверси П., Криспин М.Д., Рэдклифф С., Леа С.М., Двек Р.А., Радд П.М., Сим Р.Б. (ноябрь 2006 г.). «Гликозилирование фактора I человеческого комплемента: структурная и функциональная характеристика N-связанных олигосахаридов». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1764 (11): 1757–66. CiteSeerX 10.1.1.712.1764 . дои : 10.1016/j.bbapap.2006.09.007 . ПМИД 17055788 .
- ^ «ФУРИН Фурин, фермент, расщепляющий парные основные аминокислоты [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 30 марта 2018 г.
- ^ «Фактор комплемента I CFI [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 27 марта 2018 г.
- ^ Jump up to: а б Санчес-Гальего Дж.И., Груневельд Т.В., Крентц С., Нильссон СК, Виллутрейкс БО, Блом А.М. (апрель 2012 г.). «Анализ сайтов связывания фактора комплемента I с использованием искусственного N-связанного гликозилирования» . Журнал биологической химии . 287 (17): 13572–83. дои : 10.1074/jbc.M111.326298 . ПМК 3340171 . ПМИД 22393059 .
- ^ Jump up to: а б Роверси П., Джонсон С., Цезарь Дж.Дж., Маклин Ф., Лит К.Дж., Цифтсоглу С.А., Морган Б.П., Харрис К.Л., Сим Р.Б., Леа С.М. (август 2011 г.). «Структурная основа контроля фактора комплемента I и полиморфизма его последовательностей, связанных с заболеванием» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (31): 12839–44. Бибкод : 2011PNAS..10812839R . дои : 10.1073/pnas.1102167108 . ПМК 3150940 . ПМИД 21768352 .
- ^ Экдал К.Н., Нильссон У.Р., Нильссон Б. (июнь 1990 г.). «Ингибирование фактора I диизопропилфторфосфатом. Доказательства конформационных изменений фактора I, индуцированных C3b, и дополнительные исследования специфичности фактора I» . Журнал иммунологии . 144 (11): 4269–74. дои : 10.4049/jimmunol.144.11.4269 . ПМИД 2140392 .
- ^ Ван Ц, Чжао Х.С., Ли Л (18 февраля 2016 г.). «Связь между полиморфизмом гена фактора комплемента I и риском возрастной дегенерации желтого пятна: метаанализ литературы» . Международный журнал офтальмологии . 9 (2): 298–305. дои : 10.18240/ijo.2016.02.23 . ПМЦ 4761747 . ПМИД 26949655 .
- ^ Тан П.Л., Гаррет М.Э., Уиллер-младший, Кампокьяро П.А., Кампокьяро Б., Зак DJ, Эшли-Кох А.Е., Кацанис Н. (март 2017 г.). «Систематическое функциональное тестирование редких вариантов: вклад CFI в возрастную дегенерацию желтого пятна» . Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 58 (3): 1570–1576. дои : 10.1167/iovs.16-20867 . ПМК 6022411 . ПМИД 28282489 .
- ^ Jump up to: а б Кавана Д., Гудшип Т.Х., Ричардс А. (ноябрь 2013 г.). «Атипичный гемолитико-уремический синдром» . Семинары по нефрологии . 33 (6): 508–30. doi : 10.1016/j.semphanrol.2013.08.003 . ПМЦ 3863953 . ПМИД 24161037 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Брэдли Д.Т., Зипфель П.Ф., Хьюз А.Е. (июнь 2011 г.). «Комплемент при возрастной макулярной дегенерации: акцент на функции» . Глаз . 25 (6): 683–93. дои : 10.1038/eye.2011.37 . ПМК 3178140 . ПМИД 21394116 .
- Чан М.Р., Томас С.П., Торреальба-младший, Джамали А., Фернандес Л.А., Нишимура С.Дж., Смит Р.Дж., Саманиего, доктор медицинских наук (февраль 2009 г.). «Рецидивирующий атипичный гемолитико-уремический синдром, связанный с мутацией фактора I у живого родственного реципиента почечного трансплантата» . Американский журнал заболеваний почек . 53 (2): 321–6. дои : 10.1053/j.ajkd.2008.06.027 . ПМЦ 2879708 . ПМИД 18805611 .
- Калси Дж., Куо П.Х., Алиев Ф., Александр Дж., МакМайкл О., Паттерсон Д.Г., Уолш Д., Чжао З., Шукит М., Нюрнбергер Дж., Эденберг Х., Крамер Дж., Хессельброк В., Тишфилд Дж.А., Владимиров В., Прескотт К.А., Дик Д.М. , Кендлер К.С., Райли Б.П. (июнь 2010 г.). «Систематический генный скрининг chr4q22-q32 выявляет связь нового гена восприимчивости, DKK2, с количественным признаком количества симптомов алкогольной зависимости» . Молекулярная генетика человека . 19 (12): 2497–506. дои : 10.1093/hmg/ddq112 . ПМЦ 2876884 . ПМИД 20332099 .
- Нильссон С.К., Кальчишкова Н., Трув Л.А., Фремо-Бакки В., Виллутрейкс Б.О., Блом А.М. (январь 2010 г.). «Мутации фактора комплемента I, обнаруженные при атипичном гемолитико-уремическом синдроме, приводят либо к изменению секреции, либо к изменению функции фактора I» . Европейский журнал иммунологии . 40 (1): 172–85. дои : 10.1002/eji.200939280 . ПМИД 19877009 .
- Роуз Дж.Э., Бем Ф.М., Дргон Т., Джонсон С., Уль Г.Р. (2010). «Персонализированное прекращение курения: взаимодействие между дозой никотина, зависимостью и оценкой генотипа успеха в отказе от курения» . Молекулярная медицина . 16 (7–8): 247–53. дои : 10.2119/molmed.2009.00159 . ПМЦ 2896464 . ПМИД 20379614 .
- Салливан М., Эрлик З., Хоффманн М.М., Арбайтер К., Патцер Л., Бадде К., Хоппе Б., Зейер М., Лхотта К., Рыбицки Л.А., Бок А., Бериша Г., Нойманн Х.П. (январь 2010 г.). «Эпидемиологический подход к выявлению генетической предрасположенности к атипичному гемолитико-уремическому синдрому» (PDF) . Анналы генетики человека . 74 (1): 17–26. дои : 10.1111/j.1469-1809.2009.00554.x . ПМИД 20059470 . S2CID 24304765 .
- Вестра Д., Волохина Э., ван дер Хейден Э., Вос А., Хюиген М., Янсен Дж., ван Кааувен Э., ван дер Фельден Т., ван де Кар Н., ван ден Хейвел Л. (июль 2010 г.). «Генетические нарушения в генах комплемента (регуляции) у больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС)» . Нефрология, Диализ, Трансплантация . 25 (7): 2195–202. дои : 10.1093/ndt/gfq010 . ПМИД 20106822 .
- Бьенем Ф, Драгон-Дюри М.А., Ренье Ч., Нильссон СК, Кван В.Х., Блуэн Дж., Яблонски М., Рено Н., Рамейкс-Велти М.А., Луарат К., Сотес-Фридман К., Виллутрейкс Б.О., Блом А.М., Фремо-Бакки В. ( февраль 2010 г.). «Мутации в компонентах комплемента влияют на исход атипичного гемолитико-уремического синдрома, связанного с фактором I» . Почки Интернешнл . 77 (4): 339–49. дои : 10.1038/ki.2009.472 . ПМИД 20016463 .
- Кондо Н., Бесшо Х., Хонда С., Неги А. (июнь 2010 г.). «Дополнительные доказательства, подтверждающие роль общего варианта гена фактора комплемента I в предрасположенности к возрастной дегенерации желтого пятна» . Европейский журнал генетики человека . 18 (6): 634–5. дои : 10.1038/ejhg.2009.243 . ПМЦ 2987347 . ПМИД 20087399 .
- Мага Т.К., Нисимура С.Дж., Уивер А.Е., Фрис К.Л., Смит Р.Дж. (июнь 2010 г.). «Мутации в белках альтернативного пути комплемента у американских пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом» . Человеческая мутация . 31 (6): E1445–60. дои : 10.1002/humu.21256 . ПМИД 20513133 . S2CID 205919773 .
- Рейнольдс Р., Хартнетт М.Э., Аткинсон Дж.П., Гиклас П.С., Рознер Б., Седдон Дж.М. (декабрь 2009 г.). «Компоненты комплемента плазмы и фрагменты активации: ассоциации с генотипами и фенотипами возрастной макулярной дегенерации» . Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 50 (12): 5818–27. дои : 10.1167/iovs.09-3928 . ПМЦ 2826794 . ПМИД 19661236 .
- Шин Д.Х., Уэбб Б.М., Накао М., Смит С.Л. (июль 2009 г.). «Характеристика гена(ов) фактора комплемента I акулы: геномный анализ новой последовательности, специфичной для акул» . Молекулярная иммунология . 46 (11–12): 2299–308. дои : 10.1016/j.molimm.2009.04.002 . ПМК 2699631 . ПМИД 19423168 .
- Нильссон С.С., Трув Л.А., Рено Н., Митева М.А., Генель Ф., Желязко М., Маркварт Х., Мюллер К., Шёхольм А.Г., Трюдссон Л., Виллутрейкс Б.О., Блом А.М. (январь 2009 г.). «Генетический, молекулярный и функциональный анализ дефицита фактора комплемента I» . Европейский журнал иммунологии . 39 (1): 310–23. дои : 10.1002/eji.200838702 . ПМИД 19065647 . S2CID 8445601 .
- Фагернесс Дж.А., Маллер Дж.Б., Нил Б.М., Рейнольдс Р.К., Дейли М.Дж., Седдон Дж.М. (январь 2009 г.). «Изменение вблизи фактора комплемента I связано с риском развития развитой AMD» . Европейский журнал генетики человека . 17 (1): 100–4. дои : 10.1038/ejhg.2008.140 . ПМЦ 2985963 . ПМИД 18685559 .
- Юаса И, Иридзава Ю, Нишимукай Х, Фукумори Ю, Уметсу К, Накаяшики Н, Сайто Н, Хенке Л, Хенке Дж (январь 2011 г.). «Гипервариабельный полиморфизм STR в гене фактора комплемента I (CFI): специфичные для Азии аллели». Международный журнал юридической медицины . 125 (1): 121–5. дои : 10.1007/s00414-009-0369-0 . ПМИД 19693526 . S2CID 37565572 .
- Мур I, Стрейн Л., Паппуорт I, Кавана Д., Барлоу П.Н., Герберт А.П., Шмидт CQ, Стэнифорт С.Дж., Холмс Л.В., Уорд Р., Морган Л., Гудшип TH, Марчбанк К.Дж. (январь 2010 г.). «Связь аутоантител к фактору H с делециями CFHR1, CFHR3, CFHR4 и с мутациями в CFH, CFI, CD46 и C3 у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом» . Кровь . 115 (2): 379–87. дои : 10.1182/blood-2009-05-221549 . ПМЦ 2829859 . ПМИД 19861685 .
- Ли МЗ, Ю ДМ, Ю П, Лю ДМ, Ван К, Тан XZ (апрель 2008 г.). «Мутации митохондриальных генов и диабет 2 типа в китайских семьях» . Китайский медицинский журнал . 121 (8): 682–6. дои : 10.1097/00029330-200804020-00004 . ПМИД 18701018 .
- Нильссон СК, Нита И, Монссон Л, Гроеневелд Т.В., Троу Л.А., Виллутрейкс БО, Блом А.М. (февраль 2010 г.). «Анализ сайтов связывания фактора комплемента I, необходимых для его активности» . Журнал биологической химии . 285 (9): 6235–45. дои : 10.1074/jbc.M109.097212 . ПМЦ 2825419 . ПМИД 20044478 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW об атипичном гемолитико-уремическом синдроме
- Записи OMIM об атипичном гемолитико-уремическом синдроме
- Онлайн-база данных MEROPS . по пептидазам и их ингибиторам: S01.199 [ постоянная мертвая ссылка ]
