Фактор XI
F11 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | F11 , FXI, фактор свертывания крови XI, ПТА, фактор XI | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Опустить : 264900 ; МГИ : 99481 ; Гомологен : 86654 ; Генные карты : F11 ; ОМА : F11 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Фактор XI , или предшественник плазменного тромбопластина , представляет собой зимогенную форму фактора XIa, одного из ферментов, участвующих в свертывании крови . Как и многие другие факторы свертывания крови, это сериновая протеаза . У человека фактор XI кодируется F11 геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]
Функция
[ редактировать ]Фактор XI (FXI) вырабатывается печенью и циркулирует в виде гомодимера в неактивной форме. [ 9 ] Период полувыведения FXI из плазмы составляет примерно 52 часа. Зимогенный фактор активируется в фактор XIa с помощью фактора XIIa (FXIIa), тромбина и самого FXIa; благодаря активации FXIIa FXI является участником «контактного пути» (который включает HMWK , прекалликреин , фактор XII , фактор XI и фактор IX ). [ 10 ]
Фактор XIa активирует фактор IX путем избирательного расщепления arg - ala и arg - val пептидных связей . Фактор IXa, в свою очередь, образует комплекс с фактором VIIIa (FIXa-FVIIIa) и активирует фактор X.
Физиологические ингибиторы фактора XIa включают белок Z-зависимый ингибитор протеаз (ZPI, представитель класса белков ингибиторов сериновых протеаз /серпинов), который не зависит от белка Z (его действие на фактор X, однако, является белково-Z-зависимым, отсюда и его название).
Структура
[ редактировать ]Хотя FXI синтезируется в виде одной полипептидной цепи, он циркулирует в виде гомодимера. Относительная молекулярная масса каждой цепи составляет примерно 80 000. Типичные концентрации FXI в плазме составляют 5 мкг/мл, что соответствует концентрации в плазме (димеров FXI) примерно 30 нМ. Ген FXI имеет длину 23 КБ, имеет 15 экзонов и находится на хромосоме 4q32-35. [ 6 ] [ 7 ]
Фактор XI состоит из четырех яблочных доменов , которые создают дискообразную платформу вокруг основания пятого, каталитического домена сериновой протеазы . Один содержит сайт связывания тромбина , другой — высокомолекулярного кининогена , третий — фактора IX , гепарина и гликопротеина Ib , а четвертый участвует в образовании гомодимера фактора XI, включая остаток цистеина , создающий дисульфидную связь .
В гомодимере домены яблока образуют две дискообразные платформы, соединенные вместе под углом, причем каталитические домены торчат с каждой стороны димера.
Активация тромбином или фактором XIIa достигается за счет расщепления пептидных связей Arg369-Ile370 на обеих субъединицах димера. Это приводит к частичному отделению каталитического домена от дискообразных доменов яблока, все еще связанных с четвертым доменом дисульфидной связью, но теперь дальше от третьего домена. Считается, что это обнажает сайт связывания фактора IX третьего яблочного домена, позволяя протеазной активности фактора XI на нем. [ 11 ]
Роль в болезни
[ редактировать ]Дефицит фактора XI вызывает редкую гемофилию С ; в основном это происходит у -ашкенази евреев и, как полагают, затрагивает примерно 8% этого населения. Реже гемофилию С можно обнаружить у евреев иракского происхождения и у израильских арабов. Состояние было описано в других популяциях примерно в 1% случаев. Это аутосомно-рецессивное заболевание. Спонтанных кровотечений мало, но хирургические процедуры могут вызвать чрезмерную кровопотерю, поэтому необходима профилактика. [ 12 ]
Низкие уровни фактора XI также наблюдаются при многих других болезненных состояниях, включая синдром Нунан .
Высокие уровни фактора XI связаны с тромбозом , хотя неясно, что определяет эти уровни и насколько серьезным является прокоагулянтное состояние.
Фармакологические ингибиторы фактора XI, находящиеся на стадии клинической разработки, но еще не одобренные для лечения по состоянию на май 2022 г. [update] включают пероральные ингибиторы фактора XIa Асундексиан (BAY 2433334) [ 13 ] и Милвексиан [ 14 ] а также моноклональное антитело против фактора XI абелацимаб (MAA868). [ 15 ]
См. также
[ редактировать ]- Путь контактной активации (также известный как внутренний путь )
- Путь тканевого фактора (также известный как внешний путь )
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000088926 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031645 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Фудзикава К., Чунг Д.В., Хендриксон Л.Е., Дэви Э.В. (май 1986 г.). «Аминокислотная последовательность человеческого фактора XI, фактора свертывания крови с четырьмя тандемными повторами, которые в высокой степени гомологичны прекалликреину плазмы». Биохимия . 25 (9): 2417–24. дои : 10.1021/bi00357a018 . ПМИД 3636155 .
- ^ Перейти обратно: а б Асакаи Р., Дэви Э.В., Чанг Д.В. (ноябрь 1987 г.). «Организация гена человеческого фактора XI». Биохимия . 26 (23): 7221–8. дои : 10.1021/bi00397a004 . ПМИД 2827746 .
- ^ Перейти обратно: а б Като А., Асакаи Р., Дэви Э.В., Аоки Н. (1989). «Ген фактора XI (F11) расположен на дистальном конце длинного плеча 4-й хромосомы человека». Цитогенетика и клеточная генетика . 52 (1–2): 77–8. дои : 10.1159/000132844 . ПМИД 2612218 .
- ^ Буетов К.Х., Шианг Р., Ян П., Накамура Й., Латроп ГМ, Уайт Р., Васмут Дж.Дж., Вуд С., Бердал Л.Д., Лейсенс, Нью-Джерси (май 1991 г.). «Подробная многоточечная карта 4-й хромосомы человека свидетельствует о гетерогенности сцепления и скорости позиционно-специфической рекомбинации» . Американский журнал генетики человека . 48 (5): 911–25. ПМК 1683054 . ПМИД 1673289 .
- ^ Ву В, Синха Д., Шиков С., Йип К.К., Уолц Т., Биллингс П.С., Лир Дж.Д., Уолш П.Н. (июль 2008 г.). «Структура гомодимера фактора XI необходима для нормальной протеолитической активации фактором XIIa, тромбином и фактором XIa» . Журнал биологической химии . 283 (27): 18655–64. дои : 10.1074/jbc.M802275200 . ПМЦ 2441546 . ПМИД 18441012 .
- ^ Уолш П.Н. (июль 2001 г.). «Роль тромбоцитов и фактора XI в инициировании свертывания крови тромбином» . Тромбоз и гемостаз . 86 (1): 75–82. дои : 10.1055/s-0037-1616203 . ПМИД 11487044 . S2CID 32572142 . Архивировано из оригинала 16 апреля 2016 г. Проверено 7 января 2009 г.
- ^ Эмсли Дж., Макьюэн П.А., Гайлани Д. (апрель 2010 г.). «Структура и функции фактора XI» . Кровь . 115 (13): 2569–77. дои : 10.1182/кровь-2009-09-199182 . ПМЦ 4828079 . ПМИД 20110423 .
- ^ Болтон-Мэггс PH (июнь 1996 г.). «Дефицит фактора XI». Клиническая гематология Байера . 9 (2): 355–68. дои : 10.1016/S0950-3536(96)80068-0 . ПМИД 8800510 .
- ^ Номер клинического исследования NCT04304508 «Исследование по сбору информации о правильной дозировке и безопасности перорального ингибитора FXIa BAY 2433334 у пациентов после недавнего некардиоэмболического ишемического инсульта, который возникает, когда где-то в организме человека (но не в Сердце) Путешествие в мозг (ТИХООКЕАНСКИЙ ИНСУЛЬТ)» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Вайц Дж.И., Строни Дж., Аджено В., Гайлани Д., Хайлек Э.М., Лассен М.Р. и др. (ноябрь 2021 г.). «Милвексиан для профилактики венозных тромбоэмболий» . Медицинский журнал Новой Англии . 385 (23): 2161–2172. дои : 10.1056/NEJMoa2113194 . ПМК 9540352 . ПМИД 34780683 . S2CID 244132392 .
- ^ Верхамм П., Йи Б.А., Сегерс А., Солтер Дж., Блумфилд Д., Бюллер Х.Р., Раскоб Г.Е., Вайц Дж.И. (12 августа 2021 г.). «Абелацимаб для профилактики венозной тромбоэмболии» . Медицинский журнал Новой Англии . 385 (7): 609–617. дои : 10.1056/NEJMoa2105872 . ПМИД 34297496 . S2CID 236198598 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Гайлани Д., Живелин А., Синха Д., Уолш П.Н. (2005). «Синтезируют ли тромбоциты фактор XI?» . Журнал тромбозов и гемостаза . 2 (10): 1709–12. дои : 10.1111/j.1538-7836.2004.00935.x . ПМИД 15456479 . S2CID 5962587 .
- Доссенбах-Гланингер А., Хопмайер П. (июнь 2005 г.). «Фактор свертывания крови XI: база данных мутаций и полиморфизмов, связанных с дефицитом фактора XI». Свертывание крови и фибринолиз . 16 (4): 231–8. дои : 10.1097/01.mbc.0000169214.62560.a5 . ПМИД 15870541 . S2CID 23922781 .
- Селигсон У (июль 2007 г.). «Фактор XI в гемостазе и тромбозе: прошлое, настоящее и будущее» . Тромбоз и гемостаз . 98 (1): 84–9. дои : 10.1160/th07-04-0246 . ПМИД 17597996 .
- Мейерс Дж.К., Дэви Э.В., Чанг Д.В. (март 1992 г.). «Экспрессия фактора свертывания крови человека XI: характеристика дефекта при дефиците фактора XI типа III» . Кровь . 79 (6): 1435–40. дои : 10.1182/blood.V79.6.1435.1435 . ПМИД 1547342 .
- Гайлани Д., Брозе Г.Дж. (август 1991 г.). «Активация фактора XI в пересмотренной модели свертывания крови». Наука . 253 (5022): 909–12. Бибкод : 1991Sci...253..909G . дои : 10.1126/science.1652157 . ПМИД 1652157 . S2CID 9262836 .
- Буетов К.Х., Шианг Р., Ян П., Накамура Й., Латроп ГМ, Уайт Р., Васмут Дж.Дж., Вуд С., Бердал Л.Д., Лейсенс, Нью-Джерси (май 1991 г.). «Подробная многоточечная карта 4-й хромосомы человека свидетельствует о гетерогенности сцепления и скорости позиционно-специфической рекомбинации» . Американский журнал генетики человека . 48 (5): 911–25. ПМК 1683054 . ПМИД 1673289 .
- Бодфиш П., Уорн Д., Уоткинс С., Найберг К., Сперр Н.К. (1992). «Полиморфизм динуклеотидных повторов в гене фактора свертывания крови человека XI, интрон B (F11), обнаруженный с помощью полимеразной цепной реакции» . Исследования нуклеиновых кислот . 19 (24): 6979. doi : 10.1093/nar/19.24.6979-a . ПМК 329377 . ПМИД 1762944 .
- Кларксон К., Розенфельд Б., Фэйр Дж., Кляйн А., Белл В. (декабрь 1991 г.). «Дефицит фактора XI, приобретенный при трансплантации печени». Анналы внутренней медицины . 115 (11): 877–9. дои : 10.7326/0003-4819-115-11-877 . ПМИД 1952475 .
- МакМаллен Б.А., Фудзикава К., Дэви Э.В. (февраль 1991 г.). «Расположение дисульфидных связей в факторе свертывания крови XI человека: наличие тандемных доменов яблока». Биохимия . 30 (8): 2056–60. дои : 10.1021/bi00222a008 . ПМИД 1998667 .
- Наито К., Фудзикава К. (апрель 1991 г.). «Активация фактора свертывания крови человека XI независимо от фактора XII. Фактор XI активируется тромбином и фактором XIa в присутствии отрицательно заряженных поверхностей» . Журнал биологической химии . 266 (12): 7353–8. дои : 10.1016/S0021-9258(20)89453-8 . ПМИД 2019570 .
- Асакаи Р., Чанг Д.В., Дэви Э.В., Селигсон У. (июль 1991 г.). «Дефицит фактора XI у евреев-ашкенази в Израиле» . Медицинский журнал Новой Англии . 325 (3): 153–8. дои : 10.1056/NEJM199107183250303 . ПМИД 2052060 .
- Испания Ф, Берреттини М, Гриффин Дж. Х. (август 1989 г.). «Очистка и характеристика ингибитора белка С плазмы». Исследование тромбоза . 55 (3): 369–84. дои : 10.1016/0049-3848(89)90069-8 . ПМИД 2551064 .
- Асакаи Р., Чанг Д.В., Ратнофф О.Д., Дэви Э.В. (октябрь 1989 г.). «Дефицит фактора XI (антецедент плазменного тромбопластина) у евреев-ашкенази представляет собой нарушение свертываемости крови, которое может быть результатом трех типов точковых мутаций» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (20): 7667–71. Бибкод : 1989PNAS...86.7667A . дои : 10.1073/pnas.86.20.7667 . ПМК 298131 . ПМИД 2813350 .
- Асакаи Р., Дэви Э.В., Чунг Д.В. (1988). «Организация гена человеческого фактора XI». Биохимия . 26 (23): 7221–8. дои : 10.1021/bi00397a004 . ПМИД 2827746 .
- Фудзикава К., Чунг Д.В., Хендриксон Л.Е., Дэви Э.В. (май 1986 г.). «Аминокислотная последовательность человеческого фактора XI, фактора свертывания крови с четырьмя тандемными повторами, которые в высокой степени гомологичны прекалликреину плазмы». Биохимия . 25 (9): 2417–24. дои : 10.1021/bi00357a018 . ПМИД 3636155 .
- Уорн-Крамер Б.Дж., Баджадж С.П. (1986). «Стехиометрия связывания высокомолекулярного кининогена с фактором XI/XIa». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 133 (2): 417–22. дои : 10.1016/0006-291X(85)90922-2 . ПМИД 3936495 .
- Баума Б.Н., Влосвейк Р.А., Гриффин Дж.Х. (ноябрь 1983 г.). «Иммунологические исследования фактора свертывания крови человека XI и его комплекса с высокомолекулярным кининогеном» . Кровь . 62 (5): 1123–31. дои : 10.1182/blood.V62.5.1123.1123 . ПМИД 6626744 .
- Тушински Г.П., Беваква С.Дж., Шмайер А.Х., Колман Р.В., Уолш П.Н. (июнь 1982 г.). «Антиген фактора XI и активность тромбоцитов человека» . Кровь . 59 (6): 1148–56. дои : 10.1182/blood.V59.6.1148.1148 . ПМИД 7044446 .
- Иманака Ю., Лал К., Нишимура Т., Болтон-Мэггс П.Х., Тадденхэм Э.Г., Маквей Дж.Х. (август 1995 г.). «Идентификация двух новых мутаций при дефиците фактора XI у неевреев». Британский журнал гематологии . 90 (4): 916–20. дои : 10.1111/j.1365-2141.1995.tb05215.x . ПМИД 7669672 . S2CID 21900907 .
- Пью Р.Э., Маквей Дж.Х., Тадденхэм Э.Г., Хэнкок Дж.Ф. (март 1995 г.). «Шесть точечных мутаций, вызывающих дефицит фактора XI» . Кровь . 85 (6): 1509–16. doi : 10.1182/blood.V85.6.1509.bloodjournal8561509 . ПМИД 7888672 .
- Райли П.В., Ченг Х., Сэмюэл Д., Родер Х., Уолш П.Н. (март 2007 г.). «Механизм диссоциации димера и развертывания домена фактора свертывания крови XI яблока 4: спектроскопический и мутационный анализ» . Журнал молекулярной биологии . 367 (2): 558–73. дои : 10.1016/j.jmb.2006.12.066 . ЧВК 1945241 . ПМИД 17257616 .
- Сэмюэл Д., Ченг Х., Райли П.В., Канутеску А.А., Нагасвами С., Вайзель Дж.В., Бу З., Уолш П.Н., Родер Х. (октябрь 2007 г.). «Структура раствора домена А4 фактора XI проливает свет на механизм активации зимогена» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (40): 15693–8. Бибкод : 2007PNAS..10415693S . дои : 10.1073/pnas.0703080104 . ЧВК 1987390 . ПМИД 17884987 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Онлайн-база данных MEROPS Архивировано по пептидазам и их ингибиторам: S01.213. 29 мая 2020 г. на Wayback Machine.