Кининоген высокомолекулярный
| кининоген 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | КНГ1 | ||
| Альт. символы | КНГ, БДК | ||
| ген NCBI | 3827 | ||
| HGNC | 6383 | ||
| МОЙ БОГ | 612358 | ||
| RefSeq | НМ_001102416 | ||
| ЮниПрот | P01042 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 3 квартал 21 квартал | ||
| |||
Высокомолекулярный кининоген ( HMWK или HK ) представляет собой циркулирующий белок плазмы, который участвует в инициации свертывания крови и в выработке сосудорасширяющего брадикинина через калликреин-кининовую систему . HMWK неактивен до тех пор, пока он либо не прикрепится к связывающим белкам под эндотелием, разрушенным в результате повреждения, тем самым инициируя коагуляцию; или он связывается с интактными эндотелиальными клетками или тромбоцитами для выполнения функций, отличных от коагуляции.
Другие имена
[ редактировать ]Раньше HMWK называли HMWK-калликреиновым фактором, фактором Флажеака (1975), [ 1 ] Фактор Фицджеральда (1975), [ 2 ] и фактор Уильямса-Фицджеральда-Флоджаака - эпонимы обозначают людей, впервые сообщивших о дефиците HMWK. Его нынешнее общепринятое название состоит в том, чтобы противопоставить его низкомолекулярному кининогену (LMWK), который имеет аналогичную функцию с HMWK в тканевой (в отличие от сывороточной) кинин-калликреиновой системе.
Структура и функции
[ редактировать ]HMWK представляет собой альфа-глобулин с шестью функциональными доменами. Он циркулирует в виде одноцепочечного полипептида, состоящего из 626 аминокислот. Тяжелая цепь содержит домены 1, 2 и 3; легкая цепь — домены 5 и 6. Домен 4 связывает тяжелую и легкую цепи помимо дисульфидной связи между положениями, близкими к N- и C-концам. [ 3 ]
Домены содержат следующие функциональные сайты:
- Домен 1 – связывание кальция
- Домен 2 – ингибирование цистеиновой протеазы
- Домен 3 – ингибирование цистеиновой протеазы; связывание тромбоцитов и эндотелиальных клеток
- Домен 4 – генерация брадикинина
- Домен 5 – связывание гепарина и клеток; антиангиогенные свойства; связывание с отрицательно заряженными поверхностями
- Домен 6 - связывание прекалликреина и фактора XI (аминокислоты от 420 до 510) (богатый гистидином)
HMWK является одним из четырех белков, которые взаимодействуют, чтобы инициировать путь контактной активации (также называемый внутренним путем ) коагуляции : остальные три — это фактор XII , фактор XI и прекалликреин . HMWK не является ферментативно активным и действует только как кофактор активации калликреина и фактора XII. Он также необходим для активации фактора XI фактором XIIa.
HMWK также является предшественником брадикинина ; [ 4 ] этот сосудорасширяющий препарат высвобождается благодаря положительной обратной связи с калликреином . Расщепление калликеином приводит к высвобождению двух пептидов, один из которых является брадикинином, из четвертого домена HMWK. [ 3 ]
Расщепление калликреином также помогает HMWK оптимально функционировать в качестве коактиватора . Расщепление приводит к изменению конформации HMWK, что может увеличить доступность его поверхностного связывающего домена, что может объяснить повышенное сродство расщепленного HMWK к отрицательно заряженным поверхностям. [ 3 ] Образовавшиеся в результате разорванные легкая и тяжелая цепи остаются соединенными вышеупомянутой дисульфидной связью вблизи исходных N- и C-концев. [ 3 ]
HMWK является сильным ингибитором цистеиновых протеиназ. За эту активность отвечают домены 2 и 3 его тяжелой цепи. [ 5 ]
Расщепление HMWK активированным фактором XI отменяет способность HMWK действовать как кофактор, создавая отрицательную обратную связь. [ 3 ] [ 6 ]
Генетика
[ редактировать ]Ген как LMWK, так и HMWK расположен на 3-й хромосоме (3q26). [ 7 ] Альтернативный сплайсинг транскрипта гена KNG1 приводит к образованию процессированной мРНК, которая отличается тем, что включено в состав двух последних экзонов пре-мРНК. [ 8 ] [ 9 ] Следовательно, белок HMWK отличается от LMWK только наличием более крупной легкой цепи: части тяжелой цепи и брадикинина идентичны. [ 9 ]
Измерение
[ редактировать ]Измерение HMWK обычно проводится с помощью исследований смешивания, в которых плазму с дефицитом HMWK смешивают с образцом пациента и частичное тромбопластиновое время определяют (ЧТВ). Результаты выражаются в % от нормы – значение ниже 60% указывает на дефицит. [ нужна ссылка ]
Клинические особенности
[ редактировать ]Гипотеза о существовании HMWK была выдвинута в 1975 году, когда было описано несколько пациентов с дефицитом определенного класса белков плазмы, удлиненным временем кровотечения и ЧТВ. [ 10 ] Повышенного риска кровотечения или каких-либо других симптомов нет, поэтому дефицит — это особенность, а не болезнь.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Вуеппер К.Д., Миллер Д.Р., Лакомб М.Дж. (декабрь 1975 г.). «Признак Флодеака. Дефицит кининогена плазмы крови человека» . Журнал клинических исследований . 56 (6): 1663–72. дои : 10.1172/JCI108248 . ПМЦ 333145 . ПМИД 127805 .
- ^ Вальдманн Р., Абрахам Дж. П., Ребак Дж. В., Колдуэлл Дж., Сайто Х., Ратнофф О. Д. (апрель 1975 г.). «Фактор Фицджеральда: до сих пор непризнанный фактор свертывания крови». Ланцет . 1 (7913): 949–51. дои : 10.1016/s0140-6736(75)92008-5 . ПМИД 48123 . S2CID 24923458 .
- ^ Jump up to: а б с д и Вайзель Дж.В., Нагасвами С., Вудхед Дж.Л., ДеЛа Кадена Р.А., Пейдж Дж.Д., Колман Р.В. (1994). «Форма высокомолекулярного кининогена. Организация в структурные домены, изменения при активации и взаимодействиях с прекалликреином, определенные методом электронной микроскопии» . Журнал биологической химии . 269 (13): 10100–10106. дои : 10.1016/S0021-9258(17)36995-8 . ПМИД 8144509 .
- ^ Стефан Офферманнс, Уолтер Розенталь (2008). Энциклопедия молекулярной фармакологии . Спрингер. стр. 673–. ISBN 978-3-540-38916-3 . Проверено 11 декабря 2010 г.
- ^ Хигасияма С., Окубо И., Исигуро Х., Кунимацу М., Саваки К., Сасаки М. (апрель 1986 г.). «Человеческий высокомолекулярный кининоген как ингибитор тиоловых протеиназ: наличие всей ингибирующей способности в нативной форме тяжелой цепи». Биохимия . 25 (7): 1669–75. дои : 10.1021/bi00355a034 . ПМИД 3635411 .
- ^ Скотт К.Ф., Сильвер Л.Д., Пердон А.Д., Колман Р.В. (1985). «Расщепление высокомолекулярного кининогена человека фактором XIa in vitro: влияние на структуру и функцию» . Журнал биологической химии . 260 (19): 10856–10863. дои : 10.1016/S0021-9258(19)85161-X . ПМИД 3875612 .
- ^ Фонг Д., Смит Д.И., Се В.Т. (июнь 1991 г.). «Ген кининогена человека (KNG) картирован на хромосоме 3q26-qter путем анализа гибридов соматических клеток с использованием полимеразной цепной реакции». Генетика человека . 87 (2): 189–92. дои : 10.1007/BF00204179 . ПМИД 2066106 . S2CID 30895313 .
- ^ Китамура Н., Китагава Х., Фукусима Д., Такагаки Ю., Мията Т., Наканиси С. (1985). «Структурная организация гена кининогена человека и модель его эволюции» . Журнал биологической химии . 260 (15): 8610–8617. дои : 10.1016/S0021-9258(17)39516-9 . ПМИД 2989294 .
- ^ Jump up to: а б Книффин CL, Gross MB (3 июня 2021 г.) [первоначально опубликовано 23 октября 2008 г.]. «КИНИНОГЕН 1; КНГ1» . Интернет-менделевское наследование у человека . *612358 . Проверено 31 января 2024 г.
- ^ Колман Р.В., Багдасарян А., Таламо Р.К., Скотт К.Ф., Сиви М., Гимарайнш Х.А., Пирс Дж.В., Каплан А.П. (декабрь 1975 г.). «Признак Вильямса. Дефицит кининогена у человека со сниженными уровнями проактиватора плазминогена и прекалликреина, связанный с нарушениями путей, зависимых от фактора Хагемана» . Журнал клинических исследований . 56 (6): 1650–62. дои : 10.1172/JCI108247 . ПМК 333144 . ПМИД 1202089 .