Кининоген

Кининогены являются белками-предшественниками кининов мышц , биологически активных полипептидов, участвующих в свертывании крови , расширении сосудов гладких , сокращении , регуляции воспаления , а также регуляции сердечно-сосудистой и почечной систем.

Виды кининогена

Существует два основных типа кининогена (КНГ): высокомолекулярный кининоген и низкомолекулярный кининоген , причем третий тип – Т-кининоген – обнаружен только у крыс, но не у людей.

Кининоген высокомолекулярный

Высокомолекулярный кининоген (ГК) представляет собой неферментативный кофактор, участвующий в кинин-калликреиновой системе , который играет роль в свертывании крови, регуляции артериального давления и воспалении. Он синтезируется в эндотелиальных клетках и вырабатывается преимущественно печенью. Это также белок-предшественник брадикинина.

Низкомолекулярный кининоген

Низкомолекулярный кининоген (ЛК) в основном является белком-предшественником каллидина . ЛК, однако, не принимает активного участия в свертывании крови, но его побочные продукты могут позже конвертироваться и вводиться в путь свертывания крови.

Т-кининоген

Т-кининоген (ТК) обнаружен только у крыс и является белком, функция которого все еще исследуется. Считается, что ТК является биологическим индикатором старения у крыс. ^{[ 1 ]} который можно измерить по уровню продукции эндотелиальных клеток в процессе старения. ^{[ 2 ]}

Структура

НК состоит из 644 аминокислотных остатков, которые разделены на шесть различных доменов. ^{[ 3 ]} Домены 1, 2 и 3 называются «тяжелой цепью», а домены 2 и 3 обладают активностью цистеиновой протеазы . ^{[ 4 ]} Домены 5 и 6 называются «легкой цепью», оба из которых связывают специфические молекулы: Домен 5 связывает гепарин и цинк и избирательно связывается с анионными поверхностями, тогда как Домен 6 связывает прекалликреин , предшественник протеазы калликреина плазмы. ^{[ 5 ]} Домен 4 соединяет вместе тяжелую цепь и легкую цепь, и его расщепление в этом сайте высвобождает брадикинин. ^{[ 6 ]}

ЛК состоит из 427 аминокислотных остатков, которые также можно разделить на «тяжелую цепь» и «легкую цепь». ^{[ 7 ]}

Т-кининоген состоит из 430 аминокислотных остатков. ^{[ 8 ]}

HK и LK создаются путем альтернативного сплайсинга того же гена кининогена (KNG), который у человека расположен на хромосоме 3q27. ^{[ 9 ]} Кининогены связаны с цистатинами через сходные гликозилированные области. ^{[ 10 ]}

Функция

Кининоген высокомолекулярный

Во время системы контактной активации (CAS), также известной как внутренний путь, связывание ГК, фактора XII (FXII) и прекалликреина (ПК) с анионной поверхностью инициирует свертывание крови и кинин-калликреиновую систему посредством активации каскад ферментов. ^{[ 11 ]} Фактор XII является зимогеном и при связывании ткани с анионной поверхностью проявляет некоторую протеазную активность, запуская ферментативный каскад. ^{[ 12 ]} Как внутренний, так и соответствующий ему внешний путь, который активируется, когда внешняя травма активирует тканевой фактор (TF) , важный гликопротеин, завершается активацией сериновой протеазы называемой Фактором X. , Фактор X отвечает за превращение протромбина в важную протеазу свертывания крови, называемую тромбином, которая сама участвует в каскаде свертывания крови, активируя больше ферментов и белков ниже по ходу процесса, чтобы создать еще больше тромбина.

В кинин-калликреиновой системе протеолитическое расщепление ГК ферментом калликреином плазмы приводит к образованию брадикинина , медиатора воспаления, который может снижать кровяное давление за счет расширения сосудов. Кинин-калликреиновая система играет незначительную роль в свертывании крови.

ГК и ЛК являются неконкурентными ингибиторами активированного тромбина. ^{[ 13 ]}

Низкомолекулярный кининоген

Протеолитическое расщепление ЛК тканевыми калликреинами приводит к образованию каллидина , который является возможным субстратом карбоксипептидазы М. ^{[ 14 ]} Каллидин может превращаться в брадикинин под действием аминопептидазы В. ^{[ 15 ]} создание связи между ЛК и кинин-калликреиновой системой.

Т-кининоген

Исследования показали, что Т-кининоген является возможным биомаркером старения крыс. ^{[ 1 ]}

Болезнь и медицинская значимость

Повышенные уровни кининогена в плазме и тканях связаны с травмами, воспалениями, инфарктом миокарда и диабетом . ^{[ 3 ]} Кроме того, роль кининогена в системе контактной активации означает, что повышенный уровень кининогена также может способствовать развитию наследственного ангионевротического отека . ^{[ 16 ]} расстройство, характеризующееся периодическими эпизодами отека.

Считается, что КНГ играет роль в образовании тромбов или сгустков крови, которые закупоривают сосуды, а также в воспалении. Ингибирование КНГ потенциально является селективной стратегией борьбы с инсультом , тромбозом глубоких вен (ТГВ), ^{[ 17 ]} и другие венозные тромбоэмболические заболевания. Также было обнаружено, что кининоген-1 является эффективным биомаркером при обнаружении некоторых типов рака, а именно колоректального рака . ^{[ 18 ]}

Брадикинин, продукт расщепления высокомолекулярного кининогена, участвует в работе класса препаратов, называемых ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), целью которых является повышение уровня брадикинина путем предотвращения его деградации. ^{[ 19 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Уолтер, Робин; Мураско, Донна М.; Сьерра, Фелипе (1998). «Т-кининоген является биомаркером старения у крыс». Механизмы старения и развития . 106 (1–2): 129–144. дои : 10.1016/S0047-6374(98)00107-9 . ПМИД 9883978 . S2CID 8850085 .
^ Перес, Вивиана; Лейва-Сальседо, Элайджа; Монетный двор, Клавдий; Аравена, Морис; Гомес, Кристиан; Сабадж, Валерия; Коломбо, Алиса; Нисимура, Сумиё; Перес, Клавдий; Уолтер, Робин (март 2006 г.). «Т-кининоген индуцирует пролиферацию эндотелиальных клеток». Механизмы старения и развития . 127 (3): 282–289. дои : 10.1016/j.mad.2005.11.002 . hdl : 10533/177941 . ПМИД 16378635 . S2CID 22878426 .
^ Jump up to: ^а ^б Вонг, МКС (2016). Справочник по гормонам . Эльзевир. дои : 10.1016/c2013-0-15395-0 . ISBN 978-0-12-801028-0 .
^ Вайзель, Дж.В.; Нагасвами, К.; Вудхед, Дж.Л.; ДеЛа Кадена, РА; Пейдж, доктор медицинских наук; Колман, RW (1 апреля 1994 г.). «Форма высокомолекулярного кининогена. Организация в структурные домены, изменения при активации и взаимодействиях с прекалликреином, определенные методом электронной микроскопии» . Журнал биологической химии . 269 (13): 10100–10106. дои : 10.1016/S0021-9258(17)36995-8 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 8144509 .
^ Колман, Роберт В. (6 января 2001 г.). «Роль легкой цепи высокомолекулярного кининогена в адгезии, клеточно-ассоциированном протеолизе и ангиогенезе». Биологическая химия . 382 (1): 65–70. дои : 10.1515/BC.2001.011 . ISSN 1431-6730 . ПМИД 11258675 . S2CID 28382339 .
^ ДАМАШЕНО Игорь З.; МЕЛО, Катя РБ; НАСИМЕНТО, Фабио Д.; СОУЗА, Дайанна СП; АРАУХО, Мариана С.; СОУЗА, Синвал Э.Г.; САМПАИО, Мисако У.; НАДЕР, Хелена Б.; Терсариол, Иварн Л.С.; Мотта, Гуачара (30 марта 2015 г.). Сэндс, Джефф М. (ред.). «Высвобождение брадикинина предотвращает эндоцитоз высокомолекулярного кининогена» . ПЛОС ОДИН . 10 (3): e0121721. Бибкод : 2015PLoSO..1021721D . дои : 10.1371/journal.pone.0121721 . ISSN 1932-6203 . ПМЦ 4379145 . ПМИД 25822177 .
^ Такагаки, Ю.; Китамура, Н.; Наканиши, С. (15 июля 1985 г.). «Клонирование и анализ последовательности кДНК высокомолекулярных и низкомолекулярных прекининогенов человека. Первичные структуры двух прекининогенов человека» . Журнал биологической химии . 260 (14): 8601–8609. дои : 10.1016/S0021-9258(17)39515-7 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 2989293 .
^ Фуруто-Като, С.; Мацумото, А.; Китамура, Н.; Наканиши, С. (5 октября 1985 г.). «Первичные структуры мРНК, кодирующих крысиные предшественники брадикинина и Т-кинина. Структурная связь кининогенов с основным белком острой фазы и ингибитором альфа-1-цистеиновой протеиназы» . Журнал биологической химии . 260 (22): 12054–12059. дои : 10.1016/S0021-9258(17)38984-6 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 2413018 .
^ Велосо, Д. (июль 1998 г.). «Доказательства наличия кининогеноподобных видов при тотальном дефиците низко- и высокомолекулярных кининогенов» . Бразильский журнал медицинских и биологических исследований . 31 (7): 901–910. дои : 10.1590/S0100-879X1998000700004 . ISSN 0100-879X . ПМИД 9698753 .
^ Лалманах, Жиль; Ноден, Клеман; Лекайль, Фабьен; Фриц, Ганс (ноябрь 2010 г.). «Кининогены: больше, чем ингибиторы цистеиновой протеазы и предшественники кининов». Биохимия . 92 (11): 1568–1579. дои : 10.1016/j.biochi.2010.03.011 . ПМИД 20346387 .
^ Шмайер, А.Х. (январь 2016 г.). «Контактная активация и калликреин/кининовые системы: патофизиологическая и физиологическая активность» . Журнал тромбозов и гемостаза . 14 (1): 28–39. дои : 10.1111/jth.13194 . ПМИД 26565070 .
^ Ноден, Клеман; Бурильо, Елена; Бланкенберг, Стефан; Батлер, Линн; Ренне, Томас (ноябрь 2017 г.). «Контактная активация Фактора XII». Семинары по тромбозам и гемостазу . 43 (8): 814–826. дои : 10.1055/s-0036-1598003 . ISSN 0094-6176 . ПМИД 28346966 . S2CID 22844127 .
^ Мелони, Ф.Дж.; Шмайер, АХ (15 апреля 1991 г.). «Низкомолекулярный кининоген связывается с тромбоцитами, модулируя индуцированную тромбином активацию тромбоцитов» . Журнал биологической химии . 266 (11): 6786–6794. дои : 10.1016/S0021-9258(20)89569-6 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 2016293 .
^ Чжан, Сяньмин; Тан, Фулонг; Чжан, Юнкан; Скидгел, Рэндал А. (21 марта 2008 г.). «Карбоксипептидаза М и кининовые рецепторы B1 взаимодействуют, облегчая эффективную передачу сигналов B1 от агонистов B2» . Журнал биологической химии . 283 (12): 7994–8004. дои : 10.1074/jbc.M709837200 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 18187413 .
^ Хопсу-Хаву, ВК; Мякинен, К.К.; Гленнер, Г.Г. (1966). «Образование брадикинина из каллидина-10 аминопептидазой B». Природа . 212 (5067): 1271–1272. Бибкод : 1966Natur.212.1271H . дои : 10.1038/2121271a0 . ПМИД 21090475 . S2CID 4161553 .
^ Морено, Адриана; Нуньес, Фернанда Л.; Январь, Юнань С.; Майя, Луана С.М.; Ферриани, Мариана, Польша; Диас, Марина М.; Арагон, Дэвид К.; Суффритти, Кьяра; Чикарди, Марк; да Силва, Луи LP; Арруда, Луиза Карла П. (февраль 2019 г.). «Расщепленный высокомолекулярный кининоген коррелирует с наследственным ангионевротическим отеком из-за дефицита ингибитора C1» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 143 (2): АБ4 дои : 10.1016/j.jaci.2018.12.127 .
^ Лангхаузер, Фридерика; Гёб, Ева; Крафт, Питер; Гейс, Кристиан; Шмитт, Иоахим; Бреде, Марк; Гебель, Керстин; Привет, Ксавье; Фам, Мирко; Бендсус, Мартин; Якоб, Питер (08 ноября 2012 г.). «Дефицит кининогена защищает от ишемической нейродегенерации у мышей, уменьшая тромбоз, повреждение гематоэнцефалического барьера и воспаление» . Кровь . 120 (19): 4082–4092. дои : 10.1182/blood-2012-06-440057 . ISSN 0006-4971 . ПМК 3543983 . ПМИД 22936662 .
^ Ван, Цзин; Ван, Синьин; Линь, Шийонг; Чен, Чуди; Ван, Конгронг; Ма, Цюньин; Цзян, Бо (23 июля 2013 г.). Кано, Мицунобу Р. (ред.). «Идентификация кининогена-1 как сывороточного биомаркера для раннего выявления прогрессирующей колоректальной аденомы и колоректального рака» . ПЛОС ОДИН . 8 (7): е70519. Бибкод : 2013PLoSO...870519W . дои : 10.1371/journal.pone.0070519 . ISSN 1932-6203 . ПМЦ 3720899 . ПМИД 23894665 .
^ Таддеи, Стефано; Бортолотто, Л. (октябрь 2016 г.). «Раскрытие ключевой роли брадикинина в активности ингибитора АПФ». Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов . 16 (5): 309–321. дои : 10.1007/s40256-016-0173-4 . ISSN 1175-3277 . ПМИД 27260014 . S2CID 25709248 .

Внешние ссылки

Кининогены в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Кининобразующая система на sav.sk

[:0-1] Jump up to: ^а ^б Уолтер, Робин; Мураско, Донна М.; Сьерра, Фелипе (1998). «Т-кининоген является биомаркером старения у крыс». Механизмы старения и развития . 106 (1–2): 129–144. дои : 10.1016/S0047-6374(98)00107-9 . ПМИД 9883978 . S2CID 8850085 .

[2] Перес, Вивиана; Лейва-Сальседо, Элайджа; Монетный двор, Клавдий; Аравена, Морис; Гомес, Кристиан; Сабадж, Валерия; Коломбо, Алиса; Нисимура, Сумиё; Перес, Клавдий; Уолтер, Робин (март 2006 г.). «Т-кининоген индуцирует пролиферацию эндотелиальных клеток». Механизмы старения и развития . 127 (3): 282–289. дои : 10.1016/j.mad.2005.11.002 . hdl : 10533/177941 . ПМИД 16378635 . S2CID 22878426 .

[:1-3] Jump up to: ^а ^б Вонг, МКС (2016). Справочник по гормонам . Эльзевир. дои : 10.1016/c2013-0-15395-0 . ISBN 978-0-12-801028-0 .

[4] Вайзель, Дж.В.; Нагасвами, К.; Вудхед, Дж.Л.; ДеЛа Кадена, РА; Пейдж, доктор медицинских наук; Колман, RW (1 апреля 1994 г.). «Форма высокомолекулярного кининогена. Организация в структурные домены, изменения при активации и взаимодействиях с прекалликреином, определенные методом электронной микроскопии» . Журнал биологической химии . 269 (13): 10100–10106. дои : 10.1016/S0021-9258(17)36995-8 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 8144509 .

[5] Колман, Роберт В. (6 января 2001 г.). «Роль легкой цепи высокомолекулярного кининогена в адгезии, клеточно-ассоциированном протеолизе и ангиогенезе». Биологическая химия . 382 (1): 65–70. дои : 10.1515/BC.2001.011 . ISSN 1431-6730 . ПМИД 11258675 . S2CID 28382339 .

[6] ДАМАШЕНО Игорь З.; МЕЛО, Катя РБ; НАСИМЕНТО, Фабио Д.; СОУЗА, Дайанна СП; АРАУХО, Мариана С.; СОУЗА, Синвал Э.Г.; САМПАИО, Мисако У.; НАДЕР, Хелена Б.; Терсариол, Иварн Л.С.; Мотта, Гуачара (30 марта 2015 г.). Сэндс, Джефф М. (ред.). «Высвобождение брадикинина предотвращает эндоцитоз высокомолекулярного кининогена» . ПЛОС ОДИН . 10 (3): e0121721. Бибкод : 2015PLoSO..1021721D . дои : 10.1371/journal.pone.0121721 . ISSN 1932-6203 . ПМЦ 4379145 . ПМИД 25822177 .

[7] Такагаки, Ю.; Китамура, Н.; Наканиши, С. (15 июля 1985 г.). «Клонирование и анализ последовательности кДНК высокомолекулярных и низкомолекулярных прекининогенов человека. Первичные структуры двух прекининогенов человека» . Журнал биологической химии . 260 (14): 8601–8609. дои : 10.1016/S0021-9258(17)39515-7 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 2989293 .

[8] Фуруто-Като, С.; Мацумото, А.; Китамура, Н.; Наканиши, С. (5 октября 1985 г.). «Первичные структуры мРНК, кодирующих крысиные предшественники брадикинина и Т-кинина. Структурная связь кининогенов с основным белком острой фазы и ингибитором альфа-1-цистеиновой протеиназы» . Журнал биологической химии . 260 (22): 12054–12059. дои : 10.1016/S0021-9258(17)38984-6 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 2413018 .

[9] Велосо, Д. (июль 1998 г.). «Доказательства наличия кининогеноподобных видов при тотальном дефиците низко- и высокомолекулярных кининогенов» . Бразильский журнал медицинских и биологических исследований . 31 (7): 901–910. дои : 10.1590/S0100-879X1998000700004 . ISSN 0100-879X . ПМИД 9698753 .

[10] Лалманах, Жиль; Ноден, Клеман; Лекайль, Фабьен; Фриц, Ганс (ноябрь 2010 г.). «Кининогены: больше, чем ингибиторы цистеиновой протеазы и предшественники кининов». Биохимия . 92 (11): 1568–1579. дои : 10.1016/j.biochi.2010.03.011 . ПМИД 20346387 .

[11] Шмайер, А.Х. (январь 2016 г.). «Контактная активация и калликреин/кининовые системы: патофизиологическая и физиологическая активность» . Журнал тромбозов и гемостаза . 14 (1): 28–39. дои : 10.1111/jth.13194 . ПМИД 26565070 .

[12] Ноден, Клеман; Бурильо, Елена; Бланкенберг, Стефан; Батлер, Линн; Ренне, Томас (ноябрь 2017 г.). «Контактная активация Фактора XII». Семинары по тромбозам и гемостазу . 43 (8): 814–826. дои : 10.1055/s-0036-1598003 . ISSN 0094-6176 . ПМИД 28346966 . S2CID 22844127 .

[13] Мелони, Ф.Дж.; Шмайер, АХ (15 апреля 1991 г.). «Низкомолекулярный кининоген связывается с тромбоцитами, модулируя индуцированную тромбином активацию тромбоцитов» . Журнал биологической химии . 266 (11): 6786–6794. дои : 10.1016/S0021-9258(20)89569-6 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 2016293 .

[14] Чжан, Сяньмин; Тан, Фулонг; Чжан, Юнкан; Скидгел, Рэндал А. (21 марта 2008 г.). «Карбоксипептидаза М и кининовые рецепторы B1 взаимодействуют, облегчая эффективную передачу сигналов B1 от агонистов B2» . Журнал биологической химии . 283 (12): 7994–8004. дои : 10.1074/jbc.M709837200 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 18187413 .

[15] Хопсу-Хаву, ВК; Мякинен, К.К.; Гленнер, Г.Г. (1966). «Образование брадикинина из каллидина-10 аминопептидазой B». Природа . 212 (5067): 1271–1272. Бибкод : 1966Natur.212.1271H . дои : 10.1038/2121271a0 . ПМИД 21090475 . S2CID 4161553 .

[16] Морено, Адриана; Нуньес, Фернанда Л.; Январь, Юнань С.; Майя, Луана С.М.; Ферриани, Мариана, Польша; Диас, Марина М.; Арагон, Дэвид К.; Суффритти, Кьяра; Чикарди, Марк; да Силва, Луи LP; Арруда, Луиза Карла П. (февраль 2019 г.). «Расщепленный высокомолекулярный кининоген коррелирует с наследственным ангионевротическим отеком из-за дефицита ингибитора C1» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 143 (2): АБ4 дои : 10.1016/j.jaci.2018.12.127 .

[17] Лангхаузер, Фридерика; Гёб, Ева; Крафт, Питер; Гейс, Кристиан; Шмитт, Иоахим; Бреде, Марк; Гебель, Керстин; Привет, Ксавье; Фам, Мирко; Бендсус, Мартин; Якоб, Питер (08 ноября 2012 г.). «Дефицит кининогена защищает от ишемической нейродегенерации у мышей, уменьшая тромбоз, повреждение гематоэнцефалического барьера и воспаление» . Кровь . 120 (19): 4082–4092. дои : 10.1182/blood-2012-06-440057 . ISSN 0006-4971 . ПМК 3543983 . ПМИД 22936662 .

[18] Ван, Цзин; Ван, Синьин; Линь, Шийонг; Чен, Чуди; Ван, Конгронг; Ма, Цюньин; Цзян, Бо (23 июля 2013 г.). Кано, Мицунобу Р. (ред.). «Идентификация кининогена-1 как сывороточного биомаркера для раннего выявления прогрессирующей колоректальной аденомы и колоректального рака» . ПЛОС ОДИН . 8 (7): е70519. Бибкод : 2013PLoSO...870519W . дои : 10.1371/journal.pone.0070519 . ISSN 1932-6203 . ПМЦ 3720899 . ПМИД 23894665 .

[19] Таддеи, Стефано; Бортолотто, Л. (октябрь 2016 г.). «Раскрытие ключевой роли брадикинина в активности ингибитора АПФ». Американский журнал сердечно-сосудистых препаратов . 16 (5): 309–321. дои : 10.1007/s40256-016-0173-4 . ISSN 1175-3277 . ПМИД 27260014 . S2CID 25709248 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

v т и Автокоиды
Kinins	Kininogen (HMWK, LMWK) Bradykinin Kallidin Tachykinins Urotensin-II
Others	Angiotensin Eicosanoid Histamine Platelet-activating factor Serotonin