C3b
C3b является более крупным из двух элементов, образующихся в результате расщепления компонента 3 комплемента , и считается важной частью врожденной иммунной системы. C3b эффективен в опсонизации : мечении патогенов, иммунных комплексов ( антиген - антитело ) и апоптотических клеток для фагоцитоза . Кроме того, C3b играет роль в образовании конвертазы C3 при связывании с фактором B (комплекс C3bBb) или конвертазы C5 при связывании с C4b и C2b (комплекс C4b2b3b) или когда дополнительная молекула C3b связывается с комплексом C3bBb (комплекс C3bBb3b) . [ 1 ]
Способность C3b выполнять эти важные функции обусловлена его способностью ковалентно связываться с поверхностью вторгшихся в организм патогенов. Расщепление C3 оставляет C3b с обнаженной тиоэфирной связью, что позволяет C3b эффективно покрывать и маркировать чужеродные клетки путем ковалентного связывания с гидроксильными (-OH) и аминными (-NH2) группами на поверхности чужеродных клеток. [ 2 ]
Это расщепление может происходить по трем механизмам ( классический путь , альтернативный путь и лектиновый путь ), которые в конечном итоге приводят к образованию конвертазы C3. Образование конвертазы C3 действует как петля положительной обратной связи , поэтому по мере расщепления большего количества C3b образуется больше конвертаз C3, что еще больше усиливает сигнал на поверхности микробного захватчика. Такое усиление сигнала служит для иммунной системы мощным инструментом в эффективном уничтожении вторгшегося патогена.
Конвертаза C3
[ редактировать ]Классический путь
[ редактировать ]При классическом пути микробный патоген покрыт антителами ( IgG и IgM ), высвобождаемыми В-клетками . Комплекс комплемента C1 связывается с этими антителами, что приводит к его активации посредством перекрестного протеолиза. Этот активированный комплекс C1 расщепляет C4 и C2, образуя комплекс C4bC2b, который ковалентно связывается с поверхностью микроба и действует как конвертаза C3, связывая и расщепляя C3 до C3a и C3b. Связывание молекулы C3b с комплексом C4bC2b (C4b2b3b) приводит к образованию конвертазы C5, которая расщепляет C5 на C5a и C5b. C5b связывается с C6 , C7 , C8 и C9 , каждый из которых образует комплекс, который приводит к образованию поры через мембрану патогена. Эта пора нарушает ионный и осмотический баланс, обеспечиваемый мембраной возбудителя, и приводит к гибели клетки возбудителя. [ 1 ] [ 3 ]
Альтернативный путь
[ редактировать ]При альтернативном пути C3, присутствующий в кровотоке, спонтанно с низкой скоростью расщепляется на C3b и C3a. Если присутствует микроб, компонент C3b ковалентно связывается с поверхностью инородного захватчика. Затем он связывается с фактором B, который расщепляется фактором D до фактора Bb. Эта конвертаза C3bBb стабилизируется пропердином (фактор P) преимущественно на микробных поверхностях, а не на нормальных поверхностях хозяина, и теперь способна расщеплять гораздо больше молекул C3, тем самым усиливая сигнал. [ 1 ] Включение дополнительного C3b в конвертазу C3bBb C3 приводит к образованию конвертазы C3Bb3b C5. [ 3 ]
Опсонизация и клиренс патогена
[ редактировать ]После расщепления C3b может либо генерировать конвертазы C3 или C5 , как упоминалось выше, либо ковалентно связываться с поверхностью микроба, маркируя клетку для фагоцитоза в процессе, известном как опсонизация. Кроме того, молекулы C3b могут прикрепляться к Fc-областям антигенсвязанных антител, что приводит к фагоцитозу или перемещению в печень, где затем разрушается иммунный комплекс, меченный C3b. В обоих случаях C3b взаимодействует с рецептором C3b, рецептором комплемента 1 на фагоцитирующих клетках, таких как макрофаги и нейтрофилы , что позволяет поглотить патоген. [ 3 ] Кроме того, эритроциты с Cr1 на поверхности связывают и доставляют иммунные комплексы в систему мононуклеарных фагоцитов посредством взаимодействия с C3b. [ 4 ]
Регулирование
[ редактировать ]Ключом к успеху системы комплемента в очистке антигенов является регулирование воздействия C3b только на патогены, а не на здоровые клетки-хозяева. Это осуществляется с помощью нескольких различных механизмов. Одним из упомянутых выше механизмов является стабилизация конвертазы C3bBb пропердином преимущественно на микробных поверхностях, а не на поверхностях хозяина, что является шагом, необходимым для образования функциональной конвертазы C3. Более того, если C3b действительно связывается с поверхностью клетки-хозяина, регуляторы активности комплемента (RCA), группа генетически, структурно и функционально связанных белков, инактивируют компонент комплемента. Учитывая, что C3 постоянно переключается по альтернативному пути и его способность быстро усиливать сигнал, эти белки играют важную роль в регулировании временных и пространственных эффектов C3b на инфицированные ткани. Примером RCA является белок-кофактор мембраны (MCP; CD46), который экспрессируется повсеместно и играет решающую роль в защите клеток-хозяев от повреждения C3b. [ 1 ] Кроме того, клетки-хозяева экспрессируют на поверхности p33 (глобулярный рецептор C1q), который связывает C1q и предотвращает инициацию активации комплемента.
Клиническое значение
[ редактировать ]Из-за важности C3b нарушения, приводящие к дефициту или повышению регуляции выработки C3b, могут иметь серьезные последствия для здоровья человека. Например, неконтролируемое расщепление C3b связано с заболеванием гломерулопатией C3, при котором отложения C3 в клубочках нарушают функцию почек и в конечном итоге могут привести к почечной недостаточности. [ 5 ]
Обнаружено , что у пациентов с заболеваниями, связанными с повышенным уровнем иммунных комплексов, такими как системная красная волчанка , проказа и СПИД, наблюдаются значительно сниженные уровни экспрессии рецептора C3b, Cr1 на эритроцитах, а также измененная экспрессия Cr1 на нейтрофилах в ответ на стимуляция. Здоровые нейтрофилы увеличивают экспрессию Cr1 в десять раз в ответ на пептиды-хемоаттрактанты. Однако у пациентов с такими заболеваниями, как СПИД, такой реакции на стимуляцию не наблюдается, что приводит к снижению фагоцитоза нейтрофилов и, вероятно, играет решающую роль в прогрессировании заболевания. [ 4 ]
Отсутствие регуляторных белков, приводящее к чрезмерной активации C3 и образованию C3b, связано с такими заболеваниями, как атипичный гемолитико-уремический синдром (aHUS), гемолитические нарушения и некоторые аутоиммунные заболевания . В таких случаях лечение моноклональным антителом против C5, ингибирующим комплемент, экулизумабом , оказывается высокоэффективным. [ 6 ]
См. также
[ редактировать ]- C3a - другой фрагмент C3 расщепляется вместе с C3b
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д Лишевски, М. Кэтрин; Аткинсон, Джон П. (10 июня 2015 г.). «Регулятор комплемента CD46: генетические варианты и ассоциации заболеваний» . Геномика человека . 9 (1): 7. дои : 10.1186/s40246-015-0029-z . ПМЦ 4469999 . ПМИД 26054645 .
- ^ Мерл, Николас С.; Ноэ, Реми; Хальбвакс-Мекарелли, Лиз; Фремо-Бакки, Вероника; Руменина, Любка Т. (26 мая 2015 г.). «Система комплемента, часть II: роль в иммунитете» . Границы в иммунологии . 6 : 257. дои : 10.3389/fimmu.2015.00257 . ISSN 1664-3224 . ПМЦ 4443744 . ПМИД 26074922 .
- ^ Перейти обратно: а б с Иммунология при MCG 1/фагоцит
- ^ Перейти обратно: а б Тауск, Ф.; Джильи, И. (1 июня 1990 г.). «Рецептор C3b человека: функция и роль в заболеваниях человека» . Журнал исследовательской дерматологии . 94 (6 доп.): 141S–145S. дои : 10.1111/1523-1747.ep12876125 . ISSN 0022-202X . ПМИД 2141047 .
- ^ Зипфель, Питер Ф.; Скерка, Кристина; Чен, Цянь; Вих, Торстен; С уважением, Тим; Джонсон, Салли; Фремо-Бакки, Вероника; Нестер, Клара; де Кордова, Сантьяго Родригес (01 сентября 2015 г.). «Роль комплемента в гломерулопатии С3». Молекулярная иммунология . 67 (1): 21–30. дои : 10.1016/j.molimm.2015.03.012 . ISSN 1872-9142 . ПМИД 25929733 .
- ^ Холерс, В. Майкл (1 января 2014 г.). «Комплемент и его рецепторы: новый взгляд на болезни человека» . Ежегодный обзор иммунологии . 32 (1): 433–459. doi : 10.1146/annurev-immunol-032713-120154 . ПМИД 24499275 .