Ингибитор аденозиндифосфатных рецепторов

аденозиндифосфата ( АДФ Ингибиторы рецепторов ) представляют собой класс антиагрегантов , тромбоэмболии используемых при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) или в профилактическом лечении пациентов, находящихся в группе риска , инфаркта миокарда или инсульта . Эти препараты являются антагонистами рецепторов тромбоцитов P2Y12 _{рецептором P2Y12} предотвращают связывание АДФ с _{и, следовательно ,} . Это приводит к уменьшению агрегации тромбоцитов, препятствуя образованию тромбов. Рецептор P2Y12 _{обнаруженный} представляет собой связанный с поверхностью белок, на тромбоцитах . Они принадлежат к пуринергическим рецепторам, связанным с G-белком (GPCR), и являются хеморецепторами АДФ. ^{[ 1 ]}

Первым препаратом этого класса был тиклопидин , но из-за побочных эффектов он сегодня мало используется. Тиклопидин, клопидогрел и прасугрел (Эфиент) представляют собой тиенопиридины , которые вызывают необратимое ингибирование _{рецептора P2Y12} . Все они являются пролекарствами , которые необходимо превратить в активный метаболит in vivo для ингибирования _{рецептора P2Y12} . С другой стороны, новые препараты, такие как тикагрелор (Брилинта®) и кангрелор (Кенгрексал®), не являются тиенопиридинами и обратимо ингибируют P2Y ₁₂ , что означает, что они действуют непосредственно на рецептор без необходимости метаболической активации и демонстрируют более быстрое начало и прекращение действия. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Эти препараты часто назначают в сочетании с аспирином (ацетилсалициловой кислотой) для усиления ингибирования тромбоцитов, особенно у пациентов с ОКС или перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). ^{[ 5 ]}

История

До появления ингибиторов АДФ единственным антиагрегантом на рынке для лечения антитромботических явлений был аспирин. Однако из-за повторяющихся ишемических событий у пациентов с высоким риском возникла основа для разработки антиагрегантов, нацеленных на другие важные сигнальные пути. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}

История ингибиторов АДФ началась в 1972 году, когда исследователи искали лекарства, подобные противовоспалительному агенту тиноридину, тиенопиридину с противовоспалительным и обезболивающим действием, который был опубликован двумя годами ранее. ^{[ 7 ]} На основе знаний химии тиенопиридинов было синтезировано значительное количество производных тиенопиридинов. Производные были протестированы in-vivo и ex-vivo на мышах и крысах, но результаты испытаний вообще не продемонстрировали каких-либо противовоспалительных или обезболивающих эффектов, а вместо этого продемонстрировали неожиданные антиагрегантные и антитромботические эффекты. В то время скрининг новых антиагрегантов был редкостью, поскольку связь между агрегацией тромбоцитов, тромбозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями оспаривалась. Однако для дальнейшей разработки было выбрано наиболее активное производное – тиклопидин. ^{[ 7 ]} Тиенопиридин первого поколения, который усиливал ингибирование тромбоцитов, использовался для лечения острого коронарного синдрома и других сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с сообщениями о серьезных побочных эффектах тиклопидина были разработаны второй и третий тиенопиридины, клопидогрел и прасугрел. ^{[ 5 ]}

Когда тиклопидин и клопидогрел впервые появились на рынке, тиклодипин в 1978 году и клопидогрел в 1998 году, механизм действия этих двух основных антитромботических препаратов не был до конца понятен. Было показано, что они являются мощными ингибиторами АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но рецептор P2Y12 _не был идентифицирован. Кроме того, было ясно, что тиклопидин и клопидогрел являются пролекарствами, а это означает, что они неактивны in vitro и, следовательно, нуждаются в метаболизме для активации in vivo. Лишь в 2000 году активные метаболиты этих препаратов были выделены и охарактеризованы. Примерно через год был идентифицирован тромбоцитарный рецептор P2Y12 _для АДФ. После этих открытий были постепенно идентифицированы активные метаболиты и ферменты, ответственные за их образование. Так прошло более 30 лет после открытия тиклопидина, а более 10 лет спустя после открытия клопидогреля был объяснен механизм действия этих двух препаратов. ^{[ 7 ]}

Разработка

Тиенопиридины

тиклопидин

Первые ингибиторы P2Y ₁₂ относились к семейству тиенопиридинов . Они являются непрямыми антагонистами, которые блокируют агрегацию и активацию тромбоцитов, индуцированную АДФ. Первым препаратом этого класса был тиклопидин , он был открыт в 1972 году в компании Porcor (ныне Sanofi ). Это было обнаружено в ходе скрининга нового противовоспалительного препарата на основе тиноридина. Он был проверен с использованием подхода фенотипического скрининга , протестированного как in vivo, так и ex vivo на моделях грызунов . Он показал высокую антиагрегантную активность. ^{[ 1 ]}

Тиклопидин имел хорошие перспективы и был выбран для клинических испытаний. ^{[ 1 ]} Он был продан во Франции в 1978 году и стал глобальным в 1991 году, когда достиг рынка США. ^{[ 7 ]} для первичной и вторичной профилактики инсульта. ^{[ 1 ]}

Поиск другого аналога тиенопиридина с лучшим соотношением активность/ токсичность на животных начался сразу после того, как тиклопидин вступил в доклинические испытания . Поиск нового аналога стал более актуальным после сообщений о тяжелых гематологических нарушениях у пациентов, вызванных приемом тиклопидина. ^{[ 7 ]}

Клопидогрел

Клопидогрель , тиенопиридин второго поколения, доклинические испытания начались в 1987 году и вышел на мировой рынок в 1998 году. Механизм его действия и его предшественника тиклопидина все еще были неизвестны. Единственное, что было известно, это то, что они являются пролекарствами, поскольку не проявляют никакой активности in vitro, что они необратимо влияют на тромбоциты из-за большой продолжительности действия, а активный метаболит химически и биологически нестабильен. Лишь в 2000 году был открыт активный метаболит, а годом позже была обнаружена его мишень для тромбоцитов — рецептор P2Y12 _АДФ . ^{[ 7 ]}

Хотя соотношение активность/токсичность клопидогреля было лучше, чем у тиклопидина, все же были проблемы с его активностью, поскольку у 30% пациентов наблюдалась резистентность к клопидогрелю. Основным фактором резистентности к клопидогрелу является полиморфизм CYP2C19 , который встречается у 30–55% пациентов. Это привело к потере функций фермента, что привело к плохой конверсии клопидогреля в его активный метаболит. ^{[ 1 ]} Сам метаболит очень нестабилен и поэтому не может храниться как часть химической библиотеки . ^{[ 7 ]} Это привело к разработке соединения, которое в меньшей степени зависит от метаболизма, опосредованного CYP, — прасугрела. ^{[ 1 ]}

Прасугрел

Прасугрел, тиенопиридин третьего поколения, был выведен на рынок в 2009 году фармацевтическими компаниями Daiichi Sankyo/Eli Lilly. ^{[ 1 ]} Прасугрел, как и его предшественники, является пролекарством, но его метаболизм начинается в кишечнике, где он метаболизируется эстеразой в тиолактон. Этот неактивный промежуточный продукт затем подвергается CYP-опосредованному раскрытию кольца, в основном CYP3A4 и CYP2B6, до активного метаболита. Таким образом, прасугрел не подвержен резистентности к клопидогрелу. ^{[ 8 ]}^{[ 1 ]}

Ингибиторы АДФ-рецепторов нового поколения.

Тикагрелор

Основное внимание было уделено поиску ингибитора P2Y ₁₂ , который не является метаболитом и имеет более быстрое начало действия. Было известно, что АТФ конкурентно противодействует АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, однако АТФ очень нестабилен. Внимание было направлено на создание аналогов АТФ с более высокой эффективностью и стабильностью. Эти аналоги имели очень короткий период полувыведения из-за сохранения трифосфатных групп, и поэтому их нужно было вводить внутривенно. Модификация этих аналогов привела к открытию тикагрелора, селективного и стабильного антагониста нефосфатных _{рецепторов P2Y12} . ^{[ 9 ]} Тикагрелор принадлежит к классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП). ^{[ 10 ]} Тикагрелор появился на рынке Европы в 2010 году. ^{[ 11 ]} и 2011 г. в США. ^{[ 12 ]}

Кангрелор

Кангрелор, другой аналог АТФ, такой как тикагрелор, стабилен к ферментативному расщеплению. Он имеет быстрое начало действия, поскольку не расщепляется до активного метаболита, такого как тиенопиридины. ^{[ 13 ]} AstraZeneca получила эксклюзивную лицензию на кангрелор в декабре 2003 года. В 2009 году спонсор третьей фазы исследования, где кангрелор тестировался против плацебо, отказался от участия. Разработка Кангрелора была на время остановлена, когда спонсор отказался от участия после того, как комитет по рассмотрению временного анализа (IARC) решил, что исследование не покажет «убедительную» клиническую эффективность, необходимую для одобрения регулирующих органов. ^{[ 14 ]} Однако исследование Champion phoenix (спонсируемое биофармацевтической компанией The Medicines Company), двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором 11 145 пациентов, которым проводилось довольно срочное или плановое ЧКВ, были случайным образом распределены для приема кангрелора или клопидогреля до того, как ЧКВ показало что кангрелор значительно снижал частоту ишемических событий во время ЧКВ. Кангрелор снижал развитие тромбоза стента в большей степени, чем клопидогрель. Эти выводы были опубликованы в 2013 году. ^{[ 15 ]} Кангрелор получил одобрение FDA в июне 2015 года как антиагрегантный препарат для внутривенного применения. ^{[ 16 ]}

Механизм действия

Молекулярной мишенью активного метаболита ингибиторов АДФ-рецепторов является _{рецептор P2Y12} . ^{[ 17 ]} P2Y12 _{Рецептор} представляет собой G-связанный рецептор и активируется аденозиндифосфатом . АДФ связывается с рецептором P2Y12 _, что приводит к ингибированию аденилциклазы и тем самым снижает внутриклеточный уровень цАМФ. Такое снижение цАМФ уменьшает фосфорилирование фосфопротеина, стимулируемого вазодилататорами, что приводит к активации рецепторов гликопротеина IIb/IIIa . ^{[ 18 ]} Активация рецепторов гликопротеина IIb/IIIa увеличивает продукцию тромбоксана и продлевает агрегацию тромбоцитов. ^{[ 19 ]} Тиклопидин, клопидогрель и прасугрел являются пролекарствами тиенопиридина, которые являются необратимыми ингибиторами тромбоцитов рецептора _P2Y12 . прямого действия _{Кангрелор и тикагрелор являются ингибиторами P2Y12} , которые изменяют конформацию рецептора P2Y12 _и , следовательно, приводят к обратимому ингибированию рецептора тромбоцитами. Тиенопиридины метаболизируются в печени и кишечнике до активных метаболитов. ^{[ 20 ]}

Метаболизм

Тиклопидин является пролекарством и метаболизируется по меньшей мере пятью основными путями. Идентифицирован один активный метаболит, который обладает антиагрегантной активностью. Этот активный метаболит образуется CYP-зависимым путем. CYP2C19 и CYP2B6 — это ферменты, которые, как предполагается, способствуют метаболическому превращению тиклопидина в промежуточный тиолактон , 2-оксо-тиклопидин, в печени. Промежуточный тиолактон затем превращается в активный метаболит тиклопидина посредством окисления CYP, при котором происходит активация окисления . Однако ферменты CYP , участвующие в этом пути, неизвестны. ^{[ 20 ]} При образовании активного метаболита были идентифицированы дополнительные метаболиты: метаболиты дигидротиенопиридиния (М5) и тиенодигидропиридиния (М6). Эти метаболиты могут быть ответственны за токсические побочные эффекты тиклопидина. ^{[ 18 ]}

Клопидогрель – это пролекарство, которое метаболизируется двумя путями. путей большая часть дозы клопидогреля (85%) гидролизуется эстеразами до В одном из неактивного производного карбоновой кислоты и быстро выводится посредством глюкоридинирования с последующей экскрецией почками . Другой путь клопидогрела требует двухэтапной метаболической активации CYP450 в печени для образования активного метаболита, который ингибирует _{рецептор P2Y12} . CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5 и CYP2C19 считаются основными ферментами, участвующими в метаболизме клопидогреля. ^{[ 19 ]} Сначала клопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогреля, который, в свою очередь, гидролизуется до активного метаболизма, который представляет собой тиол . Тиол образует дисульфидный мостик с цистеином в рецепторе P2Y12 _и , таким образом, необратимо связывается с _{рецептором P2Y12} . Предполагается, что клопидогрель ковалентно связывается с CYS17 или CYS270 рецептора P2Y12 _и , следовательно, блокирует связывание агониста. ^{[ 18 ]} У некоторых потребителей клопидогреля наблюдается дефектная активность CYP2C19 и, следовательно, плохой метаболизм CYP2C19, что приводит к риску снижения активности клопидогреля. Это связано с тем, что пролекарство не метаболизируется до активного препарата. Препараты, являющиеся ингибиторами CYP2C19, могут взаимодействовать с клопидогрелом и снижать активность клопидогреля. Все ингибиторы протонной помпы, за исключением рабепразола и пантопразола, метаболизируются печеночным ферментом CYP450 и, следовательно, могут взаимодействовать с метаболизмом клопидогреля. Считается, что омепразол обладает более высоким потенциалом лекарственного взаимодействия, чем другие ингибиторы белковой помпы, поскольку он является ингибитором CYP2C19. ^{[ 17 ]}

Прасугрел представляет собой тиенопиридин третьего поколения и пролекарство. В отличие от тиклопидина и клопидогрела, активация прасугрела включает гидролиз до промежуточного тиолактона , который затем превращается в активный метаболит за одну CYP-зависимую стадию. Активный метаболит R-138727 (тиоловый промежуточный продукт) либо необратимо связывается с рецептором P2Y12 _, либо метаболически метилируется до неактивного метаболита. R-138727 метаболически инактивируется посредством S-метилирования. Прасугрел не метаболизируется CYP2C19, как клопидогрел, и генетические варианты CYP не оказывают существенного влияния на активные метаболиты прасугрела. Прасугрел начинает действовать быстрее и сильнее блокирует рецепторы активным метаболитом, чем клопидогрел. ^{[ 18 ]}

Тикагрелор был первым обратимым ингибитором рецептора P2Y12 _, активным после перорального приема. Тикагрелор активен при пероральном приеме без необходимости какой-либо метаболической активации. Он быстро всасывается и подвергается ферментативному расщеплению, по крайней мере, до одного активного метаболита, который почти столь же эффективен, как и его исходное соединение. Тикагрелор имеет улучшенные фармакокинетические и фармакодинамические профили по сравнению с доступными в настоящее время препаратами для лечения ОКС. CYP2C19 Более того, генотипы , которые, как известно, влияют на эффект клопидогреля, не влияли на эффект тикагрелора. ^{[ 19 ]}

Кангрелор является первым обратимым ингибитором P2Y ₁₂ , который можно вводить внутривенно и имеет очень быстрое начало и завершение, что может обеспечить преимущества по сравнению с современными лекарствами и позволить кангрелору преодолеть эти ограничения перорального ингибитора P2Y ₁₂ . Это делает его привлекательным вариантом антиагрегантной терапии, особенно для пациентов, которые не могут принимать пероральные препараты (например, пациенты, находящиеся без сознания, у которых рвота или седативные препараты). Как и тикагрелору, для его активности не требуется метаболическое преобразование, и поэтому он может напрямую ингибировать _{рецептор P2Y12} . ^{[ 21 ]}

Дизайн лекарств

Отношения структура-деятельность (SAR)

Прасугрел был разработан с учетом метаболизма. Это было сделано путем замены сложноэфирной группы метаболически стабильным кетоном (группа R1). Кроме того, добавление сложноэфирной группы в положение тиофена 2 (группа R2) сместило первый этап активации с CYP2C19 на эстеразы и, следовательно, прасугрел не метаболизируется CYP2C19, как клопидогрел. ^{[ 22 ]}

Сложный	Р1	Р2	Р3
Клопидогрел		С	кл.
Прасугрел			Ф

Кангрелор и тикагрелор представляют собой новые классы обратимых рецепторов P2Y ₁₂ , которые были разработаны для решения проблем безопасности (кровотечения) и отсутствия ответа, которые возникают при применении тиенопиридинов. Было показано, что природные лиганды, такие как аденозинтрифосфат ( АТФ ), ингибируют агрегацию тромбоцитов и считаются слабыми антагонистами . Кангрелор и тикагрелор представляют собой нуклеотидов аналоги , которые по химической структуре напоминают аденозинтрифосфат (АТФ). ^{[ 21 ]} АТФ может метаболизироваться в сердечно-сосудистых тканях до проагрегаторного АДФ, АМФ или аденозина. Замена ангидридного кислорода между фосфором β (Pβ) и фосфором γ (Pγ) дихлором или дифторметиленом приводит к образованию соединения, равносильного АТФ и имеющего аналогичную pKa . Благодаря такой замене можно избежать метаболизма АТФ в проагрегаторный. Добавление S-пропила по длине цепи оказало большое влияние на активность. Добавление монозамещенного алкиламина в положение C4 аденозина приводило к десятикратному увеличению активности, а также длина алкиламинного заместителя коррелировала со сглаживанием эффекта. Добавление метилсульфанилэтиламиногруппы в положение С4 и трифторпропилсульфанила по длине цепи приводит к образованию препарата кангрелор, обладающего повышенной активностью. Кангрелор имеет среднее восстановление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у крыс через 20 минут по сравнению с соединением 1С, которое имеет восстановление менее 10%. ^{[ 22 ]}

Сложный	pIC50	Р1	Р2	Р3
СПС	3.6	ТО	С	C-NH2
1А	3.5		С	C-NH2
1Б	8.6			C-NH2
1С	9.1
Кангрелор	9.4

Чтобы удовлетворить потребность в обратимом пероральном препарате тикагрелоре, фосфатная цепь кангрелора была заменена аспарагиновой кислотой , что привело к 300-кратному снижению эффективности. Эффективность тикагрелора была возвращена на тот же уровень, что и кангрелор, путем замены пурина на триазолопиримидин. Единица сахарной рибозы также была заменена циклопентильной группой, чтобы избежать возможной нестабильности гликозидной связи . Группа в левой части структуры была заменена сайдкаином R1. Нейтральная боковая цепь R1=CONH ₂ и R1=CH ₂ OH были приняты с небольшой потерей аффинности, и метаболизм сместился с желчного на печеночный . По этой причине можно использовать микросомальные анализы печени in vitro , что упрощает оптимизацию фармакокинетических свойств. Добавление фенилциклопропиламинного заместителя в положение 5 дало высокое сродство. В результате было обнаружено, что первое соединение обладает измеримой биодоступностью при пероральном приеме у крыс (R1 =CH ₂ OH). Вариация R2 оказала незначительное влияние на аффинность, что позволило ввести группы для улучшения фармакокинетических свойств, например R1=OCH. ₂ СН ₂ ОН. Введение фторов в фенильное кольцо и в конец алкильной цепи тиоэфира приводит к дальнейшему улучшению метаболической стабильности. Замена фторов в алкильной цепи тиоэфира обратно на S-пропил приводит к образованию тикагрелора. ^{[ 22 ]}

Сложный	pIC50	Р1	Р2	Р3	Р4	Р5
СПС	3.6		С	ТО	C-NH2	С
2А	7.0		С	ТО
2Б	9.3		Н	С
2С	СООН=9,3 КОНН ₂ =7,7 СН ₂ ОН=7,1	COOH, CONH ₂ или СН ₂ ОН	Н	С
2D	СООН=9,6 КОНН ₂ =8,8 СН ₂ ОН=8,3 Н=8,6 ОЧ ₂ СН ₂ ОН = 8,5	COOH, CONH _2, CH ₂ OH, H или OCH₂CH_OCH2CH2OHOH	Н	С
2Е	9.2	OCH₂CH_OCH2CH2OHOH	Н	С
Тикагрелор	8.3	OCH₂CH_OCH2CH2OHOH	Н	С

Клиническое использование

Активация тромбоцитов и последующая агрегация тромбоцитов играют решающую роль в поддержании нормального гемостаза . Нарушение в этой системе может привести к цереброваскулярным , сердечно-сосудистым и периферическим сосудистым заболеваниям , а также к инсульту, нестабильной стенокардии и инфаркту миокарда. При повреждении сосуда АДФ высвобождается из поврежденных клеток и активированных тромбоцитов, вызывая дальнейшую агрегацию тромбоцитов. ^{[ 23 ]}^{[ 24 ]}

тиклопидин

рецепторов первого поколения Блокатор тиенопиридиновых P2Y12 _- тиклопидин был изъят из клинического применения из-за высокой частоты побочных эффектов, таких как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура , апластическая анемия и нейтропения . ^{[ 25 ]} Клиническое применение препарата быстро вытеснило клопидогрел, поскольку последний имел меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и лучшую гематологическую безопасность. ^{[ 26 ]}

Клопидогрел

второго поколения _{Блокатор тиенопиридиновых P2Y12} - рецепторов клопидогрель является эффективным антиагрегантом, полезным для лечения ишемического высвобождения цереброваскулярных, сердечных и периферических артерий. ^{[ 27 ]} Как и другие препараты тиенопиридина, при клиническом применении препарат часто комбинировали с аспирином. ^{[ 23 ]} Клинически одобренная доза клопидогреля составляет 300 мг нагрузочной дозы перорально и 75 мг в день поддерживающей дозы перорально. ^{[ 28 ]}

В течение многих лет двойное лечение ингибитором циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) аспирином и клопидогрелом было рутинной практикой и служило основными антиагрегантами для предотвращения тромботических событий, поскольку они обладают способностью мощно манипулировать биологией тромбоцитов, которая играет центральную роль. участие в тромбозе. Однако использование этих препаратов по-прежнему имеет ряд важных ограничений, таких как повышенный риск кровотечения , что делает продолжительность и дозировку клопидогреля крайне важными. Кроме того, чувствительность к клопидогрелю не является одинаковой, а низкая реакция может привести к серьезным неблагоприятным сердечно-сосудистым событиям . ^{[ 29 ]}^{[ 30 ]}

Новые поколения

Новое поколение блокаторов P2Y ₁₂ направлено на решение этих проблем, обещая улучшение результатов лечения пациентов. Эти недавно разработанные блокаторы P2Y ₁₂ (тикагрелор, кангрелор, прасугрел и элиногрел) обеспечивают более последовательное и сильное ингибирование тромбоцитов за счет более эффективного противодействия рецептору P2Y ₁₂ . Однако это более мощное ингибирование тромбоцитов достигается за счет более высокого риска кровотечений. ^{[ 31 ]}^{[ 29 ]}

Прасугрел, тиенопиридин третьего поколения, метаболизируется в организме более эффективно, чем клопидогрел и тиклопидин, и поэтому в большей степени предотвращает активацию тромбоцитов. Исследования показали, что прасугрел снижает риск тромбоза стента и инфаркта миокарда в гораздо большей степени, чем клопидогрель. ^{[ 26 ]} Клинически одобренная доза прасугреля представляет собой ударную дозу 60 мг перорально и поддерживающую дозу 10 мг в день перорально. ^{[ 28 ]}

Тикагрелор является гораздо более сильным ингибитором агрегации тромбоцитов, чем клопидогрел, однако он связан с увеличением количества эпизодов одышки у пациентов. Эти эпизоды могут варьироваться от легкой до умеренной степени тяжести. Утвержденная клиническая доза тикагрелора составляет 180 мг нагрузочной дозы перорально и 90 мг поддерживающей дозы в день. ^{[ 32 ]}

Единственным исходным препаратом, воздействующим на рецептор P2Y ₁₂ и используемым в клинической практике, является кангрелор. ^{[ 33 ]}

Взаимодействия

Фермент CYP2C19 метаболизирует ингибиторы протонной помпы (ИПП), а также клопидогрель. В различных сообщениях утверждается, что существует отрицательное лекарственное взаимодействие клопидогрела и омепразола . Некоторые исследования показали, что активность клопидогреля в отношении тромбоцитов значительно снижалась у пациентов, получавших лечение омепразолом , ингибитором протонной помпы (ИПП). ^{[ 34 ]}^{[ 35 ]} Другое исследование также показало, что лансопразол тормозит активность клопидогрела. ^{[ 36 ]} Однако другие исследования показали, что прием пантопразола или эзомепразола, входящего в состав ИПП , не связан с нарушением реакции на клопидогрел. ^{[ 35 ]}^{[ 37 ]}

В 2009 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США ( FDA ) и Европейское агентство лекарственных средств (EMA) не рекомендовали комбинацию клопидогреля и ИПП, особенно омепразола, из-за наблюдений, сделанных в то время в ходе первоначальных когортных исследований. Однако новые ретроспективные когортные исследования не выявили неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, вызванных взаимодействием клопидогрела и ИПП. Поэтому нет определенных данных о влиянии лекарственного взаимодействия на смертность. ^{[ 38 ]}

Для пациентов с высоким риском желудочно-кишечного кровотечения риск перевешивает возможные неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты. Таким пациентам следует рекомендовать комбинировать клопидогрел с ИПП, в меньшей степени ингибирующими CYP2C19, такими как пантопразол. ^{[ 38 ]}

Устойчивость к клопидогрелю

Резистентность к клопидогрелю возникла с годами и стала серьезной проблемой для лечения пациентов с ОКС или перенесших ЧКВ. Сообщается, что резистентность к клопидогрелю варьируется от 4 до 44% в зависимости от населения и этнических групп. У пациентов, подверженных резистентности к клопидогрелу, наблюдается более низкая активность ингибирования тромбоцитов из-за снижения уровня активного метаболита клопидогрела. Это приводит к серии клинических инцидентов, например, ишемических и тромбоэмболических осложнений. Эти пациенты считаются плохо реагирующими или не отвечающими на лечение. ^{[ 39 ]}^{[ 40 ]}

Клопидогрель – это пролекарство, которое нуждается в двухэтапном метаболизме с помощью ферментов, чтобы стать активным метаболитом. Одним из важнейших ферментов метаболизма клопидогреля является CYP2C19, который участвует в обоих этапах биотрансформации. Полиморфизм фермента CYP2C19 влияет на реакцию на клопидогрель, тем самым снижая ферментативную активность и, следовательно, уменьшая активность активного метаболита клопидогреля. ^{[ 40 ]}

Основной проблемой резистентности к клопидогрелю является взаимодействие с другими лекарственными средствами, особенно с ингибитором протонной помпы омепразолом. Омепразол и клопидогрель метаболизируются одним и тем же метаболическим путем CYP. Следовательно, было высказано предположение, что низкая чувствительность клопидогрела при одновременном применении омепразола вызвана конкуренцией фермента CYP2C19 между этими двумя препаратами. ^{[ 40 ]}

Клинические подходы к преодолению резистентности к клопидогрелу включают более высокие дозы клопидогрела, одновременное применение с ингибитором фосфодиэстеразы цилостазолом или переход на новый антиагрегант, такой как прасугрел и тикагрелор. Тем не менее, основной проблемой этих методов, описанных выше, является повышенный риск кровотечения. Поэтому потребность в новом антиагреганте с быстрым началом действия, меньшей вариабельностью реакции у разных людей и улучшенным профилем безопасности имеет решающее значение. ^{[ 39 ]}

Перспективы на будущее

Разработка ингибиторов АДФ постоянно продвигается, и поиск еще лучших антагонистов P2Y ₁₂ все еще продолжается. ^{[ 1 ]} Краеугольным камнем вторичной профилактики атеротромботических событий у пациентов с ОКС или перенесших ЧКВ является двойная антиагрегантная терапия аспирином и клопидогрелом. Тем не менее, случаи атеротромбоза все еще происходят. ^{[ 41 ]} Ограничения современных антитромбоцитарных препаратов включают риск кровотечения и индивидуальную вариабельность реакции ингибирования тромбоцитов. ^{[ 6 ]}

Цель состоит в том, чтобы определить оптимальное терапевтическое окно для максимизации терапевтического эффекта и одновременного снижения проблем безопасности, таких как кровотечение. Следовательно, основной нерешенной целью ингибиторов АДФ является разработка мощного обратимого антитромбоцитарного агента с быстрым началом действия, высоким уровнем антиагрегантной активности, но снижающим риск кровотечений. Эта сложная цель в сочетании с пероральным профилем приема один раз в день и оптимизированной целевой селективностью, возможно, станет важным прорывом в этой области. ^{[ 1 ]}^{[ 39 ]}

Викагрел — новейшая разработка в этом секторе по состоянию на сентябрь 2017 года. Новый ацетатный аналог клопидогреля, который, как ожидается, обеспечит повышенную антиагрегантную эффективность, а также снизит риск кровотечений. ^{[ 42 ]} Предварительные фармакокинетические исследования викагреля показали более высокую биодоступность, чем клопидогреля, что указывает на гораздо более низкую терапевтическую эффективную дозу викагрела. Преимуществами викагреля перед клопидогрелом считаются отсутствие лекарственной устойчивости у слабых метаболизаторов CYP2C19, снижение дозозависимой токсичности из-за более низкой эффективной дозы и более быстрое начало действия . ^{[ 39 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Мартинес, Ана; Гил, Кармен, ред. (19 июля 2017 г.). Комплексная лекарственная химия. Том 1, Общая перспектива - будущее открытия лекарств (3-е изд.). Амстердам, Нидерланды. ISBN 9780128032008 . OCLC 989872324 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ) ^{[ нужна страница ]}
^ «Европейское агентство лекарственных средств. 2017. Эффективно» . ЭМА . Проверено 22 сентября 2017 г.
^ «Европейское агентство лекарственных средств. 2017. Брилик» . ЭМА . Проверено 22 сентября 2017 г.
^ «Европейское агентство лекарственных средств. 2017. Кенгрексал» . ЭМА . Проверено 22 сентября 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с К., Чопра, Х. (30 декабря 2012 г.). Учебник кардиологии: клинико-исторический аспект . Нанда, Навин К. (Навин Чандар), 1937-. Нью-Дели. ISBN 9789350900819 . OCLC 870265462 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ) CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) ^{[ нужна страница ]}
^ Jump up to: ^а ^б Анджиолильо, Доминик Дж.; Луис Феррейро, Хосе (январь 2010 г.). «Антагонизм тромбоцитарных аденозиндифосфатных рецепторов P2Y12: преимущества и ограничения текущих стратегий лечения и будущих направлений». Revista Española de Cardiologia . 63 (1): 60–76. дои : 10.1016/s1885-5857(10)70010-4 . ПМИД 20089227 . S2CID 24637687 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Маффран, Жан-Пьер (август 2012 г.). «История клопидогреля и его предшественника, тиклопидина: можно ли открыть и разработать сегодня эти основные антиагреганты и антитромботические препараты?» . Comptes Rendus Chimie . 15 (8): 737–743. дои : 10.1016/j.crci.2012.05.006 .
^ Малый, ДС; Вришко, Р.Э.; Эрнест II, CS; Ни, Л.; Уинтерс, К.Дж.; Фарид, Н.А.; Ли, Ю.Г.; Брандт, Дж. Т.; Салазар, Делавэр; Борель, АГ; Клес, К.А.; Пейн, компакт-диск (октябрь 2009 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности» . Журнал клинической фармации и терапии . 34 (5): 585–594. дои : 10.1111/j.1365-2710.2009.01068.x . ПМИД 19744014 . S2CID 46499725 .
^ Синха, Накул (сентябрь 2012 г.). «Тикагрелор: молекулярное открытие и клинические данные» . Индийский кардиологический журнал . 64 (5): 497–502. дои : 10.1016/j.ihj.2012.09.002 . ПМК 3861097 . ПМИД 23102389 .
^ Стори, Роберт (6 декабря 2017 г.). «Фармакология и клинические испытания обратимо связывающихся ингибиторов P2Y12». Тромбоз и гемостаз . 105 (С 06): С75–С81. дои : 10.1160/THS10-12-0769 . ПМИД 21479343 . S2CID 3261918 .
^ «ОТЧЕТ ОЦЕНКИ Brilique» (PDF) .
^ «FDA одобрило препарат для разжижения крови Брилинта для лечения острых коронарных синдромов» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами .
^ Анджиолильо, Доминик Дж.; Капранцано, Пьера (август 2008 г.). «Фармакология новых ингибиторов тромбоцитов». Американский кардиологический журнал . 156 (2): 10С–15С. дои : 10.1016/j.ahj.2008.06.004 . ПМИД 18657681 .
^ Вуд, Шелли (13 мая 2009 г.). «Испытания CHAMPION с Кангрелором остановлены из-за недостаточной эффективности» . Медскейп . Проверено 29 сентября 2017 г.
^ Бхатт, Дипак Л.; Стоун, Грегг В.; Махаффи, Кеннет В.; Гибсон, К. Майкл; Стег, П. Габриэль; Хамм, Кристиан В.; Прайс, Мэтью Дж.; Леонарди, Серджио; Гэллап, Дайан; Брамуччи, Эцио; Радке, Питер В.; Видимский, Петр; Тушек, Франтишек; Таут, Джеффри; Сприггс, Дуглас; Маклорин, Брент Т.; Анджиолильо, Доминик Дж.; Женере, Филипп; Лю, Тьепу; Пратс, Джейн; Тодд, Мередит; Скерянец, Симона; Уайт, Харви Д.; Харрингтон, Роберт А. (4 апреля 2013 г.). «Влияние ингибирования тромбоцитов кангрелором во время ЧКВ на ишемические события» . Медицинский журнал Новой Англии . 368 (14): 1303–1313. дои : 10.1056/NEJMoa1300815 . ПМИД 23473369 .
^ Норгард, Николас Б.; Ханн, Кэлли Л.; Дейл, Джордж Л. (15 сентября 2008 г.). «Кангрелор ослабляет образование тромбоцитов с покрытием» . Клинический и прикладной тромбоз/гемостаз . 15 (2): 177–182. дои : 10.1177/1076029608321437 . ПМИД 18796456 .
^ Jump up to: ^а ^б Валлентен, Л. (24 июля 2009 г.). «Ингибиторы P2Y12: различия в свойствах и механизмах действия и потенциальные последствия для клинического применения» . Европейский кардиологический журнал . 30 (16): 1964–1977. doi : 10.1093/eurheartj/ehp296 . ПМИД 19633016 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Лемке, Томас Л.; Уильямс, Дэвид А., ред. (2013). Принципы медицинской химии Фоя (7-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 9781451175721 . OCLC 748675182 . ^{[ нужна страница ]}
^ Jump up to: ^а ^б ^с Дамман, Питер; Вудстра, Пирс; Куйт, Вихерт Дж.; де Винтер, Робберт Дж.; Джеймс, Стефан К. (20 декабря 2011 г.). «Ингибирование тромбоцитов P2Y12 в клинической практике» . Журнал тромбозов и тромболизиса . 33 (2): 143–153. дои : 10.1007/s11239-011-0667-5 . ПМЦ 3269569 . ПМИД 22183178 .
^ Jump up to: ^а ^б Фарид, Надь А.; Курихара, Ацуши; Райтон, Стивен А. (февраль 2010 г.). «Метаболизм и распределение тиенопиридиновых антитромбоцитарных препаратов тиклопидина, клопидогрела и прасугреля у людей». Журнал клинической фармакологии . 50 (2): 126–142. дои : 10.1177/0091270009343005 . ПМИД 19948947 . S2CID 31554679 .
^ Jump up to: ^а ^б Сибл, Александра М.; Наварскас, Джеймс Дж. (2017). «Кангрелор». Кардиология в обзоре . 25 (3): 133–139. дои : 10.1097/CRD.0000000000000142 . ПМИД 28379902 . S2CID 24080809 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Зеттерберг, Фредрик; Свенссон, Педер (июнь 2016 г.). «Положение дел: конструкция и взаимосвязь структура-активность обратимых антагонистов рецепторов P2Y 12». Письма по биоорганической и медицинской химии . 26 (12): 2739–2754. дои : 10.1016/j.bmcl.2016.04.030 . ПМИД 27133596 .
^ Jump up to: ^а ^б Холлопетер, Гюнтер; Янцен, Ханс-Майкл; Винсент, Диана; Ли, Джорджия; Англия, Лаура; Рамакришнан, Ванита; Ян, Руи-Бин; Нурден, Пахита; Нурден, Алан; Юлиус, Дэвид; Конли, Памела Б. (январь 2001 г.). «Идентификация рецептора АДФ тромбоцитов, на который действуют антитромботические препараты». Природа . 409 (6817): 202–207. дои : 10.1038/35051599 . ПМИД 11196645 . S2CID 4423579 . ПроКвест 204499734 .
^ Сугидачи, Ацухиро; Асаи, Фумитоши; Огава, Такетоши; Иноуэ, Терухико; Койке, Хироюки (апрель 2000 г.). «Фармакологический профиль CS-747, нового антиагреганта со свойствами антагониста рецептора АДФ тромбоцитов» . Британский журнал фармакологии . 129 (7): 1439–1446. дои : 10.1038/sj.bjp.0703237 . ПМК 1571986 . ПМИД 10742300 .
^ Виджейератне, Януши Дуллеве; Heptinstall, Стэн (октябрь 2011 г.). «Антитромбоцитарная терапия: антагонисты АДФ-рецепторов» . Британский журнал клинической фармакологии . 72 (4): 647–657. дои : 10.1111/j.1365-2125.2011.03999.x . ПМК 3187865 . ПМИД 21518389 .
^ Jump up to: ^а ^б Бхатт, Дипак Л. (3 сентября 2009 г.). «Прасугрел в клинической практике». Медицинский журнал Новой Англии . 361 (10): 940–942. дои : 10.1056/NEJMp0806848 . ПМИД 19605807 . ПроКвест 223915809 .
^ Гейгер, Дж.; Брич, Дж.; Хёниг-Лидл, П.; Эйгенталер, М.; Шанценбахер, П.; Герберт, Дж. М.; Уолтер, У. (август 1999 г.). «Специфическое нарушение передачи сигналов, опосредованной рецептором P2YAC ADP тромбоцитов человека, антиагрегантным препаратом клопидогрелом» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 19 (8): 2007–2011. дои : 10.1161/01.atv.19.8.2007 . ПМИД 10446085 .
^ Jump up to: ^а ^б Анджиолильо, Доминик Дж.; Бейтс, Эрик Р.; Басс, Теодор А. (август 2008 г.). «Клинический профиль прасугрела, нового тиенопиридина». Американский кардиологический журнал . 156 (2): 16С–22С. дои : 10.1016/j.ahj.2008.06.005 . ПМИД 18657682 .
^ Jump up to: ^а ^б Сарафов, Николаус; А. Бирн, Роберт; Сиббин, Дирк (23 сентября 2012 г.). «Клиническое использование клопидогрела». Текущий фармацевтический дизайн . 18 (33): 5224–5239. дои : 10.2174/138161212803251853 . ПМИД 22724411 .
^ Тан, Цзе; Ли, Му-Пэн; Чжоу, Хун-Хао; Чен, Сяо-Пин (25 августа 2015 г.). «Агенты ингибирования тромбоцитов: текущие и будущие антагонисты рецептора P2Y12». Современная сосудистая фармакология . 13 (5): 566–577. дои : 10.2174/1570161112666141127162209 . ПМИД 25440595 .
^ Ахмад, Шираз; Ф. Стори, Роберт (23 сентября 2012 г.). «Разработка и клиническое применение прасугрела и тикагрелора». Текущий фармацевтический дизайн . 18 (33): 5240–5260. дои : 10.2174/138161212803251989 . ПМИД 22724412 .
^ Стори, Роберт Ф.; Беккер, Ричард К.; Харрингтон, Роберт А.; Хастед, Стин; Джеймс, Стефан К.; Кулс, Фрэнк; Стег, Филипп Габриэль; Хурми, Нардев С.; Эмануэльссон, Хокан; Купер, Анна; Кэрнс, Ричард; Кэннон, Кристофер П.; Валлентин, Ларс (декабрь 2011 г.). «Характеристика одышки у пациентов исследования PLATO, получавших тикагрелор или клопидогрель, и ее связь с клиническими исходами» . Европейский кардиологический журнал . 32 (23): 2945–2953. doi : 10.1093/eurheartj/ehr231 . ПМИД 21804104 .
^ Хенш, Николь Р.; Карим, Зубайр А.; Пинеда, Джошуа; Меркадо, Николь; Алшбул, Фатима З.; Хасауна, Фади Т. (ноябрь 2017 г.). «Антело P2Y 12 ингибирует активность тромбоцитов и защищает от тромбообразования». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 493 (2): 1069–1074. дои : 10.1016/j.bbrc.2017.09.083 . ПМИД 28928091 .
^ Жилар, Мартина; Арно, Бертран; Корнили, Жан-Кристоф; Ле Галь, Грегуар; Лакут, Карин; Ле Кальвез, Женевьева; Мансурати, Жак; Моттье, Доминик; Абграль, Жан-Франсуа; Боша, Жак (январь 2008 г.). «Влияние омепразола на антиагрегантное действие клопидогреля, связанного с аспирином» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 51 (3): 256–260. дои : 10.1016/j.jacc.2007.06.064 . ПМИД 18206732 .
^ Jump up to: ^а ^б Сиббинг, Дирк; Морат, Таня; Стегерр, Джулия; Браун, Зигмунд; Фогт, Вольфганг; Хадамицкий, Мартин; Шёмиг, Альберт; Кастрати, Аднан; Бекерат, Николя фон (23 ноября 2017 г.). «Влияние ингибиторов протонной помпы на антитромбоцитарные эффекты клопидогреля» (PDF) . Тромбоз и гемостаз . 101 (4): 714–719. дои : 10.1160/TH08-12-0808 . ПМИД 19350116 . S2CID 19243268 . Архивировано из оригинала (PDF) 9 марта 2019 года.
^ Смолл, Дэвид С.; Фарид, Надь А.; Пейн, Кристофер Д.; Вираккоди, Говинда Дж.; Ли, Ин Г.; Брандт, Джон Т.; Салазар, Дэниел Э.; Уинтерс, Кеннет Дж. (апрель 2008 г.). «Влияние ингибитора протонной помпы лансопразола на фармакокинетику и фармакодинамику прасугрела и клопидогреля». Журнал клинической фармакологии . 48 (4): 475–484. дои : 10.1177/0091270008315310 . ПМИД 18303127 . S2CID 6216572 .
^ Силлер-Матула, Иоланта М.; Шпиль, Александр О.; Ланг, Ирен М.; Крайнер, Герхард; Господи, Гюнтер; Джилма, Бернд (январь 2009 г.). «Влияние пантопразола и эзомепразола на ингибирование тромбоцитов клопидогрелом». Американский кардиологический журнал . 157 (1): 148.e1–148.e5. дои : 10.1016/j.ahj.2008.09.017 . ПМИД 19081411 .
^ Jump up to: ^а ^б Дреппер, Майкл Д.; Спар, Л; Фроссар, Дж. Л. (2012). «Клопидогрел и ингибиторы протонной помпы – где мы находимся в 2012 году?» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 18 (18): 2161–2171. дои : 10.3748/wjg.v18.i18.2161 . ПМК 3351765 . ПМИД 22611308 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Шан, Цзяци; Чжу, Цзяо, Бо; Чжэн, Ци, Сяовэй; Гунь, Фан; Сунь, Хунбин (2 апреля 2012 г.). Открытие викагрела как высокоэффективного и перорально биодоступного антиагреганта». Журнал медицинской химии . 55 (7): 3342–3352. doi : 10.1021/jm300038c . PMID 22428882 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Влачояннис, Г.Дж.; Димитропулос, Г; Алексопулос, Д. (2011). «Резистентность клопидогрелу: текущие аспекты и будущие направления». Греческий журнал кардиологии . 52 (3): 236–45. ПМИД 21642072 .
^ Каподанно, Д.; Феррейро, JL; Анджиолильо, диджей (июнь 2013 г.). «Антиагрегантная терапия: новые фармакологические средства и меняющиеся парадигмы» . Журнал тромбозов и гемостаза . 11 : 316–329. дои : 10.1111/jth.12219 . ПМИД 23809135 .
^ Коллинз, Роберт Джон; Чан, Чи-Винг (15 сентября 1989 г.). «Колоректальная карцинома у китайцев из Гонконга. Патологическое исследование 1117 случаев, 1972–1981 гг.» . Международный журнал рака . 44 (3): 410–414. дои : 10.1002/ijc.2910440305 . ПМК 5054534 . ПМИД 2777406 .

[:0-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Мартинес, Ана; Гил, Кармен, ред. (19 июля 2017 г.). Комплексная лекарственная химия. Том 1, Общая перспектива - будущее открытия лекарств (3-е изд.). Амстердам, Нидерланды. ISBN 9780128032008 . OCLC 989872324 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ) ^{[ нужна страница ]}

[2] «Европейское агентство лекарственных средств. 2017. Эффективно» . ЭМА . Проверено 22 сентября 2017 г.

[3] «Европейское агентство лекарственных средств. 2017. Брилик» . ЭМА . Проверено 22 сентября 2017 г.

[4] «Европейское агентство лекарственных средств. 2017. Кенгрексал» . ЭМА . Проверено 22 сентября 2017 г.

[:1-5] Jump up to: ^а ^б ^с К., Чопра, Х. (30 декабря 2012 г.). Учебник кардиологии: клинико-исторический аспект . Нанда, Навин К. (Навин Чандар), 1937-. Нью-Дели. ISBN 9789350900819 . OCLC 870265462 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ) CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) ^{[ нужна страница ]}

[:9-6] Jump up to: ^а ^б Анджиолильо, Доминик Дж.; Луис Феррейро, Хосе (январь 2010 г.). «Антагонизм тромбоцитарных аденозиндифосфатных рецепторов P2Y12: преимущества и ограничения текущих стратегий лечения и будущих направлений». Revista Española de Cardiologia . 63 (1): 60–76. дои : 10.1016/s1885-5857(10)70010-4 . ПМИД 20089227 . S2CID 24637687 .

[:3-7] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Маффран, Жан-Пьер (август 2012 г.). «История клопидогреля и его предшественника, тиклопидина: можно ли открыть и разработать сегодня эти основные антиагреганты и антитромботические препараты?» . Comptes Rendus Chimie . 15 (8): 737–743. дои : 10.1016/j.crci.2012.05.006 .

[8] Малый, ДС; Вришко, Р.Э.; Эрнест II, CS; Ни, Л.; Уинтерс, К.Дж.; Фарид, Н.А.; Ли, Ю.Г.; Брандт, Дж. Т.; Салазар, Делавэр; Борель, АГ; Клес, К.А.; Пейн, компакт-диск (октябрь 2009 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности» . Журнал клинической фармации и терапии . 34 (5): 585–594. дои : 10.1111/j.1365-2710.2009.01068.x . ПМИД 19744014 . S2CID 46499725 .

[9] Синха, Накул (сентябрь 2012 г.). «Тикагрелор: молекулярное открытие и клинические данные» . Индийский кардиологический журнал . 64 (5): 497–502. дои : 10.1016/j.ihj.2012.09.002 . ПМК 3861097 . ПМИД 23102389 .

[10] Стори, Роберт (6 декабря 2017 г.). «Фармакология и клинические испытания обратимо связывающихся ингибиторов P2Y12». Тромбоз и гемостаз . 105 (С 06): С75–С81. дои : 10.1160/THS10-12-0769 . ПМИД 21479343 . S2CID 3261918 .

[11] «ОТЧЕТ ОЦЕНКИ Brilique» (PDF) .

[12] «FDA одобрило препарат для разжижения крови Брилинта для лечения острых коронарных синдромов» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами .

[13] Анджиолильо, Доминик Дж.; Капранцано, Пьера (август 2008 г.). «Фармакология новых ингибиторов тромбоцитов». Американский кардиологический журнал . 156 (2): 10С–15С. дои : 10.1016/j.ahj.2008.06.004 . ПМИД 18657681 .

[14] Вуд, Шелли (13 мая 2009 г.). «Испытания CHAMPION с Кангрелором остановлены из-за недостаточной эффективности» . Медскейп . Проверено 29 сентября 2017 г.

[15] Бхатт, Дипак Л.; Стоун, Грегг В.; Махаффи, Кеннет В.; Гибсон, К. Майкл; Стег, П. Габриэль; Хамм, Кристиан В.; Прайс, Мэтью Дж.; Леонарди, Серджио; Гэллап, Дайан; Брамуччи, Эцио; Радке, Питер В.; Видимский, Петр; Тушек, Франтишек; Таут, Джеффри; Сприггс, Дуглас; Маклорин, Брент Т.; Анджиолильо, Доминик Дж.; Женере, Филипп; Лю, Тьепу; Пратс, Джейн; Тодд, Мередит; Скерянец, Симона; Уайт, Харви Д.; Харрингтон, Роберт А. (4 апреля 2013 г.). «Влияние ингибирования тромбоцитов кангрелором во время ЧКВ на ишемические события» . Медицинский журнал Новой Англии . 368 (14): 1303–1313. дои : 10.1056/NEJMoa1300815 . ПМИД 23473369 .

[16] Норгард, Николас Б.; Ханн, Кэлли Л.; Дейл, Джордж Л. (15 сентября 2008 г.). «Кангрелор ослабляет образование тромбоцитов с покрытием» . Клинический и прикладной тромбоз/гемостаз . 15 (2): 177–182. дои : 10.1177/1076029608321437 . ПМИД 18796456 .

[:12-17] Jump up to: ^а ^б Валлентен, Л. (24 июля 2009 г.). «Ингибиторы P2Y12: различия в свойствах и механизмах действия и потенциальные последствия для клинического применения» . Европейский кардиологический журнал . 30 (16): 1964–1977. doi : 10.1093/eurheartj/ehp296 . ПМИД 19633016 .

[:13-18] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Лемке, Томас Л.; Уильямс, Дэвид А., ред. (2013). Принципы медицинской химии Фоя (7-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 9781451175721 . OCLC 748675182 . ^{[ нужна страница ]}

[:14-19] Jump up to: ^а ^б ^с Дамман, Питер; Вудстра, Пирс; Куйт, Вихерт Дж.; де Винтер, Робберт Дж.; Джеймс, Стефан К. (20 декабря 2011 г.). «Ингибирование тромбоцитов P2Y12 в клинической практике» . Журнал тромбозов и тромболизиса . 33 (2): 143–153. дои : 10.1007/s11239-011-0667-5 . ПМЦ 3269569 . ПМИД 22183178 .

[:15-20] Jump up to: ^а ^б Фарид, Надь А.; Курихара, Ацуши; Райтон, Стивен А. (февраль 2010 г.). «Метаболизм и распределение тиенопиридиновых антитромбоцитарных препаратов тиклопидина, клопидогрела и прасугреля у людей». Журнал клинической фармакологии . 50 (2): 126–142. дои : 10.1177/0091270009343005 . ПМИД 19948947 . S2CID 31554679 .

[:16-21] Jump up to: ^а ^б Сибл, Александра М.; Наварскас, Джеймс Дж. (2017). «Кангрелор». Кардиология в обзоре . 25 (3): 133–139. дои : 10.1097/CRD.0000000000000142 . ПМИД 28379902 . S2CID 24080809 .

[:17-22] Jump up to: ^а ^б ^с Зеттерберг, Фредрик; Свенссон, Педер (июнь 2016 г.). «Положение дел: конструкция и взаимосвязь структура-активность обратимых антагонистов рецепторов P2Y 12». Письма по биоорганической и медицинской химии . 26 (12): 2739–2754. дои : 10.1016/j.bmcl.2016.04.030 . ПМИД 27133596 .

[Hollopeter_et_al_2001-23] Jump up to: ^а ^б Холлопетер, Гюнтер; Янцен, Ханс-Майкл; Винсент, Диана; Ли, Джорджия; Англия, Лаура; Рамакришнан, Ванита; Ян, Руи-Бин; Нурден, Пахита; Нурден, Алан; Юлиус, Дэвид; Конли, Памела Б. (январь 2001 г.). «Идентификация рецептора АДФ тромбоцитов, на который действуют антитромботические препараты». Природа . 409 (6817): 202–207. дои : 10.1038/35051599 . ПМИД 11196645 . S2CID 4423579 . ПроКвест 204499734 .

[24] Сугидачи, Ацухиро; Асаи, Фумитоши; Огава, Такетоши; Иноуэ, Терухико; Койке, Хироюки (апрель 2000 г.). «Фармакологический профиль CS-747, нового антиагреганта со свойствами антагониста рецептора АДФ тромбоцитов» . Британский журнал фармакологии . 129 (7): 1439–1446. дои : 10.1038/sj.bjp.0703237 . ПМК 1571986 . ПМИД 10742300 .

[25] Виджейератне, Януши Дуллеве; Heptinstall, Стэн (октябрь 2011 г.). «Антитромбоцитарная терапия: антагонисты АДФ-рецепторов» . Британский журнал клинической фармакологии . 72 (4): 647–657. дои : 10.1111/j.1365-2125.2011.03999.x . ПМК 3187865 . ПМИД 21518389 .

[:4-26] Jump up to: ^а ^б Бхатт, Дипак Л. (3 сентября 2009 г.). «Прасугрел в клинической практике». Медицинский журнал Новой Англии . 361 (10): 940–942. дои : 10.1056/NEJMp0806848 . ПМИД 19605807 . ПроКвест 223915809 .

[27] Гейгер, Дж.; Брич, Дж.; Хёниг-Лидл, П.; Эйгенталер, М.; Шанценбахер, П.; Герберт, Дж. М.; Уолтер, У. (август 1999 г.). «Специфическое нарушение передачи сигналов, опосредованной рецептором P2YAC ADP тромбоцитов человека, антиагрегантным препаратом клопидогрелом» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 19 (8): 2007–2011. дои : 10.1161/01.atv.19.8.2007 . ПМИД 10446085 .

[:5-28] Jump up to: ^а ^б Анджиолильо, Доминик Дж.; Бейтс, Эрик Р.; Басс, Теодор А. (август 2008 г.). «Клинический профиль прасугрела, нового тиенопиридина». Американский кардиологический журнал . 156 (2): 16С–22С. дои : 10.1016/j.ahj.2008.06.005 . ПМИД 18657682 .

[:6-29] Jump up to: ^а ^б Сарафов, Николаус; А. Бирн, Роберт; Сиббин, Дирк (23 сентября 2012 г.). «Клиническое использование клопидогрела». Текущий фармацевтический дизайн . 18 (33): 5224–5239. дои : 10.2174/138161212803251853 . ПМИД 22724411 .

[30] Тан, Цзе; Ли, Му-Пэн; Чжоу, Хун-Хао; Чен, Сяо-Пин (25 августа 2015 г.). «Агенты ингибирования тромбоцитов: текущие и будущие антагонисты рецептора P2Y12». Современная сосудистая фармакология . 13 (5): 566–577. дои : 10.2174/1570161112666141127162209 . ПМИД 25440595 .

[31] Ахмад, Шираз; Ф. Стори, Роберт (23 сентября 2012 г.). «Разработка и клиническое применение прасугрела и тикагрелора». Текущий фармацевтический дизайн . 18 (33): 5240–5260. дои : 10.2174/138161212803251989 . ПМИД 22724412 .

[32] Стори, Роберт Ф.; Беккер, Ричард К.; Харрингтон, Роберт А.; Хастед, Стин; Джеймс, Стефан К.; Кулс, Фрэнк; Стег, Филипп Габриэль; Хурми, Нардев С.; Эмануэльссон, Хокан; Купер, Анна; Кэрнс, Ричард; Кэннон, Кристофер П.; Валлентин, Ларс (декабрь 2011 г.). «Характеристика одышки у пациентов исследования PLATO, получавших тикагрелор или клопидогрель, и ее связь с клиническими исходами» . Европейский кардиологический журнал . 32 (23): 2945–2953. doi : 10.1093/eurheartj/ehr231 . ПМИД 21804104 .

[33] Хенш, Николь Р.; Карим, Зубайр А.; Пинеда, Джошуа; Меркадо, Николь; Алшбул, Фатима З.; Хасауна, Фади Т. (ноябрь 2017 г.). «Антело P2Y 12 ингибирует активность тромбоцитов и защищает от тромбообразования». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 493 (2): 1069–1074. дои : 10.1016/j.bbrc.2017.09.083 . ПМИД 28928091 .

[34] Жилар, Мартина; Арно, Бертран; Корнили, Жан-Кристоф; Ле Галь, Грегуар; Лакут, Карин; Ле Кальвез, Женевьева; Мансурати, Жак; Моттье, Доминик; Абграль, Жан-Франсуа; Боша, Жак (январь 2008 г.). «Влияние омепразола на антиагрегантное действие клопидогреля, связанного с аспирином» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 51 (3): 256–260. дои : 10.1016/j.jacc.2007.06.064 . ПМИД 18206732 .

[:10-35] Jump up to: ^а ^б Сиббинг, Дирк; Морат, Таня; Стегерр, Джулия; Браун, Зигмунд; Фогт, Вольфганг; Хадамицкий, Мартин; Шёмиг, Альберт; Кастрати, Аднан; Бекерат, Николя фон (23 ноября 2017 г.). «Влияние ингибиторов протонной помпы на антитромбоцитарные эффекты клопидогреля» (PDF) . Тромбоз и гемостаз . 101 (4): 714–719. дои : 10.1160/TH08-12-0808 . ПМИД 19350116 . S2CID 19243268 . Архивировано из оригинала (PDF) 9 марта 2019 года.

[36] Смолл, Дэвид С.; Фарид, Надь А.; Пейн, Кристофер Д.; Вираккоди, Говинда Дж.; Ли, Ин Г.; Брандт, Джон Т.; Салазар, Дэниел Э.; Уинтерс, Кеннет Дж. (апрель 2008 г.). «Влияние ингибитора протонной помпы лансопразола на фармакокинетику и фармакодинамику прасугрела и клопидогреля». Журнал клинической фармакологии . 48 (4): 475–484. дои : 10.1177/0091270008315310 . ПМИД 18303127 . S2CID 6216572 .

[37] Силлер-Матула, Иоланта М.; Шпиль, Александр О.; Ланг, Ирен М.; Крайнер, Герхард; Господи, Гюнтер; Джилма, Бернд (январь 2009 г.). «Влияние пантопразола и эзомепразола на ингибирование тромбоцитов клопидогрелом». Американский кардиологический журнал . 157 (1): 148.e1–148.e5. дои : 10.1016/j.ahj.2008.09.017 . ПМИД 19081411 .

[:11-38] Jump up to: ^а ^б Дреппер, Майкл Д.; Спар, Л; Фроссар, Дж. Л. (2012). «Клопидогрел и ингибиторы протонной помпы – где мы находимся в 2012 году?» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 18 (18): 2161–2171. дои : 10.3748/wjg.v18.i18.2161 . ПМК 3351765 . ПМИД 22611308 .

[:7-39] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Шан, Цзяци; Чжу, Цзяо, Бо; Чжэн, Ци, Сяовэй; Гунь, Фан; Сунь, Хунбин (2 апреля 2012 г.). Открытие викагрела как высокоэффективного и перорально биодоступного антиагреганта». Журнал медицинской химии . 55 (7): 3342–3352. doi : 10.1021/jm300038c . PMID 22428882 .

[:8-40] Jump up to: ^а ^б ^с Влачояннис, Г.Дж.; Димитропулос, Г; Алексопулос, Д. (2011). «Резистентность клопидогрелу: текущие аспекты и будущие направления». Греческий журнал кардиологии . 52 (3): 236–45. ПМИД 21642072 .

[41] Каподанно, Д.; Феррейро, JL; Анджиолильо, диджей (июнь 2013 г.). «Антиагрегантная терапия: новые фармакологические средства и меняющиеся парадигмы» . Журнал тромбозов и гемостаза . 11 : 316–329. дои : 10.1111/jth.12219 . ПМИД 23809135 .

[42] Коллинз, Роберт Джон; Чан, Чи-Винг (15 сентября 1989 г.). «Колоректальная карцинома у китайцев из Гонконга. Патологическое исследование 1117 случаев, 1972–1981 гг.» . Международный журнал рака . 44 (3): 410–414. дои : 10.1002/ijc.2910440305 . ПМК 5054534 . ПМИД 2777406 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]