Фенпрокумон
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Маркумар, Маркумар, Фалитром |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Медлайн Плюс | а699003 |
| Беременность категория | |
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 100% [ 1 ] |
| Связывание с белками | 99% |
| Метаболизм | Печень ( CYP2C9 , CYP3A4 ) |
| Метаболиты | Гидроксильные производные, глюкурониды |
| Период полувыведения | 6–7 дней |
| Экскреция | Почка |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.006.464 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 18 Н 16 О 3 |
| Молярная масса | 280.323 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | 177–181 ° С (351–358 ° F) |
| (проверять) | |
Фенпрокумон (продаваемый под торговыми марками Маркумар , Маркумар и Фалитром длительного действия ) представляет собой препарат для разжижения крови , принимаемый внутрь, и производное кумарина . [ 2 ] Он действует как антагонист витамина К и ингибирует свертывание крови (коагуляцию), блокируя синтез факторов свертывания крови II, VII, IX и X. Он используется для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний, таких как сердечные приступы и легочная (легочная) эмболия . Наиболее частым побочным эффектом является кровотечение. Препарат взаимодействует с большим количеством других лекарств, включая аспирин и зверобой . Это стандартный кумарин, используемый в Германии. [ 3 ] Австрия, [ 4 ] и других европейских стран. [ 5 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]
Фенпрокумон применяют для профилактики и лечения тромбоэмболических нарушений после операций по шунтированию сердца и инфаркта миокарда (инфаркта), длительного лечения инфаркта миокарда с повышенным риском тромбоэмболии, тромбофилии (нарушения свертываемости крови), дефицита антитромбина III , мерцательной аритмии ( разновидность нарушения сердечного ритма) при артериальных эмболиях, после венозных тромбозов , тромбоэмболии легочной артерии и операций на искусственном клапане сердца , а также хронической аневризмы желудочков (выбухание стенки сердца) и застойной кардиомиопатии (увеличенное сердце). [ 1 ]
Дозирование
[ редактировать ]Когда начинается терапия фенпрокумоном, тенденцию к свертыванию крови измеряют ежедневно путем определения протромбинового времени , а точнее международного нормализованного отношения (МНО). После достижения желаемого МНО, что обычно занимает пять-шесть дней, интервалы между измерениями увеличиваются до двух или трех раз в неделю в течение недели или двух, а затем до двух-четырех недель, если состояние пациента стабильно. Мониторинг МНО продолжается на протяжении всей терапии, часто пожизненно. [ 1 ] [ 4 ] Это необходимо, поскольку людям нужны разные дозы в зависимости от генетического состава их ферментов , активности факторов свертывания крови, концентрации витамина К в организме, других лекарств и диеты. [ 2 ] [ 6 ]
Если необходимо быстрое начало действия, например, после острой тромбоэмболии, терапию фенпрокумоном следует сопровождать подкожным или внутривенным введением низкомолекулярного гепарина (НМГ) в течение первых 36–72 часов. Аналогичным образом, если эффект разжижения крови необходимо прекратить перед операцией, прием фенпрокумона приостанавливается за две недели до этого, а перерыв в терапии «заполняется» НМГ до окончания операции. В качестве альтернативы фенпрокумону можно противодействовать витамином К, например, перед незапланированной операцией или при возникновении сильного кровотечения после передозировки. [ 1 ] [ 4 ]
Противопоказания
[ редактировать ]Фенпрокумон противопоказан, когда риск кровотечения превышает потенциальную пользу, например, у людей с тяжелым геморрагическим диатезом , язвенной болезнью , эндокардитом , аневризмой аорты , аневризмой головного мозга , серьезными травмами или после операций на головном мозге . Во время беременности он противопоказан, за исключением предотвращения свертывания крови у женщин с опасной для жизни непереносимостью гепарина . [ 4 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Наиболее частым побочным эффектом является кровотечение. Оно встречается у 5–25% пациентов и варьируется от безобидных носовых кровотечений до опасных для жизни кровотечений в головном мозге, стенке кишечника, надпочечниках , плевральной полости , перикарде или субдуральном пространстве . Другие побочные эффекты встречаются редко и включают головную боль, тошноту , обратимое выпадение волос, синдром пурпурных пальцев ног и аллергические высыпания . [ 1 ] [ 4 ] Редким, но тяжелым побочным эффектом варфарина является некроз кожи и подкожной клетчатки в первые дни лечения. [ 7 ] [ 8 ]
Передозировка
[ редактировать ]Легкие случаи передозировки характеризуются незначительным кровотечением и/или гематомами; их обычно можно контролировать путем снижения дозы. Одновременный прием большого количества фенпрокумона может привести к отеку мозга в течение первых 24 часов с последующим снижением свертываемости крови и (возможно, тяжелым) кровотечением, включая кровь в кале или моче. Кровотечение в мозг может привести к дезориентации или потере сознания, что требует немедленного медицинского вмешательства. [ 4 ] Передозировка в течение длительного периода времени токсична для паренхимы почек печени, клубочков и кровеносных сосудов. [ 1 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Благодаря узкому терапевтическому индексу , тому факту, что он может быть выведен из организма только после инактивации ферментами печени CYP2C9 и CYP3A4 , а также высокому связыванию с белками плазмы (см. ниже), фенпрокумон обладает значительным взаимодействием с большим количеством других препаратов. и с некоторыми видами еды. Некоторые примеры: [ 4 ] [ 6 ]
- CYP2C9 Индукторы снижают его концентрацию и, следовательно, его антикоагулянтный эффект: рифампицин , зверобой . [ 4 ]
- Индукторы CYP3A4 также снижают его антикоагулянтный эффект: также рифампицин и зверобой.
- CYP2C9 Ингибиторы повышают его концентрацию и, следовательно, риск кровотечений: амиодарон .
- Ингибиторы CYP3A4 также повышают риск кровотечений: кларитромицин , кетоконазол , сок грейпфрута , а также амиодарон.
- Вещества, вытесняющие фенпрокумон из его связывания с белками плазмы, повышают его свободную концентрацию в крови и, следовательно, повышают риск кровотечений: ряд нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), особенно аспирин .
- Антибиотики повышают риск кровотечения, вероятно, потому, что они убивают бактерии кишечной флоры, продуцирующие витамин К : возможно, все антибиотики; [ 3 ] зарегистрировано, среди прочего, для амоксициллина и хинолоновых антибиотиков . [ 6 ]
- Продукты, содержащие витамин К, такие как капуста, шпинат и брокколи, могут снизить эффективность препарата. [ 3 ] Высокие дозы витамина К противодействуют фенпрокумону через 20–24 часа после приема внутрь или инфузии; эффект сохраняется от 7 до 10 дней. [ 1 ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Фенпрокумон является ингибитором фермента эпоксидредуктазы витамина К (ВКОР). Витамин К необходим для активации факторов свертывания крови II , VII , IX и X. [ 9 ] и антикоагулянтные факторы протеин C и протеин S , [ 10 ] в ходе которого он превращается в 2,3- эпоксид витамина К. Затем он перерабатывается в витамин К в процессе с участием ВКОР. Ингибирование этого фермента эффективно создает дефицит витамина К, блокируя активацию факторов свертывания крови. Через 36–72 часа доступные активированные факторы истощаются (используются) системой свертывания крови, и антикоагулянт вступает в силу. [ 1 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]
Препарат принимается внутрь и быстро и полностью всасывается из кишечника. При попадании в кровоток 99% связывается с белками плазмы (в основном с альбумином ). [ 1 ] [ 4 ] Вещество метаболизируется ферментами печени CYP2C9 и CYP3A4 до различных гидроксильных производных. [ 12 ] и впоследствии конъюгируется с глюкуроновой кислотой в небольшой степени . Метаболиты глюкуронидов частично подвергаются энтерогепатической циркуляции . Все метаболиты, как и исходное вещество, выводятся преимущественно через почки и мочу, лишь 15% в неизмененном виде. [ 1 ] [ 4 ] Конечный период полувыведения составляет в среднем 150 часов (6–7 дней) с большими различиями между людьми. [ 9 ]
Длительный период полувыведения означает, что концентрации лекарства достигают устойчивого состояния после начала терапии примерно через четыре недели; антикоагулянтная терапия продолжается не менее 7–10 дней после прекращения терапии; и изменения дозы должны занять несколько дней, чтобы подействовать. [ 3 ] [ 4 ]
Препарат проникает через плаценту , а также в грудное молоко. [ 8 ]
Фармакогеномика
[ редактировать ]Генетический полиморфизм CYP2C9 может изменить скорость метаболизма фенпрокумона. [ 4 ] Полиморфизмы VKORC1 , гена, кодирующего субъединицу 1 эпоксидредуктазы витамина К, могут влиять на дозу, необходимую для достижения желаемого МНО. [ 13 ]
Химия
[ редактировать ]
Фенпрокумон, 4-гидроксикумарин, структурно похожий на варфарин , представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета с характерным запахом. Он практически нерастворим в воде, но растворим в хлороформе , этаноле , метаноле и водных растворах гидроксида щелочного металла . Это кислота ( p K a = 4,2), плавящаяся при температуре от 177 до 181 ° C (от 351 до 358 ° F). [ 1 ] Вещество используется в виде рацемической смеси ; S ( - )-форма значительно более эффективна как антикоагулянт. [ 9 ]
Сравнение с другими антикоагулянтами
[ редактировать ]Варфарин
[ редактировать ]Варфарин и фенпрокумон имеют одинаковый механизм действия, схожие области применения, побочные эффекты и взаимодействия, а также химически схожи. Для обоих препаратов необходимо тщательно контролировать МНО. Оба являются рацематами, и S (-)- энантиомеры значительно более эффективны, чем соответствующие R (+)-энантиомеры. Однако существуют фармакокинетические различия: варфарин преимущественно метаболизируется посредством фермента CYP2C9, тогда как для фенпрокумона более важную роль играет CYP3A4. Средний период полувыведения варфарина составляет 40 часов, фенпрокумона — 150 часов, что почти в четыре раза дольше. Оба препарата демонстрируют большие различия в периоде полувыведения между людьми. [ 4 ] [ 9 ] [ 14 ]
Прямые ингибиторы фактора Ха
[ редактировать ]Прямые ингибиторы фактора Ха (ксабаны), такие как ривароксабан и апиксабан, представляют собой новый класс препаратов, разжижающих кровь. В терапевтических целях они используются примерно с 2010 года, а фенпрокумон был разработан в 1950-х годах. [ 4 ] Ксабаны имеют быстрое начало и прекращение действия, широкий терапевтический индекс и относительно низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами и пищевыми продуктами. Существуют стандартные схемы дозирования, и мониторинг МНО не является ни необходимым, ни целесообразным. [ 15 ] [ 16 ]
С другой стороны, забвение одной дозы фенпрокумона не сильно меняет МНО из-за его длительного периода полувыведения, тогда как забвение дозы ксабана означает, что пациент не получает надежной антикоагулянтной терапии в течение примерно суток. Мониторинг МНО под действием фенпрокумона облегчает выявление таких проблем, как ошибки приема лекарств или взаимодействие с лекарствами или пищей. Кроме того, были опасения, что приверженность пациентов к терапии может быть не такой надежной, если они не будут регулярно контролироваться врачами. Наконец, хабаны значительно дороже фенпрокумона и варфарина. [ 3 ] [ 15 ] [ 16 ]
Низкомолекулярные гепарины
[ редактировать ]НМГ также имеют быстрое начало действия, широкий терапевтический индекс, стандартные схемы дозирования и очень низкий потенциал взаимодействия. Однако их можно вводить только путем инъекции или инфузии, что делает непрактичным их длительное применение в домашних условиях. [ 17 ]
История
[ редактировать ]Вещество было разработано в 1953 году Альфредом Винтерштейном и его командой и запатентовано в 1955 году компанией Hoffmann-La Roche . [ 18 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Диннендал В., Фрике У., ред. (2000). Профили лекарств (на немецком языке). Том 8 (16 изд.). Эшборн, Германия: Govi Pharmazeutischer Verlag. Доксициклин. ISBN 978-3-7741-9846-3 .
- ^ Jump up to: а б Хаустайн КО (1999). «Фармакокинетические и фармакодинамические свойства пероральных антикоагулянтов, особенно фенпрокумона». Семинары по тромбозам и гемостазу . 25 (1): 5–11. дои : 10.1055/s-2007-996417 . ПМИД 10327214 .
- ^ Jump up to: а б с д и Гейслингер Г., Мензель С. (15 сентября 2017 г.). Когда лекарства взаимодействуют (на немецком языке). Штутгарт: Научное издательство. стр. 15–18. ISBN 978-3-8047-3747-1 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н Хаберфельд Х, изд. Австрийский кодекс (на немецком языке). Вена: Издательство австрийского фармацевта. Таблетки Маркумар. Текст доступен здесь .
- ^ Phenprocoumon Международные названия лекарств . Доступ 25 августа 2021 г.
- ^ Jump up to: а б с «mediQ (платный доступ)» (на немецком языке). Психиатрическая служба Ааргау АГ . Проверено 24 августа 2021 г.
- ^ Нёльдеке С., Дженал Г., Хупп Т. (2001). «Кумарин-индуцированный некроз: патофизиология, клиническая картина и терапия». Гефэсширургия . 6 (3): 129–135. дои : 10.1007/s007720100143 . S2CID 44842896 .
- ^ Jump up to: а б Кароу Т., Ланг-Рот Р. (2021). Фармакология и токсикология (на немецком языке) (29 изд.). стр. 161–163. ISBN 9783982122311 .
- ^ Jump up to: а б с д Мучлер Э., Шефер-Кортинг М. (2013). Эффекты лекарств (на немецком языке) (10-е изд.). Штутгарт: Научное издательство. стр. 481–2. ISBN 978-3-8047-1763-3 .
- ^ Кастольди Э., Хакенг Т.М. (сентябрь 2008 г.). «Регуляция свертывания крови белком S». Курс. Мнение. Гематол . 15 (5): 529–36. дои : 10.1097/MOH.0b013e328309ec97 . ПМИД 18695379 . S2CID 11522770 .
- ^ Каммерер Б., Калих Р., Уфер М., Шенкель А., Лауфер С., Гляйтер CH (ноябрь 2005 г.). «Стереоспецифическая фармакокинетическая характеристика метаболитов фенпрокумона и масс-спектрометрическая идентификация двух новых метаболитов в плазме человека и микросомах печени». Аналитическая и биоаналитическая химия . 383 (6): 909–17. дои : 10.1007/s00216-005-0113-7 . ПМИД 16237546 . S2CID 13730692 .
- ^ Каммерер Б., Калих Р., Уфер М., Шенкель А., Лауфер С., Гляйтер CH (ноябрь 2005 г.). «Стереоспецифическая фармакокинетическая характеристика метаболитов фенпрокумона и масс-спектрометрическая идентификация двух новых метаболитов в плазме человека и микросомах печени». Аналитическая и биоаналитическая химия . 383 (6): 909–17. дои : 10.1007/s00216-005-0113-7 . ПМИД 16237546 . S2CID 13730692 .
- ^ «Клиническая аннотация для rs9923231 (VKORC1); фенпрокумон (дозировка уровня 1А)» . ФармГКБ . Проверено 25 августа 2021 г.
- ^ Варфарина Монография . Доступ 24 августа 2021 г.
- ^ Jump up to: а б Скальоне Ф (февраль 2013 г.). «Новые пероральные антикоагулянты: сравнительная фармакология с антагонистами витамина К». Клиническая фармакокинетика . 52 (2): 69–82. дои : 10.1007/s40262-012-0030-9 . ПМИД 23292752 . S2CID 27830280 .
- ^ Jump up to: а б Бауэр К.А. (2013). «Плюсы и минусы новых пероральных антикоагулянтов» . Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2013 : 464–70. doi : 10.1182/asheducation-2013.1.464 . ПМИД 24319220 .
- ^ Хаберфельд Х, изд. Австрийский кодекс (на немецком языке). Вена: Издательство австрийского фармацевта. Ловенокс 4000 МЕ (40 мг)/0,4 мл раствор для инъекций в предварительно наполненном шприце.
- ^ Запись о Фенпрокумоне . по адресу: Römpp Online . Георг Тиме Верлаг, получено 23 июля 2019 г.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- База данных болезней (DDB): 29943
| Базы данных органов управления : Национальные |
|---|