Псорален
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК 7 H -Фуро[3,2- g ][1]бензопиран-7-он | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| 152784 | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.000.581 |
| Номер ЕС |
|
| КЕГГ | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 11 Н 6 О 3 | |
| Молярная масса | 186.16 g/mol |
| Температура плавления | От 158 до 161 ° C (от 316 до 322 ° F; от 431 до 434 К) |
| Опасности | |
| СГС Маркировка : | |
 | |
| Предупреждение | |
| Х302 , Х315 , Х319 , Х335 | |
| P261 , P264 , P270 , P271 , P280 , P301+P312 , P302+P352 , P304+P340 , P305+P351+P338 , P312 , P321 , P330 , P332+P313 , P337+P313 , P362 , P403+P233 , P405 , Р501 | |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Псорален (также называемый псораленом ) является исходным соединением семейства встречающихся в природе органических соединений, известных как линейные фуранокумарины . Он структурно связан с кумарином добавлением конденсированного фуранового кольца и может рассматриваться как производное умбеллиферона . Псорален в природе встречается в семенах Psoralea corylifolia , а также в инжире обыкновенном , сельдерее , петрушке , атласном дереве Вест-Индии и во всех цитрусовых . Он широко используется в ПУВА- терапии (псорален + УФА ) при псориазе , экземе , витилиго и кожной Т-клеточной лимфоме ; эти применения обычно осуществляются с помощью таких лекарств, как метоксален . Многие фуранокумарины чрезвычайно токсичны для рыб, а некоторые из них сбрасываются в ручьи Индонезии для ловли рыбы. [1]
Использование
[ редактировать ]Псорален является мутагеном и используется с этой целью в исследованиях молекулярной биологии. Псорален интеркалируется в ДНК и под воздействием ультрафиолетового (УФА) излучения может образовывать моноаддукты и ковалентные межцепочечные поперечные связи (ICL) с тиминами, преимущественно в участках 5'-TpA в геноме, индуцируя апоптоз . Псорален плюс УФА-терапия (ПУВА) может использоваться для лечения гиперпролиферативных заболеваний кожи, таких как псориаз и некоторые виды рака кожи . [2] К сожалению, ПУВА-терапия сама по себе приводит к более высокому риску развития рака кожи. [3]
Важным применением псоралена является ПУВА-терапия кожных проблем, таких как псориаз и, в меньшей степени, экзема и витилиго . При этом используется высокое поглощение УФ-излучения псоралена. Сначала наносится псорален для повышения чувствительности кожи, затем для устранения заболевания применяется УФА-излучение. Псоралены также используются при фотоферезе , когда их смешивают с экстрагированными лейкоцитами перед применением УФ-излучения.
Несмотря на фотоканцерогенные свойства псоралена, [4] [5] до 1996 года его использовали в качестве активатора загара в солнцезащитных кремах. [6] Псоралены используются в ускорителях загара, поскольку псорален повышает чувствительность кожи к свету. У некоторых пациентов наблюдалось серьезное поражение кожи после принятия солнечных ванн с активаторами загара, содержащими псорален. [7] Пациенты со светлой кожей страдают в четыре раза больше от меланомообразующих свойств псораленов, чем пациенты с более темной кожей. [6] Кратковременные побочные эффекты Псоралена включают тошноту, рвоту, эритему, зуд, ксероз, кожные боли из-за фототоксического повреждения дермального нерва и могут вызывать злокачественные новообразования кожи и половых органов. [8]
Дополнительным применением оптимизированных псораленов является инактивация патогенов в продуктах крови. Синтетический аминопсорален амотосален HCl разработан для инактивации возбудителей инфекционных заболеваний (бактерий, вирусов, простейших) в тромбоцитах и компонентах плазмы крови, приготовленных для трансфузионного обеспечения больных. Перед клиническим использованием тромбоциты, обработанные амотосаленом, были протестированы и признаны неканцерогенными при использовании установленной мышиной модели с нокаутом р53. [9] В настоящее время эта технология широко используется в некоторых европейских центрах крови и недавно была одобрена в США. [10] [11] [12] [13]
Химия
[ редактировать ]Псорален внедряется в двойную спираль ДНК, где он идеально расположен для образования одного или нескольких аддуктов с соседними пиримидиновыми основаниями, предпочтительно тимином, при возбуждении ультрафиолетовым фотоном.
Для получения констант связывания для взаимодействий псоралена и ДНК было использовано несколько физико-химических методов. Традиционно две камеры с псораленом и буферным раствором ДНК разделены полупроницаемой мембраной ; сродство псоралена к ДНК напрямую связано с концентрацией псоралена в камере ДНК после равновесия. Растворимость в воде важна по двум причинам: фармакокинетика, связанная с растворимостью лекарственного средства в крови, и необходимость использования органических растворителей (например, ДМСО ). Псоралены также можно активировать путем облучения длинноволновым УФ-светом. Хотя свет диапазона UVA является клиническим стандартом, исследования, показывающие, что UVB более эффективен при образовании фотоаддуктов, позволяют предположить, что его использование может привести к более высокой эффективности и сокращению времени лечения. [14]
Фотохимически активными центрами псораленов являются алкеноподобные двойные углерод-углеродные связи в фурановом кольце (пятичленное кольцо) и пироновом кольце (шестичленное кольцо). При соответствующей интеркалации рядом с пиримидиновым основанием реакция четырехцентрового фотоциклоприсоединения может привести к образованию любого из двух моноаддуктов циклобутильного типа. Обычно моноаддукты фурановой стороны образуются в более высокой пропорции. Фурановый моноаддукт может поглощать второй фотон UVA, что приводит ко второму четырехцентровому фотоциклоприсоединению на пироновом конце молекулы и, следовательно, к образованию диаддукта или поперечной связи. Моноаддукты пирона не поглощают УФА-диапазон и, следовательно, не могут образовывать поперечные связи при дальнейшем УФА-облучении. [15]
Другой важной особенностью этого класса соединений является их способность генерировать синглетный кислород , хотя этот процесс находится в прямой конкуренции с образованием аддукта и может быть альтернативным путем диссипации энергии возбужденного состояния.
Исследования псоралена исторически были сосредоточены на взаимодействии с ДНК и РНК (в частности, на образовании ICL). Однако также было показано, что псорален блокирует передачу сигналов рецептора ErbB2 , который сверхэкспрессируется при некоторых агрессивных типах рака молочной железы. [16] Синтетическое производное бергаптена , 5-(4-феноксибутокси)псорален, перспективно в качестве иммунодепрессанта, ингибируя специфический калиевый канал . Его структура предотвращает интеркаляцию в ДНК, и он очень слабо производит синглетный кислород, что значительно снижает нежелательную токсичность и мутагенность in vivo . Это имеет значение для лечения различных аутоиммунных заболеваний (например, рассеянного склероза , диабета 1 типа и ревматоидного артрита ). [17] Хотя модификация клеточной поверхности и блокировка ионных каналов являются двумя недавно открытыми механизмами действия, еще предстоит провести много исследований.
Структура
[ редактировать ]Большинство фуранокумаринов можно рассматривать как производные псоралена или ангелицина . Псорален и его производные часто называют линейными фуранокумаринами , названными так потому, что они обладают линейной химической структурой. Важные линейные фуранокумарины включают ксантотоксин (также называемый метоксален ), бергаптен , императорин и нодакенетин .
Структура псоралена первоначально была установлена путем идентификации продуктов реакций его деградации. Он демонстрирует нормальные реакции лактона кумарина , такие как раскрытие кольца щелочью с образованием кумариновой кислоты или производного кумариновой кислоты . Перманганат калия вызывает окисление фуранового кольца, тогда как другие методы окисления приводят к образованию фуран-2,3-карбоновой кислоты.
Синтез
[ редактировать ]Псорален трудно синтезировать, поскольку умбеллиферон подвергается замещению в 8-м положении, а не в желаемом 6-м положении. Бензофуран реагирует преимущественно в фурановом кольце, а не в бензольном кольце. Однако 7-гидроксипроизводное 2,3-дигидробензофурана (также называемое кумараном) подвергается замещению в желаемом положении 6, что позволяет осуществить следующий синтез кумариновой системы посредством реакции Гаттермана-Коха с последующей конденсацией Перкина с использованием уксусного ангидрида . Затем синтез завершается дегидрированием пятичленного кольца с образованием фуранового кольца.
Биосинтез
[ редактировать ]Псорален образуется из кумаринов пути шикиматного ; его биосинтез показан на рисунке ниже. Ароматическое кольцо в 6 активируется в орто-положениях по отношению к гидроксильной группе и алкилируется 5, алкилирующим агентом . Диметилаллильная группа в 7 затем подвергается циклизации с фенольной группой с образованием 8. Это преобразование катализируется цитохромом P-450-зависимой монооксигеназой17 (псорален-5-монооксигеназа), а также кофакторами ( НАДФН ) и молекулярным кислородом. [18]
Путь биосинтеза, в котором образуется псорален, показан на рисунке ниже. Второй P-450 -зависимый монооксигеназы фермент ( псораленсинтаза ) затем отщепляет 10 (в форме 11) от 8 до 1. Этот путь не включает в себя какой-либо гидроксилированный промежуточный продукт, и предполагается, что расщепление инициируется радикальной реакцией. . [18]
Растительные источники
[ редактировать ]Ficus carica (инжир), вероятно, является наиболее распространенным источником псораленов. Они также обнаружены в небольших количествах в Ammi visnaga (биснага), Pastinaca sativa (пастернак), Petroselinum Crispum ( петрушка ), Levisticum officinale (любисток), Foeniculum vulgare (плоды, например, семена фенхеля), Daucus carota (морковь), Psoralea. corylifolia (бабчи), Apium Graveolens (сельдерей), масло бергамота ( бергаптен , бергамоттин ). [19]
Репарация аддуктов ДНК псоралена
[ редактировать ]ПУВА-обработка приводит к образованию как межцепочечных сшивок ДНК (ICL), так и моноаддуктов. ICL, введенные псораленом, обладают высокой генотоксичностью для активно реплицирующихся клеток. Ковалентная связь препятствует развитию репликационной вилки . Таким образом, прежде чем репликация сможет возобновиться, необходимо отсоединить ICL. Начальные этапы восстановления обычно включают разрезы одной родительской цепи по обе стороны от сшивки. [20] Впоследствии восстановление поражения может происходить точным или неточным способом.
Точный процесс восстановления поперечных связей — это гомологичная рекомбинационная репарация (HRR). Это предполагает замену поврежденной информации неповрежденной информацией из другой гомологичной хромосомы в той же клетке. Клетки Escherichia coli , дефицитные по HRR, более чувствительны к PUVA по сравнению с клетками дикого типа. [21] HRR кажется эффективным. В E. coli , хотя одной или двух невосстановленных поперечных связей достаточно для инактивации клетки, клетка дикого типа может репарировать и, следовательно, восстанавливать от 53 до 71 псораленовой поперечной связи. [21] У дрожжей Saccharomyces cerevisiae HRR является основным путем точного удаления псораленовых сшивок. [22] У дрожжей дикого типа события рекомбинации, связанные с удалением поперечных связей с помощью HRR, преимущественно представляют собой события конверсии генов , не связанные с кроссовером . Поперечные связи псоралена в вирусной ДНК также, по-видимому, удаляются в результате процесса рекомбинационной репарации, как это происходит в клетках, инфицированных вирусом SV40. [23] и в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса. [24]
Один неточный процесс восстановления поперечных связей псоралена, по-видимому, предполагает использование ДНК-полимеразы для заполнения пробела, образовавшегося в цепи с помощью двух надрезов. Этот процесс является неточным, поскольку комплементарная неразрезанная цепь все еще сохраняет часть поперечных связей и, таким образом, не может служить адекватной матрицей для точного синтеза репарации. Неправильный синтез репарации может вызвать мутацию . Моноаддукты псоралена в цепи матричной ДНК также могут вызывать неправильный обход репликации ( синтез транслейкоза ), что может привести к мутации. Было обнаружено, что в фаге Т4 увеличение мутаций, наблюдаемое после обработки PUVA, отражает синтез транслейкоза с помощью ДНК-полимеразы дикого типа, вероятно, из-за несовершенной способности чтения корректуры.
Анализ структур нуклеиновых кислот
[ редактировать ]Псоралены могут обратимо сшивать двойные спирали нуклеиновых кислот и поэтому широко используются для анализа взаимодействий и структур как ДНК, так и РНК. [25] [26]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Дин, FM (1963). Природные соединения кислородного кольца . Лондон: Баттервортс.
- ^ Ву Ц, Кристенсен Л.А., Легерски Р.Дж., Васкес К.М. (июнь 2005 г.). «Репарация несоответствия участвует в безошибочной обработке межцепочечных связей ДНК в клетках человека» . Представитель ЭМБО . 6 (6): 551–7. дои : 10.1038/sj.embor.7400418 . ПМК 1369090 . ПМИД 15891767 .
- ^ Момтаз К., Фицпатрик Т.Б. (апрель 1998 г.). «Преимущества и риски долгосрочной ПУВА-фотохимиотерапии». Дерматол Клин . 16 (2): 227–34. дои : 10.1016/S0733-8635(05)70005-X . ПМИД 9589196 .
- ^ М. Дж. Эшвуд-Смит; Г. А. Поултон; М. Баркер; М. Милденбергер Э (1980). «5-Метоксипсорален, ингредиент нескольких препаратов для загара, обладает летальными, мутагенными и кластогенными свойствами». Природа . 285 (5): 407–9. Бибкод : 1980Natur.285..407A . дои : 10.1038/285407a0 . ПМИД 6991953 . S2CID 4345680 .
- ^ Зайдела Ф, Бисаньи Э (1981). «5-Метоксипсорален, меланогенная добавка в препаратах для загара, является канцерогенным у мышей, подвергшихся УФ-излучению с длиной волны 365 нм». Канцерогенез . 2 (2): 121–7. дои : 10.1093/carcin/2.2.121 . ПМИД 7273295 .
- ^ Jump up to: а б Отье П.; Доре Ж.-Ф.; Чезарини Ж.-П. (1997). «Должны ли субъекты, использовавшие псораленовые активаторы загара, пройти обследование на наличие меланомы?» . Анналы онкологии . 8 (5): 435–7. дои : 10.1023/А:1008205513771 . ПМИД 9233521 .
- ^ Неттельблад Х., Валквист К., Крисандер Л., Сьоберг Ф. (декабрь 1996 г.). «Псоралены, используемые для косметического загара: необычная причина обширных ожогов». Бернс . 22 (8): 633–5. дои : 10.1016/S0305-4179(96)00028-9 . ПМИД 8982544 .
- ^ Шеной, Шрутакирти Д.; Прабху, Смита; Индийская ассоциация дерматологов, венерологов и лепрологов (ноябрь 2014 г.). «Фотохимиотерапия (ПУВА) при псориазе и витилиго» . Индийский журнал дерматологии, венерологии и лепрологии . 80 (6): 497–504. дои : 10.4103/0378-6323.144143 . ISSN 0973-3922 . ПМИД 25382505 .
- ^ Чиаравино В., Маккалоу Т., Даян А.Д.: Фармакокинетическая и токсикологическая оценка тромбоцитов INTERCEPT (обработанных S-59 и UVA). Human Exp Toxicol 2001; 20: 533–550
- ^ Осселер; и др. (2009). «Универсальное внедрение инактивации компонентов тромбоцитов патогенами: влияние на использование компонентов тромбоцитов и эритроцитов». Переливание . 49 (7): 1412–1422. дои : 10.1111/j.1537-2995.2009.02151.x . ПМИД 19389022 . S2CID 25477437 .
- ^ Казенав; и др. (2010). «Программа активного гемонадзора, характеризующая профиль безопасности 7483 трансфузий с компонентами плазмы, приготовленными с амотосаленом и фотохимической обработкой UVA» . Переливание . 50 (6): 1210–1219. дои : 10.1111/j.1537-2995.2009.02579.x . ПМИД 20113450 . S2CID 32119458 .
- ^ «FDA одобряет первую систему снижения патогенности для обработки плазмы» . www.fda.gov . Архивировано из оригинала 25 декабря 2014 г.
- ^ «FDA одобрило систему снижения патогенности для лечения тромбоцитов» . www.fda.gov . Архивировано из оригинала 25 декабря 2014 г.
- ^ Александру Д. Бухимски; Фрэнсис П. Гаспарро (сентябрь 2013 г.). «Фотоаддукты 8-метоксипсоралена, индуцированные UVA и UVB, и новый метод их обнаружения с помощью времяпролетной масс-спектрометрии с поверхностной лазерной десорбцией и ионизацией (SELDI-TOF MS)». Журнал фотохимии и фотобиологии . 90 (1): 241–246. дои : 10.1111/php.12171 . ПМИД 24102188 . S2CID 206270126 .
- ^ Гаспарро, Фрэнсис П., изд. (1988). Фотобиология ДНК псоралена. 1 . Бока-Ратон, Флорида: CRC Pr. ISBN 978-0-8493-4379-7 .
- ^ Венлэ Ся; Дэвид Гуден; Лейхуа Лю; Сумин Чжао; Эрик Дж. Содерблом; Эрик Дж. Тун; Уэйн Ф. Бейер младший; Гарольд Уолдер; Нил Л. Спектор (14 февраля 2014 г.). Ченг, Джин (ред.). «Фотоактивированный псорален связывает домен каталитической киназы ErbB2, блокируя передачу сигналов ErbB2 и запуская апоптоз опухолевых клеток» . ПЛОС ОДИН . 9 (2): e88983. Бибкод : 2014PLoSO...988983X . дои : 10.1371/journal.pone.0088983 . ПМЦ 3925176 . ПМИД 24551203 .
- ^ Александр Шмитц; Анантакришнан Шанкаранараянан; Филипп Азам; Кристина Шмидт-Лассен; Дэниел Хомерик; Вольфрам Гензель; Хайке Вульф (ноябрь 2005 г.). «Разработка PAP-1, селективного низкомолекулярного блокатора Kv1.3, для подавления эффекторных Т-клеток памяти при аутоиммунных заболеваниях». Молекулярная фармакология . 68 (5): 1254–1270. дои : 10.1124/моль.105.015669 . ПМИД 16099841 . S2CID 6931552 .
- ^ Jump up to: а б Дьюик, премьер-министр (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.). Уайли. стр. 164 –5. ISBN 978-0-471-49641-0 .
- ^ «Фитохимические и этноботанические базы данных доктора Дьюка» . Министерство сельского хозяйства США, Служба сельскохозяйственных исследований . Проверено 6 октября 2018 г.
- ^ Коул Р.С., Левитан Д., Синден Р.Р. (1976). «Удаление межнитевых связей псоралена из ДНК Escherichia coli: механизм и генетический контроль». Дж. Мол. Биол . 103 (1): 39–59. дои : 10.1016/0022-2836(76)90051-6 . ПМИД 785009 .
- ^ Jump up to: а б Синден Р.Р., Коул Р.С. (1978). «Восстановление сшитой ДНК и выживаемость Escherichia coli, обработанных псораленом и светом: эффекты мутаций, влияющие на генетическую рекомбинацию и метаболизм ДНК» . Дж. Бактериол . 136 (2): 538–47. дои : 10.1128/JB.136.2.538-547.1978 . ПМК 218577 . ПМИД 361714 .
- ^ Шафран В.А., Ахмед А., Биньяминов О., Гонсалес С., Гупта А., Фахардо М.А., Кишун Д., Нандрам А., Рейес К., Скалерсио К., старший CW (2014). «Индукция прямой рекомбинации повторов аддуктами псорален-ДНК в Saccharomyces cerevisiae: дефекты репарации ДНК увеличивают вариацию числа копий гена». Восстановление ДНК (Амст.) . 21 : 87–96. дои : 10.1016/j.dnarep.2014.05.011 . ПМИД 24969513 .
- ^ Холл Джей Ди (1982). «Восстановление псорален-индуцированных поперечных связей в клетках, многократно инфицированных SV40». Мол. Генерал Жене . 188 (1): 135–8. дои : 10.1007/bf00333007 . ПМИД 6294477 . S2CID 5843939 .
- ^ Холл Дж.Д., Шерер К. (1981). «Восстановление ДНК, обработанной псораленом, путем генетической рекомбинации в клетках человека, инфицированных вирусом простого герпеса». Рак Рез . 41 (12, ч. 1): 5033–8. ПМИД 6272987 .
- ^ Чимино Г.Д., Гампер Х.Б., Исаакс С.Т., Херст Дж.Э. (1985). «Псоралены как фотоактивные зонды структуры и функции нуклеиновых кислот: органическая химия, фотохимия и биохимия». Ежегодный обзор биохимии . 54 : 1151–1193. дои : 10.1146/annurev.bi.54.070185.005443 . ПМИД 2411210 .
- ^ Лу З, Чжан КК, Ли Б, Флинн Р.А., Смит М.А., Робинсон Дж.Т., Давидович С., Гудинг А.Р., Гудрич К.Дж., Мэттик Дж.С., Мессиров Дж.П., Чех Т.Р., Чанг ХИ (2016). «Карта дуплекса РНК в живых клетках раскрывает структуру транскриптома высшего порядка» . Клетка . 165 (5): 1267–1279. дои : 10.1016/j.cell.2016.04.028 . ПМК 5029792 . ПМИД 27180905 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Дин, FM (1963). Природные соединения с кислородным кольцом . Лондон: Баттервортс.
- Индекс Merck (7-е изд.). Рэуэй, Нью-Джерси: Мерк. 1960.
Внешние ссылки
[ редактировать ]