ЗАПИСЬ1
| ЗАПИСЬ1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | VKORC1 , EDTP308, IMAGE3455200, MST134, MST576, VKCFD2, VKOR, субъединица 1 комплекса эпоксидредуктазы витамина К | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 608547 ; МГИ : 106442 ; Гомологен : 11416 ; Генные карты : VKORC1 ; ОМА : VKORC1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Человеческий ген VKORC1 кодирует фермент , субъединицу 1 комплекса эпоксидредуктазы витамина К (VKORC) . [5] Этот ферментативный белковый комплекс отвечает за восстановление 2,3-эпоксида витамина К до его активной формы, что важно для эффективного свертывания крови ( коагуляции ). У людей мутации в этом гене могут быть связаны с дефицитом витамин К-зависимых факторов свертывания крови.
Функция
[ редактировать ]Белок VKORC1 является ключевым ферментом в витамина К. цикле VKORC1 представляет собой интегральный мембранный белок из 163 аминокислот, связанный с эндоплазматической сетью, а мРНК VKORC1 широко экспрессируется во многих различных тканях. VKORC1 участвует в цикле витамина К путем восстановления эпоксида витамина К до витамина К, что является лимитирующей стадией физиологического процесса переработки витамина К. [6] Наличие восстановленного витамина К имеет важное значение для активации 2,3-эпоксида витамина К. Восстановление эпоксида витамина К затем отвечает за карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в некоторых белках свертывания крови, включая фактор VII, фактор IX и фактор X. [5] [7] VKORC1 представляет терапевтический интерес как из-за своей роли, способствующей высокой вариабельности доз кумариновых антикоагулянтов между пациентами, так и из-за потенциального участника нарушений, вызванных дефицитом витамина К. [8]
Варфарин — это часто назначаемый пероральный антикоагулянт или разжижитель крови, используемый для лечения тромбов, таких как тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии, а также для предотвращения инсульта у людей с фибрилляцией предсердий, пороком сердца или искусственными клапанами сердца. [9] Варфарин вызывает ингибирование активности VKORC1 и приводит к снижению количества витамина К, который может служить кофактором для свертывания белков. [8] Неправильная дозировка варфарина связана со значительным риском как большого, так и малого кровотечения. В качестве фармакологической мишени варфарина VKORC1 считается геном-кандидатом, ответственным за вариабельность ответа на варфарин. Предыдущие исследования показали, что генотип CYP2C9 пациентов также играет роль в метаболизме и реакции на варфарин. [10]
Ген
[ редактировать ]Ген человека расположен на хромосоме 16. Два псевдогена идентифицированы на хромосоме 1 и Х-хромосоме.
Клиническая значимость
[ редактировать ] |
У людей мутации в этом гене связаны с дефицитом витамин-К-зависимых факторов свертывания крови. Смертельное кровотечение (внутреннее) и кровоизлияние могут возникнуть в результате снижения способности образовывать тромбы.
Продукт гена VKORC1 кодирует субъединицу фермента, отвечающего за восстановление 2,3-эпоксида витамина К в активированную форму — реакцию восстановления. Генетический полиморфизм гена VKORC1 приводит к тому, что у пациента становится меньше доступного фермента VKORC для завершения этой реакции.
В частности, в VKORC1 1639 (или 3673) однонуклеотидном полиморфизме общий («дикий тип») аллель G заменяется аллелем A. Люди с аллелем A (или «гаплотипом A») производят меньше VKORC1, чем люди с аллелем G (или «гаплотипом не-A»). Распространенность этих вариантов также варьируется в зависимости от расы: 90–95% азиатов, 37% европеоидов и 14% африканцев являются носителями аллеля А. [11] Конечным результатом является уменьшение количества факторов свертывания крови и, следовательно, снижение способности к свертыванию крови. [12]
Варфарин – антикоагулянт, который противодействует прокоагулянтному эффекту витамина К путем ингибирования фермента VKORC. Если этим пациентам назначают варфарин с другой медицинской целью, им потребуются более низкие дозы, чем обычно, поскольку у пациента уже наблюдается дефицит VKORC. У них могут возникнуть сильное кровотечение и синяки. Более низкие дозы варфарина необходимы для ингибирования VKORC1 и достижения антикоагулянтного эффекта у носителей аллеля А. Генетическое тестирование может выявить наличие генетической мутации, и FDA рекомендует таким пациентам более низкие начальные дозы варфарина.
Также были описаны два альтернативно сплайсированных транскрипта, кодирующие разные изоформы. Эти изоформы приводят к резистентности к варфарину (требующей более высоких доз) у людей и крыс, поскольку количество и эффективность фермента VKORC не изменились, но изменилась способность варфарина оказывать свое действие (антагонизировать фермент). Эти изоформные мутации редки, за исключением эфиопского и некоторых еврейских популяций.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000167397 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000096145 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтрез: комплекс эпоксидредуктазы витамина К VKORC1, субъединица 1» .
- ^ Райан П., Оуэн; Ли, Гонг; Херш, Сагрейя; Тери Э., Кляйн; Расс Б., Альтмана (октябрь 2010 г.). «Краткое описание фармакогеномики VKORC1». Фармакогенет Геномика : 642–644.
- ^ Гарсия А.А., Рейтсма П.Х. (2008). «VKORC1 и цикл витамина К». Витамин К. Витамины и гормоны. Том. 78. стр. 23–33. дои : 10.1016/S0083-6729(07)00002-7 . ISBN 9780123741134 . ПМИД 18374188 .
- ^ Jump up to: а б Рост С., Фрегин А., Ивашкевичус В., Конзельманн Е., Хёртнагель К., Пельц Х.Дж., Лаппегард К., Зейфрид Э., Шаррер И., Тадденхэм Э.Г., Мюллер Ч.Р., Стром Т.М., Ольденбург Дж. (февраль 2004 г.). «Мутации в VKORC1 вызывают резистентность к варфарину и множественный дефицит факторов свертывания крови 2 типа». Природа . 427 (6974): 537–541. Бибкод : 2004Natur.427..537R . дои : 10.1038/nature02214 . ПМИД 14765194 . S2CID 4424197 .
- ^ «Варфарин натрия» . Наркотики.com .
- ^ Ваделиус М., Сёрлин К., Валлерман О., Карлссон Дж., Юэ К.Ю., Магнуссон П.К., Ваделиус С., Мелхус Х. (2004). «Чувствительность к варфарину связана с CYP2C9, CYP3A5, ABCB1 (MDR1) и другими факторами» . Журнал «Фармакогеномика» . 4 (1): 40–48. дои : 10.1038/sj.tpj.6500220 . ПМИД 14676821 .
- ^ Ямамура, М.; Ямамото, М. (1989). «Метастазы опухоли и фибринолитическая система». Ган — Кагаку Рёхо . 16 (4 Пт. 2–1): 1246–54. ПМИД 2730023 .
- ^ Юань HY, Чен JJ, Ли MT, Вунг JC, Чен YF, Чанг MJ, Лу MJ, Хун CR, Вэй CY, Чен CH, Ву JY, Чен YT (июль 2005 г.). «Новый функциональный полиморфизм промотора VKORC1 связан с межиндивидуальными и межэтническими различиями в чувствительности к варфарину» . Молекулярная генетика человека . 14 (13): 1745–1751. дои : 10.1093/hmg/ddi180 . ПМИД 15888487 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Ольденбург Дж., Беванс К.Г., Мюллер Ч.Р., Вацка М. (2006). «Субъединица 1 комплекса эпоксидредуктазы витамина К (VKORC1): ключевой белок цикла витамина К». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 8 (3–4): 347–353. дои : 10.1089/ars.2006.8.347 . ПМИД 16677080 .
- Чжан Дж, Чен З, Чен С (сентябрь 2016 г.). «Влияние генетических полиморфизмов CYP2C9, VKORC1 и CYP4F2 на поддерживающую дозировку варфарина у ханьских пациентов: систематический обзор и метаанализ» . Мета Джин . 9 : 197–209. дои : 10.1016/j.mgene.2016.07.002 . ПМК 5006145 . ПМИД 27617219 .
- Такеучи М., Кобаяши Т., Брандао Л.Р., Ито С. (июнь 2016 г.). «Влияние полиморфизмов CYP2C9, VKORC1 и CYP4F2 на поддерживающую дозу варфарина у детей в возрасте до 18 лет: протокол систематического обзора и метаанализа» . Систематические обзоры . 5 (1): 105. дои : 10.1186/s13643-016-0280-y . ПМЦ 4917995 . ПМИД 27334984 .
- Чжан Дж., Тянь Л., Чжан Ю., Шэнь Дж. (ноябрь 2015 г.). «Влияние полиморфизма гена VKORC1 на поддерживающую дозировку варфарина у педиатрических пациентов: систематический обзор и метаанализ». Исследование тромбоза . 136 (5): 955–961. doi : 10.1016/j.thromres.2015.09.018 . ПМИД 26433837 .
- Чогалла К.Дж., Вацка М., Ольденбург Дж. (август 2015 г.). «Информация о структурном моделировании фенотипов VKORC1 человека» . Питательные вещества . 7 (8): 6837–6851. дои : 10.3390/nu7085313 . ПМЦ 4555152 . ПМИД 26287237 .
- Шоу К., Амстутц У., Ким Р.Б., Леско Л.Дж., Терджен Дж., Мишо В., Хван С., Ито С., Росс С., Карлтон БК (август 2015 г.). «Рекомендации по клинической практике по генетическому тестированию вариантов CYP2C9 и VKORC1 при терапии варфарином» (PDF) . Терапевтический лекарственный мониторинг . 37 (4): 428–436. doi : 10.1097/FTD.0000000000000192 . ПМИД 26186657 . S2CID 20381277 .
- Гайквад Т., Гош К., Шетти С. (сентябрь 2014 г.). «Распространение генотипов VKORC1 и CYP2C9 в странах Азии». Исследование тромбоза . 134 (3): 537–544. doi : 10.1016/j.thromres.2014.05.028 . ПМИД 24908449 .
- Ян Дж, Чен Ю, Ли Х, Вэй Икс, Чэнь Х, Чжан Л, Чжан Ю, Сюй Ц, Ван Х, Ли Ю, Лу С, Чэнь В, Цзэн С, Инь Т (октябрь 2013 г.). «Влияние генотипов CYP2C9 и VKORC1 на риск геморрагических осложнений у пациентов, получающих варфарин: систематический обзор и метаанализ». Международный журнал кардиологии . 168 (4): 4234–4243. дои : 10.1016/j.ijcard.2013.07.151 . ПМИД 23932037 .
- Фунг Э., Патсопулос Н.А., Белкнап С.М., О'Рурк DJ, Робб Дж.Ф., Андерсон Дж.Л., Шворак Н.В., Мур Дж.Х. (ноябрь 2012 г.). «Влияние генетических вариантов, особенно CYP2C9 и VKORC1, на фармакологию варфарина» . Семинары по тромбозам и гемостазу . 38 (8): 893–904. дои : 10.1055/s-0032-1328891 . ПМЦ 4134937 . ПМИД 23041981 .
- Йоргенсен А.Л., Фитцджеральд Р.Дж., Ойи Дж., Пирмохамед М., Уильямсон П.Р. (2012). «Влияние CYP2C9 и VKORC1 на реакцию пациентов на варфарин: систематический обзор и метаанализ» . ПЛОС ОДИН . 7 (8): e44064. Бибкод : 2012PLoSO...744064J . дои : 10.1371/journal.pone.0044064 . ПМК 3430615 . ПМИД 22952875 .
- Джонсон Дж.А., Гонг Л., Вирл-Каррильо М., Гейдж Б.Ф., Скотт С.А., Стейн СМ, Андерсон Дж.Л., Киммел С.Е., Ли М.Т., Пирмохамед М., Ваделиус М., Кляйн Т.Е., Альтман Р.Б. (октябрь 2011 г.). «Руководство Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики в отношении генотипов CYP2C9 и VKORC1 и дозирования варфарина» . Клиническая фармакология и терапия . 90 (4): 625–629. дои : 10.1038/clpt.2011.185 . ПМК 3187550 . ПМИД 21900891 .