Гирудин
| Гирудин | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Гирудин | ||
| Пфам | PF00713 | ||
| ИнтерПро | IPR000429 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 4htc / SCOPe / СУПФАМ | ||
| |||
Гирудин — это природный пептид, присутствующий в слюнных железах кровососущих пиявок ) , (таких как Hirudo Medicariis который обладает антикоагулянтным свойством крови. [ 2 ] Это важно для привычки пиявок питаться кровью , поскольку оно поддерживает кровоток хозяина после первоначального прокола кожи червем .
Гирудин (MEROPS I14.001) принадлежит к суперсемейству (MEROPS IM) ингибиторов протеазы , в которое также входят гемадин (MEROPS I14.002) и антистазин (MEROPS I15). [ 3 ] [ 4 ]
Структура
[ редактировать ]За годы пребывания в Бирмингеме и Эдинбурге Джон Берри Хейкрафт активно занимался исследованиями и публиковал статьи по свертыванию крови, а в 1884 году обнаружил, что пиявка выделяет мощный антикоагулянт, который он назвал гирудин, хотя он не был выделен. до 1950-х годов, а его структура полностью не определена до 1976 года. Полноразмерный гирудин состоит из 65 аминокислот. Эти аминокислоты организованы в компактный N-концевой домен, содержащий три дисульфидные связи и С-концевой домен, который полностью разупорядочивается, когда белок не образует комплекс в растворе. [ 5 ] [ 6 ] Аминокислотные остатки 1-3 образуют параллельную бета-цепь с остатками 214-217 тромбина , причем азота атом остатка 1 образует водородную связь с гамма-атомом Ser -195 O каталитического сайта . С-концевой домен осуществляет многочисленные электростатические взаимодействия с анион -связывающим экзосайтом тромбина, при этом последние пять остатков находятся в спиральной петле , образующей множество гидрофобных контактов. [ 7 ] Природный гирудин содержит смесь различных изоформ белка. Однако рекомбинантные методы можно использовать для получения гомогенных препаратов гирудина. [ 8 ]
Биологическая активность
[ редактировать ]Ключевым событием на заключительных стадиях свертывания крови является превращение фибриногена в фибрин под действием сериновой протеазы фермента тромбина . [ 9 ] Тромбин образуется из протромбина под действием фермента протромбиназы (фактор Ха вместе с фактором Va в качестве кофактора) на конечных стадиях свертывания крови. Затем фибрин сшивается фактором XIII (стабилизирующим фибрин фактором) с образованием сгустка крови . Основным ингибитором тромбина . кровообращении является антитромбин в нормальном [ 8 ] Подобно антитромбину, антикоагулянтная активность гирудина основана на его способности ингибировать прокоагулянтную активность тромбина .
Гирудин является наиболее мощным природным ингибитором тромбина. В отличие от антитромбина, гирудин связывается и ингибирует только активированный тромбин, оказывая специфическое воздействие на фибриноген. [ 8 ] Следовательно, гирудин предотвращает или растворяет образование сгустков и тромбов (т. е. обладает тромболитической активностью ). [ нужна ссылка ] и имеет терапевтическую ценность при нарушениях свертываемости крови , при лечении кожи гематом и поверхностного варикозного расширения вен , как в виде инъекционного крема, так и в виде крема для местного применения. В некоторых аспектах гирудин имеет преимущества перед более широко используемыми антикоагулянтами и тромболитиками, такими как гепарин , поскольку он не влияет на биологическую активность других белков сыворотки , а также может действовать на комплексный тромбин.
Медицинское использование
[ редактировать ]| Гирудин вариант-1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | ? | ||
| ЮниПрот | P01050 | ||
| |||
Извлечь большое количество гирудина из природных источников сложно, поэтому метод получения и очистки этого белка (конкретно P01050 в инфобоксе) с использованием рекомбинантной биотехнологии был разработан . Это привело к разработке и маркетингу ряда фармацевтических антикоагулянтов на основе гирудина, в том числе:
- рекомбинантный гирудин, полученный из Hansenula (Thrombexx, Extrauma)
- лепирудин (Рефлудан) – отличается заменой одной аминокислоты и удалением сульфатной группы на Tyr63.
- дезирудин (Реваск/Иприваск) – отличается удалением сульфатной группы на Tyr63.
- бивалирудин – фрагмент пептида
Некоторые другие прямые ингибиторы тромбина производятся химическим путем из гирудина.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ ВВП : 4HTC
- ^ «IV. О действии секрета, полученного из медицинской пиявки, на свертывание крови» . Труды Лондонского королевского общества . 36 (228–231): 478–487. 1883. дои : 10.1098/rspl.1883.0135 .
- ^ «ИнтерПро» . www.ebi.ac.uk.
- ^ «Клан ИМ» . MEROPS — база данных пептидаз .
- ^ Фолкерс П.Дж., Клор Г.М., Дрисколл П.К., Додт Дж., Келер С., Гроненборн А.М. (март 1989 г.). «Структура раствора рекомбинантного гирудина и мутанта Lys-47----Glu: исследование ядерного магнитного резонанса и гибридного дистанционного геометро-динамического моделирования отжига». Биохимия . 28 (6): 2601–2617. дои : 10.1021/bi00432a038 . ПМИД 2567183 . S2CID 29110118 .
- ^ Харуяма Х., Вютрих К. (май 1989 г.). «Конформация рекомбинантного десульфатогирудина в водном растворе, определенная методом ядерного магнитного резонанса». Биохимия . 28 (10): 4301–4312. дои : 10.1021/bi00436a027 . ПМИД 2765488 .
- ^ Райдел Т.Дж., Равичандран К.Г., Тулински А., Боде В., Хубер Р., Ройч К., Фентон Дж.В. (июль 1990 г.). «Строение комплекса рекомбинантного гирудина и альфа-тромбина человека». Наука . 249 (4966): 277–80. Бибкод : 1990Sci...249..277R . дои : 10.1126/science.2374926 . ПМИД 2374926 .
- ^ Jump up to: а б с Райдел Т.Дж., Тулинский А., Боде В., Хубер Р. (сентябрь 1991 г.). «Уточненная структура гирудин-тромбинового комплекса». Журнал молекулярной биологии . 221 (2): 583–601. дои : 10.1016/0022-2836(91)80074-5 . ПМИД 1920434 .
- ^ Фентон Дж.В., Офосу Ф.А., Брезняк Д.В., Хассуна Х.И. (1998). «Тромбин и антитромботические средства». Семинары по тромбозам и гемостазу . 24 (2): 87–91. дои : 10.1055/s-2007-995828 . ПМИД 9579630 .