тиклопидин

тиклопидин
Клинические данные
Торговые названия	Тиклид
AHFS / Drugs.com	Монография
Медлайн Плюс	а695036
Данные лицензии	США DailyMed : тиклопидин ;
Беременность ; категория	АУ : B1 ; ;
Маршруты ; администрация	Через рот
код АТС	B01AC05 ( ВОЗ ) ;
Юридический статус
Юридический статус	США : только ℞ ; ЕС : только по рецепту ; В целом: ℞ (только по рецепту). ;
Фармакокинетические данные
Биодоступность	>80%
Связывание с белками	98%
Метаболизм	Печень
Период полувыведения	12 часов (однократная доза) ; 4–5 дней (повторное введение)
Экскреция	Почки и фекалии
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	55142-85-3 ;
ПабХим CID	5472 ;
ИЮФАР/БПС	7307 ;
Лекарственный Банк	ДБ00208 ;
ХимическийПаук	5273 ;
НЕКОТОРЫЙ	ОМ90ЗУВ7М1 ;
КЕГГ	D08594 ; в виде HCl: D01028 ;
ЧЭБИ	ЧЕБИ:9588 ;
ЧЕМБЛ	ХЕМБЛ833 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID5023669 ;
Информационная карта ECHA	100.054.071
Химические и физические данные
Формула	С 14 Н 14 Cl Н С
Молярная масса	263.78 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ
	(проверять)

Тиклопидин , продаваемый под торговой маркой Тиклид , представляет собой препарат, используемый для снижения риска тромботических инсультов. ^[1] Это антитромбоцитарный препарат семейства тиенопиридинов , который является ингибитором рецепторов аденозиндифосфата (АДФ). Первоначально исследования показали, что это полезно для предотвращения инсультов и окклюзии коронарных стентов. Однако из-за редких, но серьезных побочных эффектов в виде нейтропении и тромботической микроангиопатии его в основном использовали у пациентов с непереносимостью аспирина или у которых была желательна двойная антиагрегантная терапия. С появлением новых и более безопасных антитромбоцитарных препаратов, таких как клопидогрель и тикагрелор , их использование оставалось ограниченным.

Он был запатентован в 1973 году и одобрен для медицинского использования в 1978 году. ^[5]

Медицинское использование

Тиклопидин показан для профилактики инсультов, а в сочетании с аспирином — для людей с новым коронарным стентом для предотвращения закрытия. ^[1]

Гладить

Тиклопидин считается препаратом второй линии для профилактики тромботических инсультов у пациентов, ранее перенесших инсульт или ТИА. Исследования показали, что он превосходит аспирин в предотвращении смерти или будущих инсультов. Однако он также имеет более частые и серьезные побочные эффекты по сравнению с аспирином, поэтому его назначают тем пациентам, которые не могут принимать аспирин. ^[6]

Сердечное заболевание

Когда пациенту необходимо установить стент в один из сосудов вокруг сердца, важно, чтобы этот стент оставался открытым, чтобы кровь поступала к сердцу. Поэтому пациенты со стентами должны принимать лекарства после процедуры, чтобы поддерживать кровоток. Тиклопидин, принимаемый вместе с аспирином, одобрен FDA для этой цели, и исследования показали, что он действует лучше, чем аспирин в отдельности или аспирин с антикоагулянтом. ^[7]^[8] Однако серьезные побочные эффекты тиклопидина делают его менее полезным, чем его двоюродный брат клопидогрел. ^[9] Текущие рекомендации больше не рекомендуют использование тиклопидина. ^[10]

Противопоказания

Использование тиклопидина противопоказано лицам с:

Повышенный риск кровотечений (т.е. частые падения, желудочно-кишечные кровотечения).
История гематологических заболеваний
Тяжелые заболевания печени
Аллергическая реакция на тиклопидин или любой тиенопиридиновый препарат, такой как клопидогрель в анамнезе.

Из-за повышенного риска кровотечения пациентам, принимающим тиклопидин, следует прекратить прием препарата за 10–14 дней до операции. ^[1]

Побочные эффекты

Наиболее серьезными побочными эффектами, связанными с тиклопидином, являются те, которые влияют на клетки крови, хотя эти опасные для жизни осложнения встречаются относительно редко. Наиболее распространенные побочные эффекты включают в себя: ^[1]

Диарея
Тошнота
Диспепсия
Сыпь
Боль в животе

Тиклопидин также может вызывать повышение уровня холестерина, триглицеридов, ферментов печени и кровотечение. ^[1]

Гематологический

Использование тиклопидина было связано с нейтропенией, тромбоцитопенией, тромботической микроангиопатией (ТМА) и апластической анемией. Из-за этого риска пациентам, начавшим прием тиклопидина, обычно проводят анализы крови для проверки количества клеток каждые две недели в течение первых трех месяцев. ^[1]

Беременность и лактация

Тиклопидин относится к категории риска B при беременности FDA. Исследования на людях не проводились. Исследования на крысах показывают, что высокие уровни препарата могут вызвать токсичность как для матери, так и для плода, но неизвестны врожденные дефекты, связанные с его применением. ^[1]

Исследований по проверке попадания тиклопидина в грудное молоко не проводилось. Исследования на крысах показали, что он передается с крысиным молоком. ^[1]

Взаимодействия

Тиклопидин взаимодействует с несколькими классами лекарств. Усиливает антиагрегантное действие аспирина и других НПВП. ^[1] Прием тиклопидина одновременно с антацидами снижает всасывание тиклопидина. ^[1] Тиклопидин ингибирует печеночный CYP2C19. ^[11] и CYP2B6 ^[12] и, таким образом, может влиять на уровень лекарств, метаболизируемых этими системами, в крови.

Механизм действия

Тиклопидин представляет собой тетрагидротиенопиридин, который при метаболизме в организме необратимо блокирует P2Y12 компонент рецептора АДФ на поверхности тромбоцитов. Без АДФ фибриноген не связывается с поверхностью тромбоцитов, предотвращая прилипание тромбоцитов друг к другу. ^[1] Влияя на функцию тромбоцитов, тиклопидин предотвращает образование тромбов внутри кровеносных сосудов. ^[13] Антитромбоцитарные эффекты начинаются через 2 дня и достигают максимума к 6 дню терапии. Эффекты тиклопидина сохраняются в течение 3 дней после прекращения приема тиклопидина, хотя для возвращения функции тромбоцитов к норме может потребоваться 1–2 недели, поскольку препарат необратимо влияет на тромбоциты. Следовательно, новые тромбоциты должны образоваться до нормализации функции тромбоцитов. ^[1]

Фармакокинетика

Тиклопидин принимают внутрь, его биодоступность составляет 80%, при этом наблюдается быстрая абсорбция. Еще более высокая абсорбция может наблюдаться, если тиклопидин принимать во время еды. Метаболизируется в печени с выведением как почками, так и калом. Клиренс нелинейный и варьируется в зависимости от повторного приема. После первой дозы период полувыведения составляет 12,6 часов, однако при повторном приеме максимальный период полувыведения составляет 4–5 дней. У пожилых людей выведение также происходит медленнее. Препарат на 98% обратимо связывается с белками. ^[1]

Химические свойства

Системное название тиклопидина — 5-[(2-хлорфенил)метил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2- c ]пиридин. Его молекулярная масса составляет 263,786 г/моль. Это белое кристаллическое твердое вещество. Он растворим в воде и метаноле и частично растворим в метиленхлориде, этаноле и ацетоне. Он самобуферируется в воде до pH 3,6. ^[1]

История

Тиклопидин был открыт в 1970-х годах во Франции группой под руководством Фернана Элоя, в которую входил Жан-Пьер Маффран из Castaigne SA, которая пыталась найти новое противовоспалительное лекарство. Разработчики фармакологии отметили, что это новое соединение обладает сильными антитромбоцитарными свойствами. ^[14] Castaigne была приобретена Sanofi в 1973 году. ^[15] Начиная с 1978 года препарат продавался во Франции под торговой маркой Тиклид для людей с высоким риском тромботических осложнений, только что перенесших операцию на сердце, находящихся на гемодиализе, страдающих заболеваниями периферических сосудов или иным образом подвергавшихся риску инсульта и ишемическая болезнь сердца. ^[14]

Тиклопидин был выведен на рынок США компанией Syntex , которая получила одобрение на препарат в 1991 году. ^[16] Syntex была приобретена группой Roche в 1994 году. ^[17] Первый дженерик тиклопидина гидрохлорида был одобрен FDA в 1999 году. ^[18] По состоянию на апрель 2015 года компании Roche, Caraco, Sandoz, Par, Major, Apotex и Teva прекратили выпуск дженерика тиклопидина, и в США не было доступных препаратов тиклопидина. ^[19]

Исследовать

Вскоре после его выпуска исследования тиклопидина показали, что он потенциально может быть полезен при других заболеваниях, включая заболевания периферических сосудов, ^[20] диабетическая ретинопатия, ^[21] и серповидноклеточная анемия. ^[22] Однако ни у одного из них не было достаточных доказательств для одобрения FDA. Из-за побочных эффектов тиклопидина на клетки крови исследователи, занимающиеся лечением этих состояний, обратились к другим путям.

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот «Тиклопидина гидрохлорид таблетка, покрытая пленочной оболочкой» . ДейлиМед . Проверено 29 августа 2021 г.
^ «Тиклид (тиклопидина гидрохлорид) таблетки» . ДейлиМед . Проверено 29 августа 2021 г.
^ «Пакет одобрения лекарственного средства: Тиклид (тиклопидина гидрохлорид) NDA № 19-979 / S-018» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 24 декабря 1999 года . Проверено 30 августа 2021 г.
^ «Действующее вещество: тиклопидин» (PDF) . Список разрешенных на национальном уровне лекарственных средств . Европейское агентство лекарственных средств. 14 января 2021 г.
^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 453. ИСБН 9783527607495 .
^ Хасс В.К., Истон Дж.Д., Адамс Х.П., Прайс-Филлипс В., Молони Б.А., Андерсон С., Камм Б. (август 1989 г.). «Рандомизированное исследование, сравнивающее гидрохлорид тиклопидина с аспирином для профилактики инсульта у пациентов из группы высокого риска. Группа по изучению инсульта с тиклопидином и аспирином». Медицинский журнал Новой Англии . 321 (8): 501–507. дои : 10.1056/nejm198908243210804 . ПМИД 2761587 .
^ Шёмиг А., Нойманн Ф.Дж., Кастрати А., Шулен Х., Блазини Р., Хадамицкий М. и др. (апрель 1996 г.). «Рандомизированное сравнение антиагрегантной и антикоагулянтной терапии после установки стентов коронарных артерий» . Медицинский журнал Новой Англии . 334 (17): 1084–1089. дои : 10.1056/nejm199604253341702 . ПМИД 8598866 .
^ Леон М.Б., Баим Д.С., Попма Дж.Дж., Гордон П.С., Катлип Д.Э., Хо К.К. и др. (декабрь 1998 г.). «Клиническое исследование, сравнивающее три схемы лечения антитромботическими препаратами после стентирования коронарной артерии. Исследователи исследования рестеноза антикоагуляции стента» . Медицинский журнал Новой Англии . 339 (23): 1665–1671. дои : 10.1056/nejm199812033392303 . ПМИД 9834303 .
^ Манолис А.С., Цейс С., Андрикопулос Г., Кулурис С., Мелита Х. (июль 2005 г.). «Аспирин и клопидогрель: широкая комбинация в кардиологии». Современная медицинская химия. Сердечно-сосудистые и гематологические средства . 3 (3): 203–19. дои : 10.2174/1568016054368188 . ПМИД 15974885 .
^ Амстердам Э.А., Венгер Н.К., Бриндис Р.Г., Кейси Д.Е., Ганиац Т.Г., Холмс Д.Р. и др. (декабрь 2014 г.). «Руководство AHA/ACC 2014 г. по ведению пациентов с острыми коронарными синдромами без подъема сегмента ST: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям» . Тираж . 130 (25): е344–е426. doi : 10.1161/CIR.0000000000000134 . ПМИД 25249585 .
^ Ха-Дуонг Н.Т., Дижольс С., Машери А.С., Гольдштейн Дж.А., Дансетт П.М., Мансуи Д. (октябрь 2001 г.). «Тиклопидин как ингибитор цитохрома P450 2C19 человека, основанный на селективном механизме». Биохимия . 40 (40): 12112–12122. дои : 10.1021/bi010254c . ПМИД 11580286 .
^ Турпейнен М., Толонен А., Ууситало Дж., Ялонен Дж., Пелконен О., Лайне К. (июнь 2005 г.). «Влияние клопидогреля и тиклопидина на активность цитохрома P450 2B6, измеренную методом гидроксилирования бупропиона». Клиническая фармакология и терапия . 77 (6): 553–559. дои : 10.1016/j.clpt.2005.02.010 . ПМИД 15961986 . S2CID 12520818 .
^ Кацунг Б., Мастерс С., Тревор А. (2012). Фундаментальная и клиническая фармакология, 12-е изд . С. Глава 34: Лекарственные средства, применяемые при нарушениях свертываемости крови.
^ Перейти обратно: ^а ^б Маффран Дж. П. (2012). «История клопидогреля и его предшественника, тиклопидина: можно ли открыть и разработать сегодня эти основные антиагреганты и антитромботические препараты?» . Comptes Rendus Chimie . 15 (8): 737–743. дои : 10.1016/j.crci.2012.05.006 .
^ Афталион Ф (2001). «Вторая мировая война и последствия для мировой химической промышленности» . История международной химической промышленности . Фонд химического наследия. п. 296. ИСБН 9780941901291 .
^ Флорес-Ранк П., Рааш Р.Х. (сентябрь 1993 г.). «Тиклопидин и антиагрегантная терапия». Анналы фармакотерапии . 27 (9): 1090–1098. дои : 10.1177/106002809302700915 . ПМИД 8219445 . S2CID 45299169 .
^ Фройденхайм М (3 мая 1994 г.). «Рош намерена приобрести Syntex» . Нью-Йорк Таймс .
^ «Пресс-релиз: Apotex первой выпустила на рынок генерическую версию Тиклида®» . 6 июля 1999 г.
^ «Тиклопидин Таблетки» . Бюллетень о решенной нехватке . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. 1 апреля 2015 года . Проверено 3 июня 2015 г.
^ Кирштейн П., Йогестранд Т., Джонссон Х., Олссон А.Г. (август 1980 г.). «Антиагрегационные, физиологические и клинические эффекты тиклопидина у пациентов с периферическим атеросклерозом». Атеросклероз . 36 (4): 471–480. дои : 10.1016/0021-9150(80)90240-3 . ПМИД 7417366 .
^ «Лечение тиклопидином замедляет прогрессирование непролиферативной диабетической ретинопатии. Исследовательская группа TIMAD». Архив офтальмологии . 108 (11): 1577–1583. Ноябрь 1990 г. doi : 10.1001/archopht.1990.01070130079035 . ПМИД 2244843 .
^ Кабанн Р., Лонсдорфер Дж., Кастань Дж. П., Ондо А., Плассард А., Зохун I (1984). «Клиническое и биологическое двойное слепое исследование тиклопидина в профилактическом лечении кризисов серповидноклеточной анемии». Агенты и действия. Дополнения . 15 : 199–212. ПМИД 6385647 .

Внешние ссылки

«Тиклопидин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
«Тиклопидина гидрохлорид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.

[Ticlopidine_FDA_label-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот «Тиклопидина гидрохлорид таблетка, покрытая пленочной оболочкой» . ДейлиМед . Проверено 29 августа 2021 г.

[2] «Тиклид (тиклопидина гидрохлорид) таблетки» . ДейлиМед . Проверено 29 августа 2021 г.

[3] «Пакет одобрения лекарственного средства: Тиклид (тиклопидина гидрохлорид) NDA № 19-979 / S-018» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 24 декабря 1999 года . Проверено 30 августа 2021 г.

[4] «Действующее вещество: тиклопидин» (PDF) . Список разрешенных на национальном уровне лекарственных средств . Европейское агентство лекарственных средств. 14 января 2021 г.

[5] Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 453. ИСБН 9783527607495 .

[6] Хасс В.К., Истон Дж.Д., Адамс Х.П., Прайс-Филлипс В., Молони Б.А., Андерсон С., Камм Б. (август 1989 г.). «Рандомизированное исследование, сравнивающее гидрохлорид тиклопидина с аспирином для профилактики инсульта у пациентов из группы высокого риска. Группа по изучению инсульта с тиклопидином и аспирином». Медицинский журнал Новой Англии . 321 (8): 501–507. дои : 10.1056/nejm198908243210804 . ПМИД 2761587 .

[7] Шёмиг А., Нойманн Ф.Дж., Кастрати А., Шулен Х., Блазини Р., Хадамицкий М. и др. (апрель 1996 г.). «Рандомизированное сравнение антиагрегантной и антикоагулянтной терапии после установки стентов коронарных артерий» . Медицинский журнал Новой Англии . 334 (17): 1084–1089. дои : 10.1056/nejm199604253341702 . ПМИД 8598866 .

[8] Леон М.Б., Баим Д.С., Попма Дж.Дж., Гордон П.С., Катлип Д.Э., Хо К.К. и др. (декабрь 1998 г.). «Клиническое исследование, сравнивающее три схемы лечения антитромботическими препаратами после стентирования коронарной артерии. Исследователи исследования рестеноза антикоагуляции стента» . Медицинский журнал Новой Англии . 339 (23): 1665–1671. дои : 10.1056/nejm199812033392303 . ПМИД 9834303 .

[pmid15974885-9] Манолис А.С., Цейс С., Андрикопулос Г., Кулурис С., Мелита Х. (июль 2005 г.). «Аспирин и клопидогрель: широкая комбинация в кардиологии». Современная медицинская химия. Сердечно-сосудистые и гематологические средства . 3 (3): 203–19. дои : 10.2174/1568016054368188 . ПМИД 15974885 .

[10] Амстердам Э.А., Венгер Н.К., Бриндис Р.Г., Кейси Д.Е., Ганиац Т.Г., Холмс Д.Р. и др. (декабрь 2014 г.). «Руководство AHA/ACC 2014 г. по ведению пациентов с острыми коронарными синдромами без подъема сегмента ST: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям» . Тираж . 130 (25): е344–е426. doi : 10.1161/CIR.0000000000000134 . ПМИД 25249585 .

[11] Ха-Дуонг Н.Т., Дижольс С., Машери А.С., Гольдштейн Дж.А., Дансетт П.М., Мансуи Д. (октябрь 2001 г.). «Тиклопидин как ингибитор цитохрома P450 2C19 человека, основанный на селективном механизме». Биохимия . 40 (40): 12112–12122. дои : 10.1021/bi010254c . ПМИД 11580286 .

[12] Турпейнен М., Толонен А., Ууситало Дж., Ялонен Дж., Пелконен О., Лайне К. (июнь 2005 г.). «Влияние клопидогреля и тиклопидина на активность цитохрома P450 2B6, измеренную методом гидроксилирования бупропиона». Клиническая фармакология и терапия . 77 (6): 553–559. дои : 10.1016/j.clpt.2005.02.010 . ПМИД 15961986 . S2CID 12520818 .

[13] Кацунг Б., Мастерс С., Тревор А. (2012). Фундаментальная и клиническая фармакология, 12-е изд . С. Глава 34: Лекарственные средства, применяемые при нарушениях свертываемости крови.

[Maffrand-14] Перейти обратно: ^а ^б Маффран Дж. П. (2012). «История клопидогреля и его предшественника, тиклопидина: можно ли открыть и разработать сегодня эти основные антиагреганты и антитромботические препараты?» . Comptes Rendus Chimie . 15 (8): 737–743. дои : 10.1016/j.crci.2012.05.006 .

[15] Афталион Ф (2001). «Вторая мировая война и последствия для мировой химической промышленности» . История международной химической промышленности . Фонд химического наследия. п. 296. ИСБН 9780941901291 .

[16] Флорес-Ранк П., Рааш Р.Х. (сентябрь 1993 г.). «Тиклопидин и антиагрегантная терапия». Анналы фармакотерапии . 27 (9): 1090–1098. дои : 10.1177/106002809302700915 . ПМИД 8219445 . S2CID 45299169 .

[17] Фройденхайм М (3 мая 1994 г.). «Рош намерена приобрести Syntex» . Нью-Йорк Таймс .

[18] «Пресс-релиз: Apotex первой выпустила на рынок генерическую версию Тиклида®» . 6 июля 1999 г.

[19] «Тиклопидин Таблетки» . Бюллетень о решенной нехватке . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. 1 апреля 2015 года . Проверено 3 июня 2015 г.

[20] Кирштейн П., Йогестранд Т., Джонссон Х., Олссон А.Г. (август 1980 г.). «Антиагрегационные, физиологические и клинические эффекты тиклопидина у пациентов с периферическим атеросклерозом». Атеросклероз . 36 (4): 471–480. дои : 10.1016/0021-9150(80)90240-3 . ПМИД 7417366 .

[21] «Лечение тиклопидином замедляет прогрессирование непролиферативной диабетической ретинопатии. Исследовательская группа TIMAD». Архив офтальмологии . 108 (11): 1577–1583. Ноябрь 1990 г. doi : 10.1001/archopht.1990.01070130079035 . ПМИД 2244843 .

[22] Кабанн Р., Лонсдорфер Дж., Кастань Дж. П., Ондо А., Плассард А., Зохун I (1984). «Клиническое и биологическое двойное слепое исследование тиклопидина в профилактическом лечении кризисов серповидноклеточной анемии». Агенты и действия. Дополнения . 15 : 199–212. ПМИД 6385647 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]