P2Y-рецептор
| Часть серии о |
| Пуринергическая передача сигналов |
|---|
 |
| Концепции |
| Мембранные транспортеры |
Рецепторы P2Y представляют собой семейство пуринергических рецепторов, связанных с G-белком , стимулируемых такими нуклеотидами , как аденозинтрифосфат , аденозиндифосфат , уридинтрифосфат , уридиндифосфат и УДФ-глюкоза . На сегодняшний день в организме человека клонировано 8 рецепторов P2Y1 : , P2Y P2Y . 2 , P2Y 4 , P2Y 6 , P2Y 11 , P2Y 12 , P2Y 13 и P2Y 14 . [1]
Рецепторы P2Y присутствуют почти во всех тканях человека , где они выполняют различные биологические функции, основанные на их связывании с G-белком. P2Y-рецепторы опосредуют реакции, включая вазодилатацию, [2] свертываемость крови, [3] и иммунный ответ. [4] Из-за их повсеместного распространения и разнообразия функций они являются общей биологической мишенью в фармакологических разработках. [3]
Структура
[ редактировать ]
Рецепторы P2Y представляют собой мембранные белки, принадлежащие к класса А. семейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR) , [5] [6] Белки рецептора P2Y имеют крупномасштабные структурные домены, типичные для GPCR, состоящие из семи гидрофобных трансмембранных спиралей, соединенных тремя короткими внеклеточными петлями и тремя внутриклеточными петлями различного размера; внеклеточный N-конец ; и внутриклеточный С-конец . [7] Внеклеточные области взаимодействуют с лигандами рецептора, тогда как внутриклеточные области активируют белок G, контролируют интернализацию рецептора и опосредуют димеризацию. [6] Подобно другим GPCR, рецепторы P2Y могут образовывать как гомодимеры , так и гетеродимеры . Эти димерные формы могут значительно отличаться по своим биохимическим и фармакологическим свойствам от мономерного рецептора.
Помимо структурных доменов, типичных для всех GPCR, некоторые структурные элементы являются общими для подтипов рецепторов P2Y. Все рецепторы P2Y содержат четыре внеклеточных цистеина остатка , которые могут образовывать два дисульфидных мостика : один между N-концевым доменом и проксимальной внеклеточной петлей, а другой между двумя оставшимися внеклеточными петлями. [6] Было показано, что эти дисульфидные связи участвуют в связывании лигандов и передаче сигнала. [8] Кроме того, несколько полярных остатков, обнаруженных в трансмембранных спиралях, высококонсервативны как для видов, так и для подтипов рецепторов. Мутационный анализ показал, что эти остатки являются неотъемлемой частью механизма связывания лигандов рецепторов P2Y. За пределами этих консервативных регионов семейство рецепторов P2Y демонстрирует необычно высокое разнообразие первичной структуры : P2Y 1 разделяет только 19% своей первичной структуры с P2Y 12 . [6] Несмотря на это, отдельные подтипы P2Y высоко консервативны у разных видов: рецепторы P2Y человека и мыши содержат 95% аминокислот.
Механизмы связывания лигандов P2Y-рецепторов в настоящее время недостаточно изучены. [8] Комплекс связывания рецепторов P2Y с АТФ представляет значительный интерес, поскольку ни один рецептор P2Y не содержит аминокислотных последовательностей, сходных с любым из многих установленных сайтов связывания АТФ. [7] Недавняя рентгеновская кристаллография человеческого рецептора P2Y 12 выявила несколько структурных нарушений в областях, которые обычно высоко консервативны в GPCR. [8]
В отличие от необычной структуры и поведения внеклеточных лигандсвязывающих доменов, внутриклеточные домены P2Y, по-видимому, структурно и механически сходны с другими GPCR. [6]
Преобразование сигнала
[ редактировать ]P2Y-рецепторы реагируют либо положительно, либо отрицательно на присутствие нуклеотидов во внеклеточном растворе. [9] Нуклеотиды можно разделить на две категории: пурины и пиримидины . Отдельные виды рецепторов P2Y могут реагировать только на пурины, только на пиримидины или на то и другое; профили активации восьми известных рецепторов P2Y перечислены ниже. [9]
| Виды P2Y | Восприимчивость |
|---|---|
| P2Y 1 | Активация пуринами [9] |
| P2Y 2 | Активация пуринами и пиримидинтрифосфатами. [9] |
| P2Y 4 | Активация пиримидинами [9] |
| P2Y 6 | Активация пиримидинами [9] |
| P2Y 11 | Активация пуринами [9] |
| P2Y 12 | Инактивация АДФ через G1 белок [9] |
| P2Y 13 | Инактивация АДФ через G1 белок [9] |
| P2Y 14 | Активация УДФ-глюкозой [9] |
Активность P2Y-рецепторов связана с сигнальным каскадом, регулирующим поток кальция. 2+ и К + ионы за счет взаимодействия рецептора с G-белками, модулируя доступ к Ca 2+ и К + каналы, хотя точное поведение зависит от отдельных видов рецепторов. [10] Независимый от напряжения Ca 2+ каналы обеспечивают свободный поток Ca 2+ ионы из клетки активируются рецепторами P2Y. [10] Колебание Ca 2+ на концентрацию напрямую влияет активность передачи сигнала P2Y 1 ; в частности, посредством фосфорилирования протеинкиназы C Thr339 на карбокси-конце рецептора P2Y1 . [10]
Изменения концентрации Ca 2+ имеют множество важных разветвлений для клетки, включая регуляцию клеточного метаболизма (например, инициацию/регуляцию аутофагии ), выработку АТФ (через Ca 2+ проникновение на внешнюю митохондриальную мембрану митохондрий и стимуляция митохондриальных дегидрогеназ, приводящая к выработке АТФ), а также возможность запуска апоптоза . [11] [12] клеток И аутофагия, и апоптоз являются реакциями клеток на стресс, которые играют важную роль в общем жизненном цикле , хотя аутофагия направлена на сохранение жизнеспособности клетки путем переработки единичных частей органелл, в то время как апоптоз действует в интересах всего организма за счет клетка, подвергающаяся апоптозу. [12]
Фармакология
[ редактировать ]
Многие часто назначаемые лекарства нацелены на рецепторы P2Y, и проводятся активные исследования по разработке новых лекарств, нацеленных на эти рецепторы. [3] Наиболее часто назначаемым препаратом, воздействующим на рецепторы P2Y, является , антитромбоцитарный препарат , который действует на рецептор P2Y12 клопидогрел так же, как и другие тиенопиридины . [14] Другие фармацевтические применения включают денуфозол , который нацелен на P2Y 2 и исследуется для лечения муковисцидоза , и диквафозол , P2Y 2, агонист используемый при лечении синдрома сухого глаза. [15] [16] [17]
сосудов расширении Было показано, что рецепторы P2Y6 играют роль в головного мозга . Аналоги UDP , которые связываются с этим рецептором, исследовались как возможные методы лечения мигрени . [18] [17]
P2Y 11 является регулятором иммунного ответа, а общий полиморфизм , присущий почти 20% жителей Северной Европы, повышает риск инфаркта миокарда, что делает P2Y 11 интересным кандидатом-мишенью для лечения инфаркта миокарда . [4] [16] [17]
Помимо установленных применений, были проведены фармацевтические исследования роли рецепторов P2Y при остеопорозе . [2] диабет , [19] и кардиозащита. [20] [17]
Муфта
[ редактировать ]Биологические эффекты активации рецептора P2Y зависят от того, как они соединяются с нижестоящими сигнальными путями, либо через белки G i , G q/11 или G s G. Человеческие рецепторы P2Y имеют следующую связь с G-белком: [21]
| Белок | Ген | Муфта | Нуклеотид |
| P2RY 1 | P2RY1 | Г кв/11 | АДП |
| P2RY 2 | P2RY2 | G q/11 (и G i ) | СПС , УТП |
| П2РИ 4 | P2RY4 | G q/11 (и G i ) | УТП |
| P2RY 5 / ЛПА 6 | LPAR6 | Лизофосфатидная кислота [22] | |
| П2РИ 6 | P2RY6 | Г кв/11 | UDP |
| П2РИ 8 | P2RY8 | сиротский рецептор | |
| P2RY 9 / LPAR 4 / GPR23 | LPAR4 | Лизофосфатидная кислота | |
| П2РИ 10 | P2RY10 | сиротский рецептор | |
| П2РИ 11 | P2RY11 | G q/11 и G с | СПС |
| П2РИ 12 | P2RY12 | г я | АДП |
| П2РИ 13 | P2RY13 | г я | АДП |
| П2РИ 14 | P2RY14 | г я | УДФ-глюкоза |
Пробелы в нумерации рецепторов P2Y связаны с тем, что некоторые рецепторы (P2Y3 , P2Y5 , P2Y7 , P2Y8 , P2Y9 , P2Y10 ) считались P2Y-рецепторами, когда их клонировали, хотя на самом деле это не так.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Аббраккио М.П., Бернсток Г., Бойнаемс Дж.М., Барнард Э.А., Бойер Дж.Л., Кеннеди С., Найт Г.Е., Фумагалли М., Гаше С., Джейкобсон К.А., Вейсман Г.А. (сентябрь 2006 г.). «Международный союз фармакологии LVIII: обновленная информация о нуклеотидных рецепторах, связанных с белком P2Y G: от молекулярных механизмов и патофизиологии к терапии» . Фармакологические обзоры . 58 (3): 281–341. дои : 10.1124/пр.58.3.3 . ПМЦ 3471216 . ПМИД 16968944 .
- ^ Jump up to: а б Романелло М., Биви Н., Пинес А., Дегануто М., Квадрифольо Ф., Моро Л., Телль Г. (октябрь 2006 г.). «Бисфосфонаты активируют передачу сигналов нуклеотидных рецепторов и индуцируют экспрессию Hsp90 в остеобластоподобных клеточных линиях». Кость . 39 (4): 739–53. дои : 10.1016/j.bone.2006.03.011 . ПМИД 16697713 .
- ^ Jump up to: а б с Эрлинге Д. (01 января 2011 г.). «P2Y-рецепторы в здоровье и болезни». Фармакология пуриновых и пиримидиновых рецепторов . Достижения фармакологии. Том. 61. стр. 417–39. дои : 10.1016/B978-0-12-385526-8.00013-8 . ISBN 9780123855268 . ПМИД 21586366 .
- ^ Jump up to: а б Амистен С., Меландер О., Вильборг А.К., Берглунд Г., Эрлинге Д. (январь 2007 г.). «Повышенный риск острого инфаркта миокарда и повышенный уровень С-реактивного белка у носителей варианта Thr-87 АТФ-рецептора P2Y11» . Европейский кардиологический журнал . 28 (1): 13–8. doi : 10.1093/eurheartj/ehl410 . ПМИД 17135283 .
- ^ Джейкобсон К.А., член парламента Джаясекара, Костанци С. (сентябрь 2012 г.). «Молекулярная структура рецепторов P2Y: мутагенез, моделирование и химические исследования» . Междисциплинарные обзоры Wiley: мембранный транспорт и передача сигналов . 1 (6): 815–827. дои : 10.1002/wmts.68 . ПМЦ 3547624 . ПМИД 23336097 .
- ^ Jump up to: а б с д и фон Кюгельген I, Харден Т.К. (2011). «Глава 12: Молекулярная фармакология, физиология и структура рецепторов P2Y» . В Джейкобсон К.А., Линден Дж. (ред.). Фармакология пуриновых и пиримидиновых рецепторов . Эльзевир. стр. 373–399. ISBN 978-0-12-385526-8 . Проверено 8 ноября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б Дубяк, Джордж Р. (2013). «P2Y-рецепторы». Энциклопедия биологической химии (2-е изд.). Кливленд, Огайо: Elsevier Inc., стр. 375–378. дои : 10.1016/B978-0-12-378630-2.00350-9 . ISBN 978-0-12-378631-9 .
- ^ Jump up to: а б с Чжан К., Чжан Дж., Гао З.Г., Чжан Д., Чжу Л., Хан Г.В. и др. (май 2014 г.). «Структура человеческого рецептора P2Y12 в комплексе с антитромботическим препаратом» . Природа . 509 (7498): 115–8. Бибкод : 2014Natur.509..115Z . дои : 10.1038/nature13083 . ПМЦ 4174307 . ПМИД 24670650 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Тулапуркар М.Е., Шефер Р., Ханк Т., Флорес Р.В., Вейсман Г.А., Гонсалес Ф.А., Райзер Г. (июнь 2005 г.). «Механизм эндоцитоза нуклеотидного рецептора P2Y2, меченного зеленым флуоресцентным белком: зависимость от клатрина и актинового цитоскелета» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 62 (12): 1388–99. дои : 10.1007/s00018-005-5052-0 . ПМЦ 11139135 . ПМИД 15924261 .
- ^ Jump up to: а б с Ван Колен К., Слегерс Х. (сентябрь 2006 г.). «Интеграция путей передачи сигнала, активируемых рецептором P2Y, в сигнальные сети, зависимые от G-белка» . Пуринергическая сигнализация . 2 (3): 451–69. дои : 10.1007/s11302-006-9008-0 . ПМК 2254474 . ПМИД 18404483 .
- ^ Хайночки Г, Чордас Г, Дас С, Гарсиа-Перес С, Саотоме М, Синха Рой С, Йи М (01 ноября 2006 г.). «Передача сигналов митохондриального кальция и гибель клеток: подходы к оценке роли поглощения митохондриями Ca2+ в апоптозе» . Клеточный кальций . 40 (5–6): 553–60. дои : 10.1016/j.ceca.2006.08.016 . ПМЦ 2692319 . ПМИД 17074387 .
- ^ Jump up to: а б Декайпер Дж. П., Бултинк Г., Парис Дж. Б. (сентябрь 2011 г.). «Двойная роль Ca(2+) в регуляции аутофагии». Клеточный кальций . 50 (3): 242–50. дои : 10.1016/j.ceca.2011.04.001 . ПМИД 21571367 .
- ^ Долл Дж., Зейтлер Э., Беккер Р. (июль 2013 г.). «Дженерик клопидогреля: время заменить?». ДЖАМА . 310 (2): 145–6. дои : 10.1001/jama.2013.7155 . ПМИД 23839745 .
- ^ фон Кюгельген I (2017). 12 Рецептор . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 1051. С. 123–138. дои : 10.1007/5584_2017_98 . ISBN 978-981-10-7610-7 . ПМИД 28921447 .
- ^ Пераль А., Домингес-Годинес СО, Карраседо Дж., Пинтор Дж. (апрель 2008 г.). «Терапевтические мишени при синдроме сухого глаза». Новости и перспективы наркотиков . 21 (3): 166–76. ПМИД 18560615 .
- ^ Jump up to: а б Ван Х.С., Ху Дж.Х., Се Р., Ян С.М., Донг Х. (май 2016 г.). «Важная роль рецепторов P2Y при воспалении и раке пищеварительной системы» . Онкотаргет . 7 (19): 28736–47. дои : 10.18632/oncotarget.7518 . ПМЦ 5053759 . ПМИД 26908460 .
- ^ Jump up to: а б с д фон Кюгельген I, Хоффманн К (май 2016 г.). «Фармакология и структура P2Y-рецепторов». Нейрофармакология . 104 : 50–61. doi : 10.1016/j.neuropharm.2015.10.030 . ПМИД 26519900 .
- ^ Мальмшё М., Хоу М., Пендергаст В., Эрлинге Д., Эдвинссон Л. (май 2003 г.). «Мощный рецептор P2Y6 опосредует сокращения мозговых артерий человека» . БМК Фармакология . 3 (1): 4. дои : 10.1186/1471-2210-3-4 . ПМК 156657 . ПМИД 12737633 .
- ^ Амистен С., Мейдуте-Абаравичене С., Тан С., Олде Б., Лундквист И., Салехи А., Эрлинге Д. (сентябрь 2010 г.). «АДФ опосредует ингибирование секреции инсулина путем активации рецепторов P2Y13 у мышей» . Диабетология . 53 (9): 1927–34. дои : 10.1007/s00125-010-1807-8 . ПМИД 20526761 .
- ^ Ицхаки С., Шайнберг А., Чепорко Ю., Видне Б.А., Саги А., Якобсон К.А., Хоххаузер Е. (октябрь 2006 г.). «Уридин-5'-трифосфат (УТФ) уменьшает размер инфаркта и улучшает функцию сердца крыс после инфаркта миокарда» . Биохимическая фармакология . 72 (8): 949–55. дои : 10.1016/j.bcp.2006.07.019 . ПМЦ 4429760 . ПМИД 16939682 .
- ^ Комитет по номенклатуре генов HUGO, семейство генов: пуринергические рецепторы P2Y (P2RY) , получено 26 января 2017 г.
- ^ Пастернак С.М., фон Кюгельген И., Абуд К.А., Ли Я.А., Рюшендорф Ф., Восс К., Хиллмер А.М., Молдерингс Г.Дж., Франц Т., Рамирес А., Нюрнберг П., Нётен М.М., Бетц Р.К. (март 2008 г.). «Рецептор P2Y5, связанный с G-белком, и его лиганд LPA участвуют в поддержании роста волос у человека». Природная генетика . 40 (3): 329–34. дои : 10.1038/ng.84 . ПМИД 18297070 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Ивар фон Кюгельген: Фармакология P2X- и P2Y-рецепторов млекопитающих, Обзоры BIOTREND № 03, сентябрь 2008 г., © 2008 BIOTREND Chemicals AG
- «P2Y-рецепторы» . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
- Пуринергические + P2 + рецепторы Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)