Теория рецепторов
Теория рецепторов — это применение моделей рецепторов для объяснения поведения наркотиков. [1] Модели фармакологических рецепторов предшествовали точным знаниям о рецепторах . на много лет [2] Джон Ньюпорт Лэнгли и Пол Эрлих представили концепцию, согласно которой рецепторы могут опосредовать действие лекарств, в начале 20 века. Альфред Джозеф Кларк был первым, кто количественно оценил биологические реакции, вызванные лекарствами (в частности, активацию f-опосредованных рецепторов). До сих пор почти все количественное теоретическое моделирование функции рецепторов было сосредоточено на лиганд-управляемых ионных каналах и рецепторах, связанных с G-белком . [3]
История
[ редактировать ]Концепция рецептора
[ редактировать ]В 1901 году Лэнгли бросил вызов доминирующей гипотезе о том, что наркотики действуют на нервные окончания, продемонстрировав, что никотин действует на симпатические ганглии даже после дегенерации разорванных преганглионарных нервных окончаний. [4] В 1905 году он представил концепцию рецепторного вещества на поверхности скелетных мышц, опосредующего действие лекарства. Лэнгли постулировал, что эти рецептивные вещества различны у разных видов (ссылаясь на тот факт, что никотиновый паралич мышц у млекопитающих отсутствовал у раков). [5] Примерно в то же время Эрлих пытался понять основу избирательности агентов. [6] Он предположил, что селективность лежит в основе преимущественного распределения свинца и красителей в различных тканях организма. Однако позже он модифицировал теорию, чтобы объяснить иммунные реакции и избирательность иммунного ответа. [6] Полагая, что селективность возникает в результате взаимодействия с самими тканями, Эрлих представил молекулы, исходящие из клеток, которые организм мог бы использовать для распознавания и создания иммунного ответа на инородные объекты. Однако только после того, как Алквист продемонстрировал различное воздействие адреналина на две разные популяции рецепторов, теория рецептор-опосредованного взаимодействия лекарств получила признание. [7] [8]
Природа взаимодействия рецептора с лекарством
[ редактировать ]Модель занятости рецептора
[ редактировать ]Модель занятости рецепторов, описывающая агонисты и конкурентные антагонисты, была построена на основе работ Лэнгли, Хилла и Кларка. Модель занятости была первой моделью, предложенной Кларком для объяснения активности лекарств на рецепторах и количественной оценки взаимосвязи между концентрацией лекарства и наблюдаемым эффектом. Он основан на кинетике действия масс и пытается связать действие лекарства с долей рецепторов, занимаемых этим лекарством в равновесии. [9] [10] В частности, величина ответа прямо пропорциональна количеству связанного лекарства, и максимальный ответ будет вызван, когда все рецепторы будут заняты в равновесии. Он систематически применял математические подходы, используемые в кинетике ферментов, к воздействию химических веществ на ткани. [2] Он показал, что для многих лекарств зависимость между концентрацией лекарства и биологическим эффектом соответствует гиперболической кривой, аналогичной той, которая представляет собой адсорбцию газа на металлической поверхности. [11] и соответствовал уравнению Хилла-Лэнгмюра . [3] Кларк вместе с Гаддумом были первыми, кто представил логарифмическую кривую концентрация-эффект и описал теперь знакомый «параллельный сдвиг» логарифмической кривой концентрация-эффект, производимый конкурентным антагонистом. [3] Попытки разделить феномен связывания и феномен активации были предприняты Ариенсом в 1954 году и Стивенсоном в 1956 году, чтобы объяснить внутреннюю активность (эффективность) лекарства (то есть его способность вызывать эффект после связывания). [9] [12] [13] Классические профессиональные модели активации рецепторов не смогли предоставить доказательств, напрямую подтверждающих идею о том, что заселение рецепторов следует кривой Ленгмюра, как предполагала модель, что привело к разработке альтернативных моделей для объяснения поведения наркотиков. [12]
Модели конкурентного ингибирования
[ редактировать ]Развитие классической теории антагонизма лекарств Гаддумом, Шильдом и Арунлакшаной основывалось на работах Лэнгли, Хилла и Кларка. [12] Гаддум описал модель конкурентного связывания двух лигандов с одним и тем же рецептором в кратком сообщении Физиологическому обществу в 1937 году. Описание относилось только к связыванию, оно не было немедленно полезным для анализа экспериментальных измерений воздействия антагонистов на ответ на агонисты. [14] Именно Хайнц Отто Шильд сделал возможным измерение константы равновесия связывания антагониста. Он разработал уравнение Шилда для определения соотношения доз, меры эффективности лекарства. В регрессии Шильда изменение соотношения доз, соотношение ЕС 50 отдельного агониста по сравнению с ЕС 50 в присутствии конкурентного антагониста, определенное на кривой доза-эффект, используемой для определения сродства антагониста к его рецептор.
Модели агонистов
[ редактировать ]Недостаток модели занятости рецепторов Кларка заключался в том, что ее было недостаточно для объяснения концепции частичного агониста . Это привело к разработке агонистических моделей действия лекарств Ариенсом в 1954 году и Стивенсоном в 1956 году для объяснения внутренней активности (эффективности) лекарства (то есть его способности вызывать эффект после связывания). [12] [13]
Теория рецептора с двумя состояниями
[ редактировать ]Модель двух состояний представляет собой простую линейную модель, описывающую взаимодействие между лигандом и его рецептором, а также активным рецептором (R * ). [15] Модель использует равновесную константу диссоциации для описания взаимодействия между лигандом и рецептором. Он предполагает, что связывание лиганда приводит к изменению состояния рецептора из неактивного в активное состояние в зависимости от конформации рецептора . Рецептор в активном состоянии в конечном итоге вызовет биологический ответ. Впервые он был описан Блэком и Леффом в 1983 году как альтернативная модель активации рецепторов. [16] Подобно модели занятости рецепторов, теория возникла из более ранних работ дель Кастильо и Каца по наблюдениям, связанным с лиганд-управляемыми ионными каналами. [3] В этой модели считается, что агонисты и обратные агонисты обладают избирательным сродством к связыванию с ранее существовавшими состояниями покоя и активности. [3] [17] или может вызвать конформационные изменения в другое состояние рецептора. Тогда как антагонисты не имеют предпочтения в сродстве к рецепторному состоянию. [18] [19] Тот факт, что конформация (состояние) рецептора влияет на аффинность связывания лиганда, был использован дель Кастильо и Кацем для объяснения механизма частичного агонизма рецепторов в 1957 году и был основан на их работе о действии ацетилхолина на концевую пластинку мотора. [3] основываться на аналогичной работе Ваймана и Аллена в 1951 году о конформационно-индуцированных изменениях сродства гемоглобина к связыванию кислорода, происходящих в результате связывания кислорода. [20] Механизм дель Кастильо-Каца отделяет этап связывания (который может осуществляться как агонистами, так и антагонистами) от этапа активации рецептора (который может осуществляться только агонистами), описывая их как два независимых события. [20]
Троичная комплексная модель
[ редактировать ]Исходная модель тройного комплекса использовалась для описания взаимодействий лиганда, рецептора и G-белка. Он использует равновесные константы диссоциации для взаимодействий между рецептором и каждым лигандом (K a для лиганда A; K b для лиганда B), а также коэффициент кооперативности (α), который обозначает взаимное влияние двух лигандов на сродство друг друга. для рецептора. α > 1,0 относится к положительной аллостерической модуляции, α < 1,0 относится к отрицательной аллостерической модуляции, а α = 1,0 означает, что связывание любого лиганда с рецептором не изменяет сродство другого лиганда к рецептору (т. е. нейтральный модулятор). [15] Кроме того, параметр α может быть добавлен как тонкое, но очень полезное расширение ATCM, чтобы включить эффекты аллостерического модулятора на эффективность (в отличие от сродства) другого лиганда, который связывает рецептор, такого как ортостерический агонист. . Некоторые лиганды могут снижать эффективность, но повышать сродство ортостерического агониста к рецептору. [15]
Хотя это простое предположение, что пропорциональная величина активного состояния рецептора должна коррелировать с биологическим ответом, экспериментальные данные о сверхэкспрессии рецепторов и резервных рецепторах позволяют предположить, что расчет чистого изменения в активном состоянии рецептора является гораздо лучшим показателем. реакция, чем дробное или пропорциональное изменение. Об этом свидетельствует влияние комбинаций агонистов/антагонистов на десенсибилизацию рецепторов. Это также демонстрируют рецепторы, которые активируются путем сверхэкспрессии, поскольку для этого требуется изменение между R и R*, которое трудно понять с точки зрения пропорционального, а не чистого изменения, а также молекулярная модель, которая соответствует математической модели. [21] [22] [23]
Постулаты теории рецепторов
[ редактировать ]- Рецепторы должны обладать структурной и стерической специфичностью.
- Рецепторы являются насыщаемыми и конечными (ограниченное количество сайтов связывания).
- Рецепторы должны обладать высоким сродством к эндогенному лиганду в физиологических концентрациях.
- Как только эндогенный лиганд связывается с рецептором, должно произойти какое-то раннее распознаваемое химическое событие.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Кенакин Т. (2008). «Что системы могут и чего не могут» . Бр. Дж. Фармакол . 153 (5): 841–3. дои : 10.1038/sj.bjp.0707677 . ПМЦ 2267279 . ПМИД 18204481 .
- ^ Перейти обратно: а б Кенакин, Т. (2004). «Принципы: теория рецепторов в фармакологии». Тенденции Pharmacol Sci . 25 (4): 186–192. дои : 10.1016/j.tips.2004.02.012 . ПМИД 15063082 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Позвонил HP (2006). «Концепция рецептора: большая идея фармакологии» . Бр. Дж. Фармакол . 147 (С1): С9–16. дои : 10.1038/sj.bjp.0706457 . ПМК 1760743 . ПМИД 16402126 .
- ^ Лэнгли Дж. О стимуляции и параличе нервных клеток и нервных окончаний. Часть 1. J Physiol 1901, 16 октября; 27 (3): 224–236.
- ^ Дж. Н. Лэнгли. О реакции клеток и нервных окончаний на некоторые яды, главным образом о реакции поперечно-полосатых мышц на никотин и кураре. Журнал Физиол 1905; 33: 374–413.
- ^ Перейти обратно: а б Лимберд ЛЕ (2004). «Концепция рецептора: продолжающаяся эволюция». Мол. Интерв . 4 (6): 326–36. дои : 10.1124/ми.4.6.6 . ПМИД 15616162 .
- ^ Алквист, Р.П. (1948). «Исследование адренотрофических рецепторов». Am J Physiol . 155 (3): 586–600. дои : 10.1152/ajplegacy.1948.153.3.586 . ПМИД 18882199 . S2CID 1518772 .
- ^ LE Limbird (2005) Рецепторы клеточной поверхности: краткий курс теории и методов. 3-е издание Спрингера ISBN 0-387-23069-6
- ^ Перейти обратно: а б Христопулос А., Эль-Факахани Э.Э. (1999). «Качественная и количественная оценка относительной эффективности агонистов». Биохим. Фармакол . 58 (5): 735–48. дои : 10.1016/S0006-2952(99)00087-8 . ПМИД 10449182 .
- ^ Э.М. Росс и Т.П. Кенакин. (2001) Фармакодинамика. Механизмы действия лекарств и взаимосвязь между концентрацией лекарств и эффектом. В книге Гудмана и Гилмана «Фармакологические основы терапии», Vol. Десятое. Дж. Г. Хардман и Л. Е. Лимберд, ред. МакГроу-Хилл. Нью-Йорк.
- ^ Квирк В. (2006). «Применение теории на практике: Джеймс Блэк, теория рецепторов и разработка бета-блокаторов в ICI, 1958–1978» . Мед Хист . 50 (1): 69–92. дои : 10.1017/s0025727300009455 . ПМК 1369014 . ПМИД 16502872 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Д. Колкухун, Связь между классической и кооперативной моделями действия лекарств. В: HP Rang, редактор журнала Drug Receptors, Macmillan Press (1973), стр. 149–182. http://www.ucl.ac.uk/Pharmacology/dc-bits/colquhoun-1973.pdf
- ^ Перейти обратно: а б Мэле А.Х., Прюлль Ч.Р., Холливелл Р.Ф. (2002). «Появление теории рецепторов лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 1 (8): 637–41. дои : 10.1038/nrd875 . ПМИД 12402503 . S2CID 205479063 .
- ^ Колкухун Д. (2006). «Количественный анализ взаимодействий лекарственного средства и рецептора: краткая история». Тренды Фармакол. Наука . 27 (3): 149–57. дои : 10.1016/j.tips.2006.01.008 . ПМИД 16483674 .
- ^ Перейти обратно: а б с Bridges TM, Линдсли CW (июль 2008 г.). «Рецепторы, связанные с G-белком: от классических способов модуляции к аллостерическим механизмам». АКС хим. Биол . 3 (9): 530–41. дои : 10.1021/cb800116f . ПМИД 18652471 .
- ^ JW Black и П. Лефф. (1983) Операционные модели фармакологического агонизма. В: Учеб. Р. Сок. Лондон сер. Б 220, стр. 141–162.
- ^ Лефф П. (1995). «Двухуровневая модель активации рецептора». Тренды Фармакол. Наука . 16 (3): 89–97. дои : 10.1016/S0165-6147(00)88989-0 . ПМИД 7540781 .
- ^ Хиральдо Дж (2004). «Индукция агонистов, конформационный отбор и мутантные рецепторы». ФЭБС Летт . 556 (1–3): 13–8. дои : 10.1016/S0014-5793(03)01404-2 . ПМИД 14706818 . S2CID 2580606 .
- ^ Воклен Г., Ван Лифде I (2005). «Рецепторы, связанные с G-белком: количество 1001 конформации» . Фундаментальная и клиническая фармакология . 19 (1): 45–56. дои : 10.1111/j.1472-8206.2005.00319.x . ПМИД 15660959 .
- ^ Перейти обратно: а б Колкухун Д. (1998). «Связывание, ворота, сродство и эффективность: интерпретация отношений структура-активность агонистов и эффектов мутирующих рецепторов» . Бр. Дж. Фармакол . 125 (5): 924–47. дои : 10.1038/sj.bjp.0702164 . ПМЦ 1565672 . ПМИД 9846630 .
- ^ Оптимальные комбинации агонистов/антагонистов поддерживают реакцию рецепторов, предотвращая быструю десенсибилизацию β-адренергических рецепторов | БИО БАЛАНС
- ^ Молекулярная динамика биофизической модели активации b2-адренергических и связанных с G-белком рецепторов | БИО БАЛАНС
- ^ Биофизическая основа графических представлений | БИО БАЛАНС