Обратный агонист

В фармакологии — обратный агонист это лекарственное средство , которое связывается с тем же рецептором , что и агонист , но вызывает фармакологический ответ, противоположный реакции агониста.

не Нейтральный антагонист обладает активностью в отсутствие агониста или обратного агониста, но может блокировать активность любого из них; ^{[ 1 ]} на самом деле их иногда называют блокаторами (примеры включают альфа-блокаторы , бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов ). Обратные агонисты обладают действием, противоположным действию агонистов, но эффекты обоих из них могут быть заблокированы антагонистами. ^{[ 2 ]}

Предпосылкой обратного агонистического ответа является то, что рецептор должен иметь конститутивный (также известный как внутренний или базальный) уровень активности в отсутствие какого-либо лиганда . ^{[ 3 ]} Агонист увеличивает активность рецептора выше его базального уровня, тогда как обратный агонист снижает активность ниже базального уровня.

Эффективность . полного агониста по определению составляет 100%, нейтральный антагонист имеет эффективность 0%, а обратный агонист имеет эффективность <0% (т.е. отрицательную)

Примеры

Рецепторы, для которых были идентифицированы обратные агонисты, включают ГАМК _А , меланокортин , мю-опиоидные , гистаминовые и бета-адренергические рецепторы . как эндогенные , так и экзогенные Были идентифицированы обратные агонисты, а также лекарства в лиганд-зависимых ионных каналах и в рецепторах, связанных с G-белком.

Обратные агонисты лиганд-зависимых ионных каналов

Примером рецепторного участка, обладающего базальной активностью и для которого были идентифицированы обратные агонисты, ГАМК _А. рецепторы являются Агонисты рецепторов ГАМК _А (такие как мусцимол ) создают релаксирующий эффект, тогда как обратные агонисты оказывают возбуждающее действие (например, Ro15-4513 ) или даже судорожное и анксиогенное действие (некоторые бета-карболины ). ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

Обратные агонисты рецепторов, связанных с G-белком

Двумя известными эндогенными обратными агонистами являются родственный агути пептид (AgRP) и связанный с ним пептид, сигнальный пептид агути (ASIP). AgRP и ASIP естественным образом появляются у людей и связываются с рецепторами меланокортина 4 и 1 ( Mc4R и Mc1R ) соответственно с наномолярным сродством. ^{[ 6 ]}

Опиоидные антагонисты налоксон и налтрексон действуют как нейтральные антагонисты мю -опиоидных рецепторов в базальных условиях, но как обратные агонисты, когда опиоид, такой как морфин, связывается с тем же каналом. 6α-налтрексо, 6β-налтрексол , 6β-налоксол и 6β-налтрексамин действовали нейтральными антагонистами независимо от связывания опиоидов и вызывали значительно меньше синдрома отмены по сравнению с налоксоном и налтрексоном . ^{[ 7 ]}

почти все антигистаминные препараты, действующие на рецепторы H1 и H2, являются обратными агонистами. Было показано, что ^{[ 8 ]}

карведилол бета-блокаторы и буциндолол являются Было показано, что обратными агонистами бета-адренорецепторов низкой концентрации . ^{[ 8 ]}

Механизмы действия

Как и агонисты , обратные агонисты имеют свои собственные уникальные способы индукции фармакологических и физиологических реакций в зависимости от многих факторов, таких как тип обратного агониста, тип рецептора , мутанты рецепторов, сродство связывания и то, проявляются ли эффекты остро или хронически. от плотности популяции рецепторов. ^{[ 9 ]} Из-за этого они проявляют спектр активности ниже внутреннего уровня активности . ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Изменения конститутивной активности рецепторов влияют на уровень ответа лигандов, таких как обратные агонисты. ^{[ 11 ]}

Чтобы проиллюстрировать это, были созданы механистические модели того, как обратные агонисты вызывают реакцию на рецепторах, связанных с G-белком (GPCR). Было показано , что многие типы обратных агонистов GPCR демонстрируют следующий общепринятый механизм.

Основываясь на модели расширенного тройного комплекса , этот механизм утверждает, что обратные агонисты переводят рецептор из активного состояния в неактивное состояние, претерпевая конформационные изменения. ^{[ 12 ]} Согласно этой модели, в настоящее время считается, что GPCR могут существовать в континууме активных и неактивных состояний, когда лиганд отсутствует. ^{[ 12 ]} Обратные агонисты стабилизируют неактивные состояния, тем самым подавляя независимую от агонистов активность. ^{[ 12 ]} Однако реализация «конститутивно активных мутантов» ^{[ 12 ]} GPCR меняют свою внутреннюю активность. ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Таким образом, эффект обратного агониста на рецептор зависит от базовой активности рецептора, при условии, что обратный агонист имеет такое же сродство связывания (как показано на рисунке 2).

См. также

Ссылки

^ Кенакин Т. (апрель 2004 г.). «Принципы: теория рецепторов в фармакологии». Тенденции в фармакологических науках . 25 (4): 186–92. дои : 10.1016/j.tips.2004.02.012 . ПМИД 15063082 .
^ Натт Д. , Шталь С., Блиер П., Драго Ф., Зохар Дж., Уилсон С. (январь 2017 г.). «Обратные агонисты - что они значат для психиатрии?». Европейская нейропсихофармакология . 27 (1): 87–90. дои : 10.1016/j.euroneuro.2016.11.013 . hdl : 10044/1/43624 . ПМИД 27955830 . S2CID 25113284 .
^ Берг, Келли А; Кларк, Уильям П. (6 августа 2018 г.). «Понимание фармакологии: обратный агонизм и функциональная селективность» . Международный журнал нейропсихофармакологии . 21 (10): 962–977. дои : 10.1093/ijnp/pyy071 . ISSN 1461-1457 . ПМК 6165953 . ПМИД 30085126 .
^ Мехта А.К., Тику М.К. (август 1988 г.). «Этанол потенцирует ГАМКергическую передачу в культивируемых нейронах спинного мозга с участием потенциалзависимых хлоридных каналов гамма-аминомасляной кислоты» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 246 (2): 558–64. ПМИД 2457076 . Архивировано из оригинала 31 мая 2021 г. Проверено 21 апреля 2008 г.
^ Зигхарт В. (январь 1994 г.). «Фармакология бензодиазепиновых рецепторов: обновленная информация» . Журнал психиатрии и неврологии . 19 (1): 24–9. ПМЦ 1188559 . ПМИД 8148363 .
^ Оллманн М.М., Ламоре М.Л., Уилсон Б.Д., Барш Г.С. (февраль 1998 г.). «Взаимодействие белка агути с рецептором меланокортина 1 in vitro и in vivo» . Гены и развитие . 12 (3): 316–30. дои : 10.1101/gad.12.3.316 . ПМК 316484 . ПМИД 9450927 .
^ Ван О.Д., Раехал К.М., Бильски Э.Дж., Сади В. (июнь 2001 г.). «Обратные агонисты и нейтральные антагонисты мю-опиоидного рецептора (MOR): возможная роль передачи сигналов базального рецептора в наркотической зависимости» . Журнал нейрохимии . 77 (3): 1590–600. дои : 10.1046/j.1471-4159.2001.00362.x . ПМИД 11413242 . S2CID 10026688 .
^ Jump up to: ^а ^б Хилнани Г., Хилнани А.К. (2011). «Обратный агонизм и его терапевтическое значение» . Индиан Джей Фармакол . 43 (5): 492–501. дои : 10.4103/0253-7613.84947 . ПМК 3195115 . ПМИД 22021988 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Пратер, Пол Л. (5 января 2004 г.). «Обратные агонисты: инструменты для выявления лиганд-специфических конформаций рецепторов, связанных с G-белком» . Science's STKE: Среда знаний о преобразовании сигналов . 2004 (215): пе1. дои : 10.1126/stke.2152004pe1 . ISSN 1525-8882 . ПМИД 14722344 . S2CID 22336235 .
^ Jump up to: ^а ^б Хираяма, Сигэто; Фудзи, Хидеаки (2020). «Обратные агонисты дельта-опиоидных рецепторов и их фармакологические эффекты in vivo» . Актуальные темы медицинской химии . 20 (31): 2889–2902. дои : 10.2174/1568026620666200402115654 . ISSN 1873-4294 . ПМИД 32238139 . S2CID 214767114 .
^ Берг, Келли А.; Кларк, Уильям П. (01 октября 2018 г.). «Понимание фармакологии: обратный агонизм и функциональная селективность» . Международный журнал нейропсихофармакологии . 21 (10): 962–977. дои : 10.1093/ijnp/pyy071 . ISSN 1469-5111 . ПМК 6165953 . ПМИД 30085126 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Странно, Филип Г. (февраль 2002 г.). «Механизмы обратного агонизма рецепторов, связанных с G-белком» . Тенденции в фармакологических науках . 23 (2): 89–95. дои : 10.1016/s0165-6147(02)01993-4 . ISSN 0165-6147 . ПМИД 11830266 .

Внешние ссылки

Джеффрис ВБ (17 февраля 1999 г.). «Обратные агонисты для студентов-медиков» . Управление медицинского образования – Курсы – IDC 105 Принципы фармакологии . Медицинский факультет Университета Крейтона – факультет фармакологии . Проверено 12 августа 2008 г. ^{[ постоянная мертвая ссылка ]}
Обратные агонисты: иллюстрированное учебное пособие Панесар К., Гузман Ф. Уголок фармакологии. 2012 год

[1] Кенакин Т. (апрель 2004 г.). «Принципы: теория рецепторов в фармакологии». Тенденции в фармакологических науках . 25 (4): 186–92. дои : 10.1016/j.tips.2004.02.012 . ПМИД 15063082 .

[pmid27955830-2] Натт Д. , Шталь С., Блиер П., Драго Ф., Зохар Дж., Уилсон С. (январь 2017 г.). «Обратные агонисты - что они значат для психиатрии?». Европейская нейропсихофармакология . 27 (1): 87–90. дои : 10.1016/j.euroneuro.2016.11.013 . hdl : 10044/1/43624 . ПМИД 27955830 . S2CID 25113284 .

[3] Берг, Келли А; Кларк, Уильям П. (6 августа 2018 г.). «Понимание фармакологии: обратный агонизм и функциональная селективность» . Международный журнал нейропсихофармакологии . 21 (10): 962–977. дои : 10.1093/ijnp/pyy071 . ISSN 1461-1457 . ПМК 6165953 . ПМИД 30085126 .

[4] Мехта А.К., Тику М.К. (август 1988 г.). «Этанол потенцирует ГАМКергическую передачу в культивируемых нейронах спинного мозга с участием потенциалзависимых хлоридных каналов гамма-аминомасляной кислоты» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 246 (2): 558–64. ПМИД 2457076 . Архивировано из оригинала 31 мая 2021 г. Проверено 21 апреля 2008 г.

[5] Зигхарт В. (январь 1994 г.). «Фармакология бензодиазепиновых рецепторов: обновленная информация» . Журнал психиатрии и неврологии . 19 (1): 24–9. ПМЦ 1188559 . ПМИД 8148363 .

[pmid9450927-6] Оллманн М.М., Ламоре М.Л., Уилсон Б.Д., Барш Г.С. (февраль 1998 г.). «Взаимодействие белка агути с рецептором меланокортина 1 in vitro и in vivo» . Гены и развитие . 12 (3): 316–30. дои : 10.1101/gad.12.3.316 . ПМК 316484 . ПМИД 9450927 .

[pmid11413242-7] Ван О.Д., Раехал К.М., Бильски Э.Дж., Сади В. (июнь 2001 г.). «Обратные агонисты и нейтральные антагонисты мю-опиоидного рецептора (MOR): возможная роль передачи сигналов базального рецептора в наркотической зависимости» . Журнал нейрохимии . 77 (3): 1590–600. дои : 10.1046/j.1471-4159.2001.00362.x . ПМИД 11413242 . S2CID 10026688 .

[:0-8] Jump up to: ^а ^б Хилнани Г., Хилнани А.К. (2011). «Обратный агонизм и его терапевтическое значение» . Индиан Джей Фармакол . 43 (5): 492–501. дои : 10.4103/0253-7613.84947 . ПМК 3195115 . ПМИД 22021988 .

[:2-9] Jump up to: ^а ^б ^с Пратер, Пол Л. (5 января 2004 г.). «Обратные агонисты: инструменты для выявления лиганд-специфических конформаций рецепторов, связанных с G-белком» . Science's STKE: Среда знаний о преобразовании сигналов . 2004 (215): пе1. дои : 10.1126/stke.2152004pe1 . ISSN 1525-8882 . ПМИД 14722344 . S2CID 22336235 .

[:1-10] Jump up to: ^а ^б Хираяма, Сигэто; Фудзи, Хидеаки (2020). «Обратные агонисты дельта-опиоидных рецепторов и их фармакологические эффекты in vivo» . Актуальные темы медицинской химии . 20 (31): 2889–2902. дои : 10.2174/1568026620666200402115654 . ISSN 1873-4294 . ПМИД 32238139 . S2CID 214767114 .

[11] Берг, Келли А.; Кларк, Уильям П. (01 октября 2018 г.). «Понимание фармакологии: обратный агонизм и функциональная селективность» . Международный журнал нейропсихофармакологии . 21 (10): 962–977. дои : 10.1093/ijnp/pyy071 . ISSN 1469-5111 . ПМК 6165953 . ПМИД 30085126 .

[:02-12] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Странно, Филип Г. (февраль 2002 г.). «Механизмы обратного агонизма рецепторов, связанных с G-белком» . Тенденции в фармакологических науках . 23 (2): 89–95. дои : 10.1016/s0165-6147(02)01993-4 . ISSN 0165-6147 . ПМИД 11830266 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]