Фармакотоксикология

Фармакотоксикология занимается изучением последствий токсического воздействия фармацевтических препаратов и агентов в сфере здравоохранения . Область фармакотоксикологии также занимается лечением и профилактикой побочных эффектов , вызванных фармацевтическими препаратами . Фармакотоксикологию можно разделить на две категории: фармакодинамику (воздействие лекарственного средства на организм) и фармакокинетику (воздействие организма на лекарственное средство).

Механизмы токсичности фармацевтических препаратов

Существует множество механизмов, посредством которых фармацевтические препараты могут оказывать токсическое воздействие. Очень распространенным механизмом является ковалентное связывание препарата или его метаболитов со специфическими ферментами или рецепторами в тканеспецифичных путях, которые затем вызывают токсические реакции. Ковалентное связывание может происходить как во время воздействия на цель, так и вне ее, а также после биотрансформации .

Токсичность, направленная на цель.

Токсичность, направленную на цель, также называется токсичностью, основанной на механизме действия. Этот тип побочных эффектов, возникающих в результате воздействия фармацевтических препаратов, обычно возникает из-за взаимодействия препарата с намеченной мишенью. В этом случае как терапевтическая, так и токсическая мишени совпадают. Чтобы избежать токсичности во время лечения, часто приходится менять препарат, чтобы воздействовать на другой аспект заболевания или симптомов. Статины являются примером класса лекарств, которые могут оказывать токсическое воздействие на терапевтическую цель ( ГМГ-КоА-редуктаза ). ^[1]

Иммунные реакции

Некоторые фармацевтические препараты могут вызывать аллергические реакции, как в случае с пенициллинами . У некоторых людей введение пенициллина может индуцировать выработку специфических антител и инициировать иммунный ответ. Необоснованная активация этой реакции может вызвать серьезные проблемы со здоровьем и помешать правильному функционированию иммунной системы. ^[1] Иммунные реакции на воздействие фармацевтических препаратов могут быть очень распространены в случае случайного заражения. тамоксифен , селективный модулятор рецепторов эстрогена , изменяет гуморальный адаптивный иммунный ответ у дорады. Было показано, что ^[2] В этом случае фармацевтические препараты могут оказывать неблагоприятное воздействие не только на человека, но и на организмы, подвергшиеся непреднамеренному воздействию.

Нецелевая токсичность

Неблагоприятные эффекты на цели, отличные от тех, которые необходимы для фармацевтического лечения, часто возникают при использовании неспецифических лекарств. Если лекарство может связываться с неожиданными белками, рецепторами или ферментами, которые могут изменять другие пути, отличные от тех, которые необходимы для лечения, могут развиться серьезные последующие эффекты. Примером этого является препарат эплеренон (антагонист рецепторов альдостерона), который должен повышать уровень альдостерона, но, как было показано, вызывает атрофию простаты. ^[3]

Биоактивация

Биоактивация является решающим этапом в активности некоторых фармацевтических препаратов. Часто исходная форма препарата не является активной формой, и для проявления терапевтического эффекта ее необходимо метаболизировать. В других случаях биоактивация не обязательно необходима для того, чтобы лекарства были активными, и вместо этого могут образовываться реактивные промежуточные продукты, которые вызывают более сильные побочные эффекты, чем исходная форма лекарства. Биоактивация может происходить под действием метаболических ферментов фазы I, таких как цитохром P450 или пероксидазы . Реактивные промежуточные соединения могут вызывать потерю функции некоторых ферментативных путей или способствовать выработке активных форм кислорода , что может повысить уровень стресса и изменить гомеостаз.

Лекарственное взаимодействие

Взаимодействие между лекарствами может возникать при одновременном применении некоторых лекарств. Эффекты этого могут быть аддитивными (результат выше, чем у одного отдельного препарата), менее аддитивными (терапевтические эффекты меньше, чем у одного отдельного препарата) или функциональными изменениями (один препарат меняет способ всасывания, распределения и метаболизма другого препарата). ). ^[4] Лекарственное взаимодействие может представлять серьезную проблему для пациентов, проходящих курс комбинированной терапии. ^[5] Было показано, что одновременное применение хлорохина , противомалярийного препарата, и статинов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний вызывает ингибирование полипептидов, переносящих органические анионы (ОАТФ), и приводит к системному воздействию статинов. ^[5]

Примеры фармакотоксичности

Существует множество различных фармацевтических препаратов, которые могут вызывать побочные эффекты после биотрансформации, взаимодействия с альтернативными мишенями или в результате взаимодействия лекарств. Все фармацевтические препараты могут быть токсичными, в зависимости от дозы. ^[6]

Ацетаминофен

Ацетаминофен (APAP) — очень распространенный препарат, используемый для лечения боли. Было показано, что высокие дозы ацетаминофена вызывают тяжелую гепатотоксичность после биотрансформации с образованием реактивных промежуточных продуктов. Ацетаминофен метаболизируется CYP2E1 с образованием NAPQI , который затем вызывает значительный окислительный стресс из-за увеличения количества активных форм кислорода (АФК). ^[7] АФК могут вызывать клеточные повреждения множеством способов, некоторые из которых связаны с повреждением ДНК и митохондрий, а также истощением антиоксидантных ферментов, таких как глутатион . Что касается лекарственного взаимодействия, ацетаминофен активирует CAR , ядерный рецептор, участвующий в выработке метаболических ферментов, что увеличивает метаболизм других лекарств. Это может либо привести к тому, что реактивные промежуточные соединения/активность лекарства будут сохраняться дольше, чем необходимо, либо лекарство будет выводиться быстрее, чем обычно, и предотвращать любые терапевтические действия. Этанол индуцирует ферменты CYP2E1 в печени, что может привести к увеличению образования NAPQI в дополнение к образующемуся ацетаминофеном. ^[7]

Аспирин

Аспирин — это НПВП, используемый для лечения воспаления и боли. Передозировка или лечение в сочетании с другими НПВП могут вызывать аддитивный эффект, который может привести к усилению окислительного стресса и активности АФК. Хроническое воздействие аспирина может привести к токсичности ЦНС и в конечном итоге повлиять на функцию дыхания. ^[8]

Антидепрессанты

Антидепрессанты назначаются с 1950-х годов, и с тех пор их распространенность значительно возросла. Существует множество классов антидепрессантов, таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) и трициклические антидепрессанты . Многие из этих препаратов, особенно СИОЗС, блокируют метаболизм или обратный захват нейротрансмиттеров и помогают лечить депрессию и тревогу. Хроническое воздействие или передозировка этих фармацевтических препаратов может привести к гипервозбуждению серотонина и ЦНС, изменению веса и, в тяжелых случаях, к самоубийству. ^[8]

Противораковые препараты

Доксорубицин — очень эффективный противораковый препарат, который при лечении опухолей вызывает застойную сердечную недостаточность. ^[7] Доксорубицин является разобщающим агентом, поскольку он ингибирует правильное функционирование комплекса I цепи переноса электронов в митохондриях. Затем это приводит к выработке АФК и ингибированию выработки АТФ. Было показано, что доксорубицин избирательно токсичен для сердечной ткани, хотя некоторая токсичность наблюдалась и в других тканях. ^[7] Другие противораковые препараты, такие как фторпиримидины и таксаны , чрезвычайно эффективны при лечении и уменьшении пролиферации опухолей, но часто вызывают сердечные аритмии и инфаркты миокарда. ^[9]

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Гюнгерих, Ф. Питер (2011). «Механизмы токсичности лекарств и их значение для фармацевтического развития» . Метаболизм лекарственных средств и фармакокинетика . 26 (1): 3–14. doi : 10.2133/dmpk.DMPK-10-RV-062 . ПМК 4707670 . ПМИД 20978361 .
^ Роденас, MC; Кабас, И.; Абеллан, Э.; Месегер, Дж.; Мулеро, В.; Гарсиа-Аяла, А. (декабрь 2015 г.). «Тамоксифен стойко нарушает гуморальный адаптивный иммунный ответ дорады (Sparus aurata L.)». Развивающая и сравнительная иммунология . 53 (2): 283–292. дои : 10.1016/j.dci.2015.06.014 . ПМИД 26234710 .
^ Рудманн, Дэниел Г. (2013). «Целевые и нецелевые токсикологические эффекты» . Токсикологическая патология . 41 (2): 310–314. дои : 10.1177/0192623312464311 . ПМИД 23085982 .
^ Гусар, Дэниел А. «Взаимодействие с лекарствами» . Руководства Merck, потребительская версия .
^ Jump up to: ^а ^б Алам, Хондокер; Пава, Соня; Ван, Сюэин; Чжан, Пэнъюэ; Дин, Кай; Абузнайт, Алаа Х.; Ли, Ланг; Юэ, Вэй (2016). «Понижение уровня транспортной функции полипептида, переносящего органические анионы (ОАТР) 1B1, с помощью лизосомотропного препарата хлорохина: последствия опосредованного ОАТФ взаимодействия лекарств» . Молекулярная фармацевтика . 13 (3): 839–851. doi : 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00763 . ПМК 4970216 . ПМИД 26750564 .
^ Клаассен, Кертис Д., изд. (2013). Токсикология Казаретта и Дулла: фундаментальная наука о ядах (8-е изд.). Нью-Йорк: Образование Макгроу-Хилл. ISBN 978-0-07-176923-5 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Боелстерли, Урс А. (2002). Механистическая токсикология. Молекулярные основы того, как химические вещества разрушают биологические процессы . Лондон: Тейлор и Фрэнсис. ISBN 0-203-36176-8 .
^ Jump up to: ^а ^б Долго, Скотт. «Токсичность отдельных лекарственных средств» . факультет.swosu.edu .
^ Роза, Джан Марко; Джильи, Лоренцо; Тальясакки, Мария Изабелла; Ди Иорио, Сесилия; Карбоне, Федерико; Ненциони, Алессио; Монтекукко, Фабрицио; Брунелли, Клаудио (март 2016 г.). «Обновленная информация о кардиотоксичности противораковых методов лечения» . Европейский журнал клинических исследований . 46 (3): 264–284. дои : 10.1111/eci.12589 . ПМИД 26728634 .

Внешние ссылки

PsychRights.org - «Психиатрическая полипрагмазия: слово предостережения», Лесли Моррисон, MS, RN, эсквайр, Пол Б. Дьюриа, Чарис Мур, Александра Натансон-Шинн, Стивен Э. Холл, доктор медицинских наук, Джеймс Микер, доктор философии, DABFT, Чарльз А. Рейнольдс, PharmD, BCPP, Protection & Advocacy, Inc.

[Guengerich-1] Jump up to: ^а ^б Гюнгерих, Ф. Питер (2011). «Механизмы токсичности лекарств и их значение для фармацевтического развития» . Метаболизм лекарственных средств и фармакокинетика . 26 (1): 3–14. doi : 10.2133/dmpk.DMPK-10-RV-062 . ПМК 4707670 . ПМИД 20978361 .

[2] Роденас, MC; Кабас, И.; Абеллан, Э.; Месегер, Дж.; Мулеро, В.; Гарсиа-Аяла, А. (декабрь 2015 г.). «Тамоксифен стойко нарушает гуморальный адаптивный иммунный ответ дорады (Sparus aurata L.)». Развивающая и сравнительная иммунология . 53 (2): 283–292. дои : 10.1016/j.dci.2015.06.014 . ПМИД 26234710 .

[Rudmann-3] Рудманн, Дэниел Г. (2013). «Целевые и нецелевые токсикологические эффекты» . Токсикологическая патология . 41 (2): 310–314. дои : 10.1177/0192623312464311 . ПМИД 23085982 .

[Hussar-4] Гусар, Дэниел А. «Взаимодействие с лекарствами» . Руководства Merck, потребительская версия .

[OATPs-5] Jump up to: ^а ^б Алам, Хондокер; Пава, Соня; Ван, Сюэин; Чжан, Пэнъюэ; Дин, Кай; Абузнайт, Алаа Х.; Ли, Ланг; Юэ, Вэй (2016). «Понижение уровня транспортной функции полипептида, переносящего органические анионы (ОАТР) 1B1, с помощью лизосомотропного препарата хлорохина: последствия опосредованного ОАТФ взаимодействия лекарств» . Молекулярная фармацевтика . 13 (3): 839–851. doi : 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00763 . ПМК 4970216 . ПМИД 26750564 .

[Casarett_&_Doull's-6] Клаассен, Кертис Д., изд. (2013). Токсикология Казаретта и Дулла: фундаментальная наука о ядах (8-е изд.). Нью-Йорк: Образование Макгроу-Хилл. ISBN 978-0-07-176923-5 .

[Mechanistic-7] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Боелстерли, Урс А. (2002). Механистическая токсикология. Молекулярные основы того, как химические вещества разрушают биологические процессы . Лондон: Тейлор и Фрэнсис. ISBN 0-203-36176-8 .

[Long-8] Jump up to: ^а ^б Долго, Скотт. «Токсичность отдельных лекарственных средств» . факультет.swosu.edu .

[9] Роза, Джан Марко; Джильи, Лоренцо; Тальясакки, Мария Изабелла; Ди Иорио, Сесилия; Карбоне, Федерико; Ненциони, Алессио; Монтекукко, Фабрицио; Брунелли, Клаудио (март 2016 г.). «Обновленная информация о кардиотоксичности противораковых методов лечения» . Европейский журнал клинических исследований . 46 (3): 264–284. дои : 10.1111/eci.12589 . ПМИД 26728634 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]