Следовой аминоассоциированный рецептор
Рецепторы, связанные с следовыми аминами ( TAAR ), иногда называемые рецепторами следовых аминов ( TA или TAR ), представляют собой класс рецепторов, связанных с G-белком , которые были открыты в 2001 году. [1] [2] TAAR1 , первый из шести функциональных человеческих TAAR, вызвал значительный интерес в академических и частных фармацевтических исследованиях благодаря своей роли эндогенного рецептора для следовых аминов фенэтиламина , тирамина и триптамина – метаболических производных аминокислот фенилаланина , тирозина и триптофана. соответственно – эфедрин, а также синтетические психостимуляторы амфетамин , экстази ) , метамфетамин и метилендиоксиметамфетамин ( МДМА . [3] [4] [5] [6] [7] [8] В 2004 году было показано, что TAAR1 млекопитающих также является рецептором тиронаминов , декарбоксилированных и дейодированных родственников гормонов щитовидной железы . [5] TAAR9 функционируют как обонятельные рецепторы летучих TAAR2 – аминных запахов у позвоночных . [9]
Дополнение TAAR для животных
[ редактировать ]Ниже приводится список TAAR, содержащихся в геномах выбранных животных : [10] [11]
- Человек – 6 генов ( TAAR1 , TAAR2 , TAAR5 , TAAR6 , TAAR8 , TAAR9 ) и 3 псевдогена ( TAAR3 , TAAR4P , TAAR7P ). [12]
- Шимпанзе – 3 гена и 6 псевдогенов.
- Мышь – 15 генов и 1 псевдоген.
- Крыса – 17 генов и 2 псевдогена.
- Рыбка данио - 112 генов и 4 псевдогена.
- Лягушка – 3 гена и 0 псевдогенов.
- Медака – 25 генов и 1 псевдоген.
- Колюшка – 25 генов и 1 псевдоген.
Человеческие следовые аминоассоциированные рецепторы
[ редактировать ]Шесть человеческих следовых аминоассоциированных рецепторов (hTAAR) – hTAAR1 , hTAAR2 , hTAAR5 , hTAAR6 , hTAAR8 и hTAAR9 – были идентифицированы и частично охарактеризованы. В таблице ниже представлена сводная информация из обзоров литературы, фармакологических баз данных и дополнительных первичных исследовательских статей о профилях экспрессии, механизмах передачи сигналов, лигандах и физиологических функциях этих рецепторов.
ТААР подтип | Прежний имена | Сигнал трансдукция | Выражение профиль | Известная или предполагаемая функция у человека [примечание 1] | Известные лиганды | Источники |
---|---|---|---|---|---|---|
hTAAR1 | ТА 1 ТАР1 | Г s , G q , ГИРК , β-аррестин 2 | ЦНС : головной мозг (распространенный) , спинной мозг. Периферия: поджелудочной железы β-клетки , желудок , двенадцатиперстная кишка , кишечник , лейкоциты и др. [примечание 2] | • ЦНС : модуляция нейротрансмиссии моноаминов / глутамата . • ЦНС: регуляция когнитивных процессов и состояний настроения. • Периферия: лейкоцитов . хемотаксис • Периферия: регуляция высвобождения желудочно-кишечных гормонов и уровня глюкозы в крови. • Регулирование насыщения и массы тела | • Следовые количества аминов (например, тирамин , ПЭА , NMPEA ) • Моноаминовые нейротрансмиттеры (например, дофамин ) • Амфетамин и некоторые структурные аналоги. | [3] [13] [15] [16] |
hTAAR2 [примечание 3] | ГПР58 | Гольф соединение с , другими G-белками неизвестно [примечание 4] | ЦНС: мозг (ограничено) [примечание 5] Периферия: обонятельный эпителий , кишечник, сердце , семенники , лейкоциты. | • Периферия: лейкоцитов . хемотаксис • Обоняние : хеморецептор летучих . запахов [примечание 6] | [9] [13] [15] [16] [17] [18] | |
ТААР3 | ГПР57 | Н/Д | Н/Д | Псевдоген у человека – н/д. | Н/Д | [12] [13] [15] |
ТААР4 | ТА 2 | Н/Д | Н/Д | Псевдоген у человека – н/д. | Н/Д | [12] [13] [15] |
hTAAR5 | бронирование | Г С , Гольф , Г q , Г 12/13 | ЦНС: мозг (ограничено) , спинной мозг Периферия: обонятельный эпителий, кишечник, семенники, лейкоциты. | • Обоняние: хеморецептор летучих и неприятных запахов. [примечание 6] | • Агонисты: триметиламин , N , N -DMEA. • Обратные агонисты: 3-йодтиронамин. | [9] [13] [15] [20] [21] [22] [23] |
hTAAR6 | TAТА4 ТАР4 | Гольф соединение с , другими G-белками неизвестно | ЦНС: мозг Периферия: обонятельный эпителий, кишечник, семенники, лейкоциты, почки. | • Обоняние: хеморецептор летучих запахов. [примечание 6] | • Агонисты: путресцин и кадаверин. [24] | [9] [13] [15] [25] |
ТААР7 | – | Н/Д | Н/Д | Псевдоген у человека – н/д. | Н/Д | [9] [13] [15] |
hTAAR8 | ТА 5 ГПР102 | гольф г , и /о | ЦНС: мозг Периферия: обонятельный эпителий, меланоциты , [26] желудок, кишечник, сердце, яички, лейкоциты, почки, легкие , мышцы , селезенка | • Обоняние: хеморецептор летучих запахов. [примечание 6] | • Агонисты: путресцин и кадаверин. [24] | [9] [13] [15] [27] |
hTAAR9 [примечание 7] | ТА 3 ТАР3 | Гольф соединение с , другими G-белками неизвестно | ЦНС: спинной мозг Периферия: обонятельный эпителий, кишечник, лейкоциты, гипофиз , скелетные мышцы , селезенка. | • Обоняние: хеморецептор летучих запахов. [примечание 6] | • Агонист: N-метилпиперидин (CAS: 626-67-5 ). [28] | [9] [13] [15] [29] |
|
Связь с болезнями и клиническое значение
[ редактировать ]Улотаронт / SEP 363856 — агонист TAAR1, участвующий в клинических исследованиях фазы 3 по лечению шизофрении и более ранних исследованиях по психозу при болезни Паркинсона. Препарат получил статус прорыва от FDA США. [30] [31] [32]
![]() | Этот раздел нуждается в расширении : охватом соответствующих материалов из этого обзора. [13] . Вы можете помочь, добавив к нему . ( март 2018 г. ) |
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Боровский Б., Адхам Н., Джонс К.А., Раддац Р., Артымишин Р., Огозалек К.Л. и др. (июль 2001 г.). «Следовые амины: идентификация семейства рецепторов млекопитающих, связанных с G-белком» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (16): 8966–8971. дои : 10.1073/pnas.151105198 . ПМЦ 55357 . ПМИД 11459929 .
- ^ Бунцов Дж.Р., Сондерс М.С., Арттамангкул С., Харрисон Л.М., Чжан Г., Куигли Д.И. и др. (декабрь 2001 г.). «Амфетамин, 3,4-метилендиоксиметамфетамин, диэтиламид лизергиновой кислоты и метаболиты нейротрансмиттеров катехоламинов являются агонистами аминных рецепторов крысы». Молекулярная фармакология . 60 (6): 1181–1188. дои : 10.1124/моль.60.6.1181 . ПМИД 11723224 .
- ^ Перейти обратно: а б Миллер GM (январь 2011 г.). «Новая роль рецептора 1, связанного с следами аминов, в функциональной регуляции переносчиков моноаминов и дофаминергической активности» . Журнал нейрохимии . 116 (2): 164–176. дои : 10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x . ПМК 3005101 . ПМИД 21073468 .
- ^ Лам В.М., Эспиноза С., Герасимов А.С., Гайнетдинов Р.Р., Салахпур А. (сентябрь 2015 г.). «Фармакология рецептора 1, связанного с трассировочным амином, in vivo». Европейский журнал фармакологии . 763 (Часть Б): 136–142. дои : 10.1016/j.ejphar.2015.06.026 . ПМИД 26093041 .
- ^ Перейти обратно: а б Сканлан Т.С., Сучленд К.Л., Харт М.Е., Кьеллини Г., Хуанг Ю., Крузич П.Дж. и др. (июнь 2004 г.). «3-Йодтиронамин является эндогенным и быстродействующим производным гормона щитовидной железы». Природная медицина . 10 (6): 638–642. дои : 10.1038/nm1051 . ПМИД 15146179 . S2CID 2389946 .
- ^ Линдеманн Л., Хонер MC (май 2005 г.). «Ренессанс следовых аминов, вдохновленный новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках . 26 (5): 274–281. дои : 10.1016/j.tips.2005.03.007 . ПМИД 15860375 .
- ^ Харт М.Э., Сучленд К.Л., Миякава М., Бунзов-младший, Гранди Д.К., Сканлан Т.С. (февраль 2006 г.). «Агонисты рецепторов, связанных с следами аминов: синтез и оценка тиронаминов и родственных аналогов». Журнал медицинской химии . 49 (3): 1101–1112. дои : 10.1021/jm0505718 . ПМИД 16451074 .
- ^ Гранди Д.К. (декабрь 2007 г.). «Отследить аминоассоциированный рецептор 1-семейства, архетип или иконоборец?» . Фармакология и терапия . 116 (3): 355–390. doi : 10.1016/j.pharmthera.2007.06.007 . ПМЦ 2767338 . ПМИД 17888514 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п Либерлес СД (октябрь 2015 г.). «Отслеживание рецепторов, связанных с аминами: лиганды, нейронные цепи и поведение» . Современное мнение в нейробиологии . 34 : 1–7. дои : 10.1016/j.conb.2015.01.001 . ПМК 4508243 . ПМИД 25616211 .
Роль другого рецептора подтверждается TAAR5-независимыми триметиламиновыми аносмиями у людей [32]. ... Некоторые TAAR обнаруживают летучие и неприятные амины, но обонятельная система способна игнорировать лигандные или функциональные ограничения на эволюцию TAAR. Отдельные TAAR мутировали, чтобы распознавать новые лиганды, при этом почти вся клада костистых рыб потеряла канонический мотив распознавания аминов. Более того, хотя некоторые TAAR обнаруживают неприятные запахи, поведение, опосредованное TAAR, может различаться у разных видов. ... Способность определенных TAAR опосредовать поведение отвращения и влечения предоставляет прекрасную возможность для механистического раскрытия кодирования валентности запаха.
Рисунок 2: Таблица лигандов, моделей экспрессии и видоспецифичных поведенческих реакций для каждого TAAR. - ^ Хусейн А., Сарайва Л.Р., Коршинг С.И. (март 2009 г.). «Положительный дарвиновский отбор и рождение клады обонятельных рецепторов у костистых рыб» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (11): 4313–4318. Бибкод : 2009PNAS..106.4313H . дои : 10.1073/pnas.0803229106 . ПМК 2657432 . ПМИД 19237578 .
- ^ Магуайр Дж.Дж., Паркер В.А., Фурд С.М., Боннер Т.И., Нойбиг Р.Р., Давенпорт А.П. (март 2009 г.). «Международный союз фармакологии. LXXII. Рекомендации по номенклатуре следовых аминных рецепторов» . Фармакологические обзоры . 61 (1): 1–8. дои : 10.1124/пр.109.001107 . ПМК 2830119 . ПМИД 19325074 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Давенпорт А.П., Александр С.П., Шарман Дж.Л., Поусон А.Дж., Бенсон Х.Э., Монаган А.Е. и др. (июль 2013 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXVIII. Список рецепторов, связанных с G-белком: рекомендации по новым соединениям с родственными лигандами» . Фармакологические обзоры . 65 (3): 967–986. дои : 10.1124/пр.112.007179 . ПМЦ 3698937 . ПМИД 23686350 .
TAAR2 и TAAR9 Два рецептора следовых аминов инактивированы у части населения. Существует полиморфизм TAAR2 (rs8192646), вызывающий преждевременный стоп-кодон в аминокислоте 168 у 10–15% азиатов. TAAR9 (ранее TRAR3), по-видимому, функционален у большинства людей, но имеет полиморфный преждевременный стоп-кодон в аминокислоте 61 (rs2842899) с частотой аллелей 10–30% в разных популяциях (Vanti et al., 2003). TAAR3 (ранее GPR57) и TAAR4 (нынешний символ гена, TAAR4P) считаются псевдогенами человека, хотя и функциональными у грызунов (Lindemann et al., 2005).
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н Берри М.Д., Гайнетдинов Р.Р., Хонер М.К., Шахид М. (декабрь 2017 г.). «Фармакология человеческих рецепторов, связанных с следами аминов: терапевтические возможности и проблемы» . Фармакология и терапия . 180 : 161–180. doi : 10.1016/j.pharmthera.2017.07.002 . ПМИД 28723415 .
- ^ Перейти обратно: а б Либерлес С.Д., Бак Л.Б. (август 2006 г.). «Второй класс хемосенсорных рецепторов обонятельного эпителия». Природа . 442 (7103): 645–650. Бибкод : 2006Natur.442..645L . дои : 10.1038/nature05066 . ПМИД 16878137 . S2CID 2864195 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к «Рецептор следовых аминов: Введение» . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 15 февраля 2014 г.
Важно отметить, что три лиганда, активирующие мышиные Taars, являются естественными компонентами мышиной мочи, основным источником социальных сигналов у грызунов. Мышиный Taar4 распознает β-фенилэтиламин, соединение, повышение уровня которого в моче коррелирует с усилением стресса и стрессовых реакций как у грызунов, так и у людей. И Taar3, и Taar5 мыши обнаруживают соединения (изоамиламин и триметиламин соответственно), которые обогащены мочой самцов и самок мышей. Сообщается, что изоамиламин в моче самцов действует как феромон, ускоряя наступление полового созревания у самок мышей [34]. Авторы предполагают, что семейство Таар обладает хемосенсорной функцией, отличной от рецепторов запахов и связанной с обнаружением социальных сигналов. ... Эволюционная картина семейства генов TAAR характеризуется специфичной для линии филогенетической кластеризацией [26,30,35]. Эти характеристики очень похожи на те, которые наблюдаются в семействах генов обонятельных GPCR и вомероназальных (V1R, V2R) GPCR.
- ^ Перейти обратно: а б Бабушите А., Коттхофф М., Фидлер Дж., Краутвурст Д. (март 2013 г.). «Биогенные амины активируют лейкоциты крови через следовые аминоассоциированные рецепторы TAAR1 и TAAR2» . Журнал биологии лейкоцитов . 93 (3): 387–394. дои : 10.1189/jlb.0912433 . ПМИД 23315425 .
- ^ Перейти обратно: а б «ТААР2» . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 15 мая 2018 г.
Первичные механизмы трансдукции
Комментарии: Обнаружено, что TAAR2 коэкспрессируется с белками Gα. Однако путь трансдукции TAAR2 еще предстоит определить. - ^ Перейти обратно: а б Хан М.З., Наваз В. (октябрь 2016 г.). «Новая роль следовых аминов человека и рецепторов, связанных с следовыми аминами человека (hTAAR), в центральной нервной системе». Биомедицина и фармакотерапия . 83 : 439–449. дои : 10.1016/j.biopha.2016.07.002 . ПМИД 27424325 .
- ^ Перейти обратно: а б с Валлрабенштейн И., Сингер М., Пантен Дж., Хатт Х., Гиссельманн Г. (2015). «Тимберол® ингибирует TAAR5-опосредованные реакции на триметиламин и влияет на обонятельный порог у людей» . ПЛОС ОДИН . 10 (12): e0144704. Бибкод : 2015PLoSO..1044704W . дои : 10.1371/journal.pone.0144704 . ПМЦ 4684214 . ПМИД 26684881 .
В то время как мыши производят количество ТМА в моче в зависимости от пола и их привлекает ТМА, этот запах отталкивает крыс и отталкивает людей [19], что указывает на то, что должны существовать видоспецифичные функции. ... Более того, гомозиготный нокаут мышиного TAAR5 отменил поведение влечения к ТМА [19]. Таким образом, делается вывод, что самого TAAR5 достаточно, чтобы опосредовать поведенческий ответ, по крайней мере, у мышей. ... Еще предстоит изучить, вызывает ли активация TAAR5 с помощью ТМА определенные поведенческие реакции, такие как поведение избегания у людей.
- ^ Офферманнс, Стефан (2008). Уолтер Розенталь (ред.). Энциклопедия молекулярной фармакологии (2-е изд.). Берлин: Шпрингер. стр. 1219–1222 . ISBN 978-3540389163 .
- ^ Валлрабенштейн И., Куклан Дж., Вебер Л., Зборала С., Вернер М., Альтмюллер Дж. и др. (2013). «Человеческий рецептор TAAR5, связанный с следовыми аминами, может быть активирован триметиламином» . ПЛОС ОДИН . 8 (2): e54950. Бибкод : 2013PLoSO...854950W . дои : 10.1371/journal.pone.0054950 . ПМЦ 3564852 . ПМИД 23393561 .
- ^ Чжан Дж., Пасифико Р., Коули Д., Файнштейн П., Бозза Т. (февраль 2013 г.). «Сверхчувствительное обнаружение аминов с помощью следовых аминоассоциированных рецепторов» . Журнал неврологии . 33 (7): 3228–3239. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4299-12.2013 . ПМЦ 3711460 . ПМИД 23407976 .
Мы показываем, что [человеческий TAAR5] реагирует на третичный амин N,N-диметилэтиламин и в меньшей степени на триметиламин, структурно родственный агонист мышиного и крысиного TAAR5 (Liberles and Buck, 2006; Staubert et al., 2010; Ferrero et др., 2012).
- ^ Динтер Дж., Мюльхаус Дж., Винчоль К.Л., Йи CX, Нюрнберг Д., Морин С. и др. (2015). «Обратное агонистическое действие 3-йодтиронамина на человеческий рецептор 5, связанный со следами аминов» . ПЛОС ОДИН . 10 (2): e0117774. Бибкод : 2015PLoSO..1017774D . дои : 10.1371/journal.pone.0117774 . ПМЦ 4382497 . ПМИД 25706283 .
- ^ Перейти обратно: а б Искьердо К., Гомес-Тамайо Х.К., Небель Х.К., Пардо Л., Гонсалес А. (январь 2018 г.). «Идентификация человеческих диаминовых сенсоров для молекул путресцина и кадаверина, связанных со смертью» . PLOS Вычислительная биология . 14 (1): e1005945. Бибкод : 2018PLSCB..14E5945I . дои : 10.1371/journal.pcbi.1005945 . ПМЦ 5783396 . ПМИД 29324768 .
- ^ «ТААР6» . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 15 мая 2018 г.
Распределение тканей
Почки, миндалевидное тело, гиппокамп; Виды: Человек; Методика: RT-PCR...
Ткани головного мозга человека (уровень экспрессии нисходящий от гиппокампа, черной субстанции, миндалины, лобной коры к базальным ганглиям), печени плода человека. Не обнаруживается в мозжечке и плаценте.; Виды: Человек; Методика: ОТ-ПЦР - ^ Ваганова А.Н., Куварзин С.Р., Сычева А.М., Гайнетдинов Р.Р. (январь 2022 г.). «Дерегуляция экспрессии и режима передачи сигналов рецепторов, связанных с следами аминов (TAAR), при меланоме» . Биомолекулы . 12 (1): 114. doi : 10.3390/biom12010114 . ПМЦ 8774021 . ПМИД 35053262 .
- ^ Мюльхаус Дж., Динтер Дж., Нюрнберг Д., Редерс М., Депке М., Гольхерт Дж. и др. (ноябрь 2014 г.). «Анализ сигнальных путей, опосредованных TAAR8 человека и мышиного Taar8b, и профиля экспрессии» . Международный журнал молекулярных наук . 15 (11): 20638–20655. дои : 10.3390/ijms151120638 . ПМК 4264187 . ПМИД 25391046 .
- ^ Либерлес СД (октябрь 2015 г.). «Отслеживание рецепторов, связанных с аминами: лиганды, нейронные цепи и поведение» . Современное мнение в нейробиологии . 34 : 1–7. дои : 10.1016/j.conb.2015.01.001 . ПМК 4508243 . ПМИД 25616211 .
- ^ «ТААР9» . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 15 мая 2018 г.
Комментарии по распределению в тканях ... Никакой экспрессии TAAR9 не было обнаружено с помощью RT-PCR в ганглии Грюнберга [2]. Экспрессия TAAR9 не была обнаружена с помощью Нозерн-блот-анализа в таламусе, миндалевидном теле, среднем мозге, гиппокампе, скорлупе, хвостатом мозге, лобной коре, мосте, предстательной железе, желудке, сердце, мочевом пузыре, тонком кишечнике, толстой кишке или матке [4].
- ^ Хеффернан М.Л., Герман Л.В., Браун С., Джонс П.Г., Шао Л., Хьюитт М.К. и др. (январь 2022 г.). «Улотаронт: агонист TAAR1 для лечения шизофрении» . Письма ACS по медицинской химии . 13 (1): 92–98. doi : 10.1021/acsmedchemlett.1c00527 . ПМЦ 8762745 . ПМИД 35047111 .
- ^ «Sunovion: создание методов лечения, которые помогут изменить жизнь людей» . www.sunovion.com . Проверено 4 июня 2022 г.
- ^ «Sunovion и PsychoGenics объявляют, что SEP-363856 получил статус прорывной терапии FDA для лечения людей с шизофренией» . news.sunovion.com . Проверено 4 июня 2022 г.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Трековые аминные рецепторы» . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.