Генный полиморфизм
Ген аллели называется полиморфным, если более одной занимает этого гена локус в популяции. [1] Помимо наличия более одной аллели в определенном локусе, каждая аллель также должна встречаться в популяции с частотой не менее 1%, чтобы ее можно было считать полиморфной. [2]
Полиморфизмы генов могут возникать в любой области генома. Большинство полиморфизмов «молчаливы», то есть не изменяют функцию или экспрессию гена. [3] Видны некоторые полиморфизмы. Например, у собак локус E может иметь любую из пяти различных аллелей, известных как E, E. м , и г , и час , и е. [4] Различные комбинации этих аллелей способствуют пигментации и рисунку шерсти собак. [5]
Полиморфный вариант гена может привести к аномальной экспрессии или образованию аномальной формы белка; эта аномалия может вызывать заболевание или быть связана с ним. Например, полиморфный вариант гена, кодирующего фермент CYP4A11 , в котором тимидин заменяет цитозин в положении нуклеотида 8590 гена, кодирует белок CYP4A11, который заменяет фенилаланин серином в положении аминокислоты белка 434. [6] Этот вариант белка снижает активность ферментов при метаболизме арахидоновой кислоты , регулирующего кровяное давление до эйкозаноида , 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты . Исследование показало, что люди, несущие этот вариант в одном или обоих генах CYP4A11, имеют повышенную заболеваемость гипертонией , ишемическим инсультом и ишемической болезнью сердца . [6]
В частности, гены, кодирующие главный комплекс гистосовместимости (MHC), на самом деле являются наиболее полиморфными из известных генов. Молекулы MHC участвуют в работе иммунной системы и взаимодействуют с Т-клетками . Существует более 32 000 различных аллелей генов MHC класса I и II человека, и, по оценкам, только в локусах HLA-B HLA-DRB1 существует 200 вариантов. [7]
Некоторый полиморфизм может поддерживаться путем балансирующего отбора .
Различия между полиморфизмом генов и мутациями
[ редактировать ]Иногда используется практическое правило: генетические варианты, встречающиеся с частотой аллелей ниже 1%, классифицируются как мутации, а не как полиморфизмы. [8] Однако, поскольку полиморфизмы могут возникать при низкой частоте аллелей, это не надежный способ отличить новые мутации от полиморфизмов. [9] Мутация – это изменение унаследованной генетической последовательности.
- У одноклеточных организмов различия нет.
- У многоклеточных организмов, размножающихся половым путем , почти все мутации не передаются последующим поколениям. Мутация может передаваться, а может и не передаваться потомству (например, если мутация происходит в некоторых реплицирующихся клетках , которые не являются частью , зародышевой линии ни один из потомков не будет нести эту мутацию.
- Например, в клетке кожи в результате воздействия ультрафиолетового света может возникнуть мутация , приводящая к образованию димера тиамина , который не восстанавливается должным образом до того, как клетка кожи подвергнется митозу и делению.
- Это совершенно отличается от мутации, возникающей во время мейоза , которая впоследствии может передаваться будущим поколениям, и при обсуждении мутаций очень полезно четко понимать, является ли это соматической мутацией или мутацией по гему. [10]
В случае « тихих» мутаций не происходит изменения приспособленности, и давление, ответственное за равновесие Харди-Вайнберга, не оказывает влияния на накопление «молчащих» полиморфизмов с течением времени . Чаще всего полиморфизм представляет собой вариацию одного нуклеотида (SNP), но также может представлять собой вставку или удаление одного или нескольких нуклеотидов, изменение количества повторений короткой или более длинной последовательности (оба эти явления распространены в некоторых частях организма). ДНК, которая не кодирует белок напрямую, как SNP, но может оказывать существенное влияние на экспрессию генов . [11] [12] Полиморфизмы, которые приводят к изменению приспособленности, являются зерном для мельницы эволюции путем естественного отбора . Все генетические полиморфизмы начинаются как мутации, но только если они являются зародышевыми и не смертельны, они могут распространиться в популяции. Полиморфизмы классифицируются на основе того, что происходит на уровне отдельной мутации в последовательности ДНК (или последовательности РНК в случае РНК-вирусов ) и какое влияние мутация оказывает на фенотип (т. е. молчащая или приводящая к некоторому изменению функции или изменение физической формы). Полиморфизмы также классифицируются на основе того, происходит ли изменение в последовательности образующегося белка или в регуляции экспрессии гена , что может происходить в сайтах, которые обычно расположены выше и рядом с геном, но не всегда. [13] [11]
Идентификация
[ редактировать ]Полиморфизмы можно идентифицировать в лаборатории с использованием различных методов. Многие методы используют ПЦР для амплификации последовательности гена. После амплификации полиморфизмы и мутации в последовательности могут быть обнаружены с помощью секвенирования ДНК либо непосредственно, либо после скрининга вариаций с помощью такого метода, как анализ одноцепочечного конформационного полиморфизма . [14]
Типы
[ редактировать ]Полиморфизмом может быть любая разница последовательностей. Примеры включают в себя:
- Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) — это однонуклеотидные изменения, которые происходят в геноме в определенном месте. Однонуклеотидный полиморфизм является наиболее распространенной формой генетической изменчивости . [15]
- Мелкомасштабные вставки/делеции (инделеции) состоят из вставок или делеций оснований в ДНК. [16]
- Полиморфные повторяющиеся элементы. Активные мобильные элементы также могут вызывать полиморфизм, вставляя себя в новые места. Например, повторяющиеся элементы семейств Alu и LINE1 вызывают полиморфизмы в геноме человека. [17]
- Микросателлиты представляют собой повторы 1-6 пар оснований последовательности ДНК. Микросателлиты обычно используются в качестве молекулярных маркеров, особенно для выявления взаимосвязи между аллелями. [18]
Клиническое значение
[ редактировать ]Многие различные заболевания человека являются результатом полиморфизмов. Полиморфизмы также играют значительную роль как факторы риска развития заболевания. [19] Наконец, полиморфизмы в метаболизме лекарств , особенно. цитохрома p450 Изоферменты , белки, участвующие в транспорте лекарств (в организм, в защищенные области тела, такие как мозг, или секретируемые), а также в специфических белках рецепторов клеточной поверхности изменяют действие различных лекарств. [13] Это быстро развивающаяся область исследований безопасности лекарственных средств. [20] [21] Такие ресурсы, как HapMap , DbSNP , Ensembl , Банк данных ДНК Японии , DrugBank , Киотская энциклопедия генов и геномов (KEGG) , GenBank и другие части Международной базы данных нуклеотидных последовательностей. Сотрудничество стало решающим в персонализированной медицине , биоинформатике и фармакогеномике. . [22]
Рак легких
[ редактировать ]Полиморфизмы были обнаружены во многих экзонах XPD. XPD относится к « пигментной группе D ксеродермы» и участвует в механизме репарации ДНК , используемом во время репликации ДНК . XPD работает путем разрезания и удаления сегментов ДНК, которые были повреждены в результате курения сигарет и вдыхания других канцерогенов окружающей среды . [23] Asp312Asn и Lys751Gln представляют собой два распространенных полиморфизма XPD, которые приводят к изменению одной аминокислоты. [24] Эта вариация аллелей Asn и Gln связана с людьми, у которых снижена эффективность восстановления ДНК. [25] Было проведено несколько исследований, чтобы выяснить, связано ли снижение способности к восстановлению ДНК с повышенным риском рака легких. В этих исследованиях ген XPD изучался у пациентов с раком легких различного возраста, пола, расы и возраста . Исследования дали неоднозначные результаты: пришли к выводу, что лица, гомозиготные по аллели Asn или гомозиготные по аллели Gln, имеют повышенный риск развития рака легких, [26] к обнаружению отсутствия статистической значимости между курильщиками, имеющими полиморфизм аллелей, и их предрасположенностью к раку легких . [27] Продолжаются исследования для определения взаимосвязи между полиморфизмом XPD и риском рака легких.
Являясь краеугольным камнем перонализированной медицины рака , анализ последовательностей становится все более важным для понимания конкретных мутаций, связанных с раком человека, например, необходимых для выбора конкретных молекулярных мишеней, таких как мутации в различных рецепторах, а также для понимания унаследованных ими полиморфизмов, которые играют важную роль. роль в диагностике, прогнозе и лечении, например, лечение лейкемии , 6-меркаптопурином токсичность которого во многом зависит от полиморфизма множества различных генов, участвующих в его метаболизме. [28]
Астма
[ редактировать ]Астма — воспалительное заболевание легких, и было идентифицировано более 100 локусов, способствующих развитию и тяжести этого состояния. [29] Используя традиционный анализ сцепления, эти коррелирующие с астмой гены удалось идентифицировать в небольших количествах с помощью полногеномных ассоциативных исследований (GWAS). Был проведен ряд исследований, изучающих различные полиморфизмы генов, связанных с астмой, и то, как эти полиморфизмы взаимодействуют с окружающей средой носителя. Одним из примеров является ген CD14, полиморфизм которого, как известно, связан с увеличением количества белка CD14, а также снижением уровня IgE в сыворотке. [30] Исследование было проведено на 624 детях, изучая уровень их IgE в сыворотке, связанный с полиморфизмом CD14. Исследование показало, что уровни IgE в сыворотке различаются у детей с аллелем C в гене CD14/-260 в зависимости от типа аллергенов, которым они регулярно подвергаются воздействию. [31] У детей, которые регулярно контактировали с домашними животными, наблюдался более высокий уровень IgE в сыворотке, тогда как у детей, которые регулярно контактировали со стабильными животными, уровень IgE в сыворотке был ниже. [31] Продолжение исследований взаимодействия генов и окружающей среды может привести к разработке более специализированных планов лечения, основанных на окружении человека.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Генетический полиморфизм - Биологический онлайн-словарь | Биологический онлайн-словарь» . Сентябрь 2020.
- ^ «Отчет о генетическом тестировании-глоссарий» . Национальный институт исследования генома человека (NHGRI) . Проверено 8 ноября 2017 г.
- ^ Чанок, Стивен (22 мая 2017 г.). «Технологические проблемы в GWAS и последующие исследования» (PDF) . Genome.gov . Архивировано из оригинала (PDF) 22 августа 2018 г. Проверено 30 ноября 2017 г.
- ^ «Генетика окраса шерсти собак» .
- ^ «E-Locus (рецессивный желтый, аллель меланистической маски)» . www.animalgenetics.us . Архивировано из оригинала 30 октября 2017 г. Проверено 8 ноября 2017 г.
- ^ Jump up to: а б Ву CC, Гупта Т, Гарсия В, Дин Ю, Шварцман МЛ (2014). «20-HETE и регуляция артериального давления: клиническое значение» . Кардиология в обзоре . 22 (1): 1–12. дои : 10.1097/CRD.0b013e3182961659 . ПМЦ 4292790 . ПМИД 23584425 .
- ^ Бодмер, Дж.Г.; Марш, SGE; Альберт, Эд; Бодмер, ВФ; Бонтроп, RE; Дюпон, Б.; Эрлих, HA; Хансен, Дж.А.; Мах, Б. (1 апреля 1999 г.). «Номенклатура факторов системы HLA, 1998». Европейский журнал иммуногенетики . 26 (2–3): 81–116. дои : 10.1046/j.1365-2370.1999.00159.x . ISSN 1365-2370 . ПМИД 10331156 .
- ^ «Генетический полиморфизм и как он сохраняется на протяжении поколений» .
- ^ Карки, Рошан; Пандия, Дип; Элстон, Роберт С.; Ферлини, Криштиану (15 июля 2015 г.). «Определение понятий «мутация» и «полиморфизм» в эпоху персональной геномики» . BMC Медицинская Геномика . 8:37 . doi : 10.1186/s12920-015-0115-z . ISSN 1755-8794 . ПМК 4502642 . ПМИД 26173390 .
- ^ Карки, Рошан; Пандия, Дип; Элстон, Роберт С.; Ферлини, Криштиану (15 июля 2015 г.). «Определение понятий «мутация» и «полиморфизм» в эпоху персональной геномики» . BMC Медицинская Геномика . 8:37 . doi : 10.1186/s12920-015-0115-z . ISSN 1755-8794 . ПМК 4502642 . ПМИД 26173390 .
- ^ Jump up to: а б Чорли, Брайан Н.; Ван, Сютинг; Кэмпбелл, Мишель Р.; Питтман, Гэри С.; Нуреддин, Махер А.; Белл, Дуглас А. (2008). «Обнаружение и проверка функциональных однонуклеотидных полиморфизмов в регуляторных геномных регионах: современные и развивающиеся технологии» . Мутационные исследования . 659 (1–2): 147–157. дои : 10.1016/j.mrrev.2008.05.001 . ISSN 0027-5107 . ПМЦ 2676583 . ПМИД 18565787 .
- ^ Альберт, Пол Р. (ноябрь 2011 г.). «Что такое функциональный генетический полиморфизм? Определение классов функциональности» . Журнал психиатрии и неврологии . 36 (6): 363–365. дои : 10.1503/jpn.110137 . ISSN 1180-4882 . ПМК 3201989 . ПМИД 22011561 .
- ^ Jump up to: а б Сади, В; Ван, Д; Папп, AC; Пинсонно, Дж. К.; Смит, Р.М.; Мойер, РА; Джонсон, AD (март 2011 г.). «Фармакогеномика мира РНК: структурные полиморфизмы РНК в лекарственной терапии» . Клиническая фармакология и терапия . 89 (3): 355–365. дои : 10.1038/clpt.2010.314 . ISSN 0009-9236 . ПМК 3251919 . ПМИД 21289622 .
- ^ Булл, Лаура (2013). Генетика, мутации и полиморфизмы . Ландес Бионаука.
- ^ «Что такое однонуклеотидные полиморфизмы (SNP)?» .
- ^ Миллс Р.Э., Питтард В.С., Маллани Дж.М., Фарук Ю., Кризи Т.Х., Махуркар А.А., Кемеза Д.М., Страсслер Д.С., Понтинг С.П., Уэббер С., Дивайн С.Е. (2011). «Естественные генетические вариации, вызванные небольшими вставками и делециями в геноме человека» . Геномные исследования . 21 (6): 830–9. дои : 10.1101/гр.115907.110 . ПМК 3106316 . ПМИД 21460062 .
- ^ Маллани Дж.М., Миллс Р.Э., Питтард В.С., Дивайн С.Э. (2010). «Малые вставки и делеции (INDEL) в геномах человека» . Молекулярная генетика человека . 19 (Р2): Р131–6. дои : 10.1093/hmg/ddq400 . ПМЦ 2953750 . ПМИД 20858594 .
- ^ «Разница между миниспутником и микроспутником» .
- ^ «Полигенные оценки риска» . www.genome.gov . Проверено 17 февраля 2024 г.
- ^ Исследования, Центр оценки лекарств и (2 февраля 2024 г.). «Таблица фармакогеномных биомаркеров в маркировке лекарственных средств» . FDA .
- ^ «Геномика и медицина» . www.genome.gov . Проверено 17 февраля 2024 г.
- ^ Мизрахи, Илен (22 августа 2007 г.), «GenBank: База данных нуклеотидных последовательностей» , Справочник NCBI [Интернет] , Национальный центр биотехнологической информации (США) , получено 17 февраля 2024 г.
- ^ Хоу, С.-М. (01 апреля 2002 г.). «Аллели варианта XPD связаны с повышенным уровнем аддукта ароматической ДНК и риском рака легких» . Канцерогенез . 23 (4): 599–603. дои : 10.1093/carcin/23.4.599 . ISSN 0143-3334 . ПМИД 11960912 .
- ^ Цинь, Цинь; Чжан, Чи; Ян, Си; Чжу, Хунчэн; Ян, Байся; Цай, Цзин; Ченг, Хунъянь; Ма, Цзяньсинь; Лу, Цзин (15 ноября 2013 г.). «Полиморфизмы в гене XPD могут предсказать клинический результат химиотерапии на основе платины у пациентов с немелкоклеточным раком легких: метаанализ 24 исследований» . ПЛОС ОДИН . 8 (11): e79864. Бибкод : 2013PLoSO...879864Q . дои : 10.1371/journal.pone.0079864 . ISSN 1932-6203 . ПМЦ 3829883 . ПМИД 24260311 .
- ^ Бенаму С., Сарасин А. (2005). «Полиморфизм генов ERCC2 / XPD и рак легких: обзор HuGE» . Американский журнал эпидемиологии . 161 (1): 1–14. дои : 10.1093/aje/kwi018 . ПМИД 15615908 .
- ^ Лян, Банда; Син, Дейн; Мяо, Сяопин; Тан, Вэнь; Ю, Чунюань; Лу, Вэньфу; Линь, Дунсинь (10 июля 2003 г.). «Вариации последовательности гена репарации ДНК XPD и риск рака легких у населения Китая» . Международный журнал рака . 105 (5): 669–673. дои : 10.1002/ijc.11136 . ISSN 1097-0215 . ПМИД 12740916 .
- ^ Мисра, Р. Рита; Ратнасингхе, Думинда; Тангреа, Джозеф А; Виртамо, Ярмо; Андерсен, Марк Р.; Барретт, Майкл; Тейлор, Филип Р.; Альбанес, Деметриус (2003). «Полиморфизмы генов репарации ДНК XPD, XRCC1, XRCC3 и APE/ref-1 и риск рака легких среди курящих мужчин в Финляндии». Письма о раке . 191 (2): 171–178. дои : 10.1016/s0304-3835(02)00638-9 . ПМИД 12618330 .
- ^ Морадвейси, Борхан; Муваккит, Самар; Замани, Фатима; Гадери, Эбрагим; Мохаммади, Ибрагим; Згеиб, Натали К. (27 августа 2019 г.). «Генетические полиморфизмы ITPA, TPMT и NUDT15 предсказывают токсичность 6-меркаптопурина у детей Ближнего Востока с острым лимфобластным лейкозом» . Границы в фармакологии . 10 :916. дои : 10.3389/fphar.2019.00916 . ISSN 1663-9812 . ПМК 6718715 . ПМИД 31507415 .
- ^ Марч МЭ, Сулейман ПМ, Хаконарсон Х (2013). «Генетические полиморфизмы и связанная с ними предрасположенность к астме» . Международный журнал общей медицины . 6 : 253–65. дои : 10.2147/IJGM.S28156 . ПМЦ 3636804 . ПМИД 23637549 .
- ^ Бальдини, М.; Ломан, IC; Халонен, М.; Эриксон, Р.П.; Холт, П.Г.; Мартинес, Флорида (май 1999 г.). «Полиморфизм* в 5'-фланкирующей области гена CD14 связан с уровнями циркулирующего растворимого CD14 и общим сывороточным иммуноглобулином Е». Американский журнал респираторной клеточной и молекулярной биологии . 20 (5): 976–983. дои : 10.1165/ajrcmb.20.5.3494 . ISSN 1044-1549 . ПМИД 10226067 .
- ^ Jump up to: а б Эдер, Вальтрауд; Климецки, Уолт; Ю, Лижи; фон Мутиус, Эрика; Ридлер, Йозеф; Браун-Фарлендер, Шарлотта; Новак, Деннис; Мартинес, Фернандо Д.; Исследовательская группа Алекса по аллергии и эндотоксинам (сентябрь 2005 г.). «Противоположное влияние CD 14/-260 на уровни IgE в сыворотке крови у детей, выросших в разных условиях» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 116 (3): 601–607. дои : 10.1016/j.jaci.2005.05.003 . ISSN 0091-6749 . ПМИД 16159630 .