ГПР84
| ГПР84 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | GPR84 , EX33, GPCR4, рецептор, связанный с G-белком 84 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 606383 ; МГИ : 1934129 ; Гомологен : 41370 ; Генные карты : GPR84 ; ОМА : GPR84 – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Вероятный рецептор 84, связанный с G-белком, представляет собой белок , который у человека кодируется GPR84 геном . [5] [6]
Открытие
[ редактировать ]GPR84 (EX33) был описан практически в одно и то же время двумя группами. Одной из них была группа Тимо Виттенбергера из Центра молекулярной нейробиологии, Гамбург, Германия (Виттенберг Т. и др.), а другой — группа Габора Джараи из Исследовательского центра Novartis Horsham, Хоршам, Великобритания. В своих статьях они описали последовательность и профиль экспрессии пяти новых членов семейства рецепторов GPC. Одним из них был GPR84, который на данный момент представляет собой уникальное подсемейство GPCR.
Ген
[ редактировать ]Hgpr84 локализуется на хромосоме 12q13.13, и его кодирующая последовательность не прерывается интронами. [5]
Белок
[ редактировать ]ORF GPR84 человека и мыши кодируют белки длиной 396 аминокислотных остатков с 85% идентичностью и поэтому считаются ортологами. [5] Hgpr84 был обнаружен с помощью нозерн-блот-анализа в виде транскрипта размером около 1,5 т.п.н. в головном мозге, сердце, мышцах, толстой кишке, тимусе, селезенке, почках, печени, кишечнике, плаценте, легких и лейкоцитах. Кроме того, были обнаружены транскрипт размером 1,2 т.п.н. в сердце и сильная полоса размером 1,3 т.п.н. в мышцах. Нозерн-блоттинг из различных областей головного мозга выявил самую сильную экспрессию транскрипта размером 1,5 т.п.н. в продолговатом и спинном мозге. Несколько меньше транскриптов обнаружено в черной субстанции, таламусе и мозолистом теле. Полоса размером 1,5 кб также была видна в других областях мозга, но на очень низком уровне. Клоны EST, соответствующие hgpr84, были из B-клеток (лейкоз), нейроэндокринных легких, а также из клеток микроглии. [7] и адипоциты. [8] Более подробное описание профиля экспрессии можно найти на сайте www.genecards.org. Экспрессия GPR84 в покое обычно низкая, но она легко индуцируется при воспалении. Его экспрессия на нейтрофилах может быть увеличена при стимуляции LPS и снижена при стимуляции GM-CSF . Повышенная регуляция GPR84, индуцированная ЛПС, не была чувствительна к предварительному лечению дексаматазоном. Также наблюдалось снижение регуляции GPR84 в дендритных клетках, полученных от мышей с KO-цепью FcRgamma. [9] В клетках микроглии также была продемонстрирована индукция GPR84 интерлейкином-1 (IL-1) и фактором некроза опухоли α (TNFα). [7] 24-часовое лечение IL-1β также вызывало увеличение экспрессии GPR84 на РВМС в 5,8 раза у здоровых людей. [ нужна ссылка ] . Изучена динамика транскрипции Т-хелперных клеток пуповинной крови человека, культивируемых в отсутствие и в присутствии цитокинов, способствующих дифференцировке Th1 или Th2. Оказалось, что GPR84 принадлежит к специфическому подмножеству генов Th1. [10] В то время как другая публикация предполагает, что GPR84 скорее является геном типа Th2, связанным с CCL1. [11]
GPR84 также активировался как на макрофагах, так и на нейтрофильных гранулоцитах после стимуляции LPS . [12] Не только ЛПС заражение , но и стафилококковым энтеротоксином B было достаточно, чтобы вызвать в 50 раз увеличение экспрессии GPR84 на изолированных стимулированных лейкоцитах человека по сравнению с экспрессией наивных лейкоцитов. [13] Вирусная инфекция после заражения вирусом японского энцефалита также увеличила экспрессию GPR84 в мозге мышей на 2–4,5%. [14]
Удаление лизосомальной кислой липазы (Lal-/-) у мышей привело к аберрантному расширению супрессивных клеток миелоидного происхождения (MDSC) (>40% в крови и >70% в костном мозге), которые возникают в результате нарушения регуляции производства миелоидных предшественников. клетки костного мозга. Ly6G + MDSC у мышей Lal-/- демонстрируют сильную иммуносупрессию Т-клеток, что способствует нарушению пролиферации и функции Т-клеток in vivo. GPR84 был повышен в 9,1 раз в MDSC мышей Lal-/-. GPR84 обычно экспрессируется на низких уровнях в миелоидных клетках и может индуцироваться in vitro путем стимуляции макрофагов или микроглиальных клеток с помощью LPS, TNFα или PMA. Повышенная экспрессия GPR84 также наблюдалась во время фазы демиелинизации на мышиной модели обратимой демиелинизирующей болезни, индуцированной купризоном. Наконец, было также показано, что экспрессия GPR84 увеличивается как в нормальном белом веществе, так и в бляшках головного мозга у людей, больных рассеянным склерозом. Экспрессия GPR84 увеличивается в образцах цельного мозга мышей, полученных при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите. до начала клинического заболевания. [15] В культивируемой микроглии в ответ на моделируемое взрывное избыточное давление экспрессия GPR84 увеличивалась в 2,9 раза. [16] У стареющих мышей TgSwe, подвергшихся черепно-мозговой травме, уровень GPR84 повышался в 6,3 раза. [17] Экспрессия GPR84 была увеличена в 49,9 раз в макрофагах типа M1, выделенных из атеросклеротических поражений аорты мышей LDLR-/-, получавших западную диету. [18] GPR84 играет важную роль в регуляции экспрессии цитокинов: CD4+ Т-клетки мышей GPR84-/- демонстрируют увеличение секреции IL-4 в присутствии антител против CD3 и анти-CD28; [19] GPR84 усиливает LPS-индуцированную секрецию IL12p40 в клетках RAW264.7. [20] Недавняя работа Нагасаки и др. исследовали адипоциты 3T3-L1, совместно культивированные с клетками RAW264.7, чтобы изучить это потенциальное взаимодействие. [8] Совместное культивирование RAW264.7 увеличивает экспрессию GPR84 в адипоцитах 3T3-L1, а инкубация с каприновой кислотой может ингибировать индуцированное TNFα высвобождение адипонектина. Адипонектин регулирует многие метаболические процессы, связанные с глюкозой и жирными кислотами, включая чувствительность к инсулину и распад липидов. Более того, диета с высоким содержанием жиров может увеличить экспрессию GPR84. Авторы предполагают, что GPR84 может объяснить взаимосвязь между диабетом и ожирением. Поскольку адипоциты выделяют жирные кислоты в присутствии макрофагов, петля повышенной экспрессии GPR84 и ее стимуляция предотвращают высвобождение регулирующих гормонов. Работа над GPR84 все еще находится на очень ранней стадии и нуждается в расширении в контексте патофизиологии и иммунной регуляции. Некоторые люди предполагают, что GPR84 также играет роль в приеме пищи. GPR84 экспрессируется в слизистой оболочке тела желудка, и этот рецептор может быть важным люминальным сенсором приема пищи и, скорее всего, экспрессируется на энтероэндокринных клетках, где он стимулирует высвобождение пептидных гормонов, включая инкретины, глюкагоноподобный пептид (GLP) 1 и 2. [21]
Лиганды
[ редактировать ]Лиганды GPR84 также предполагают связь между воспалением и чувствительностью или регуляцией жирных кислот. Свободные жирные кислоты со средней длиной цепи (СЖК) с длиной углеродной цепи от C9 до C14. Каприновая кислота (C10:0), ундекановая кислота (C11:0) и лауриновая кислота (C12:0) являются наиболее мощными. [20] описали эндогенные агонисты GPR84. Не активируется короткоцепочечными и длинноцепочечными насыщенными и ненасыщенными СЖК, индуцируемыми в моноцитах/макрофагах ЛПС. Кроме того, активация GPR84 в моноцитах/макрофагах усиливает стимулируемую ЛПС выработку р40 IL-12 в зависимости от концентрации. [20] IL-12 играет важную роль в стимулировании клеточно-опосредованного иммунитета для уничтожения патогенов путем индукции и поддержания ответов Т-хелперов 1 и ингибирования ответов Т-хелперов 2. [20] СЖК со средней длиной цепи ингибировали индуцированную форсколином выработку цАМФ и стимулировали связывание [35S]GTPgammaS GPR84-зависимым образом. Значения EC50 для среднецепочечных СЖК каприновой, ундекановой и лауриновой кислот в GPR84 (4, 8 и 9 мМ соответственно в анализе цАМФ). Эти результаты позволяют предположить, что активация GPR84 с помощью СЖК средней цепи связана с чувствительным к коклюшному токсину путем Gi/o. Помимо СЖК со средней длиной цепи, в качестве агониста GPR84 был также описан дииндолилметан. [20] Однако целевая селективность этой молекулы также сомнительна, поскольку дииндолилметан также является модулятором арильных углеводородных рецепторов. [22] В патентной литературе упоминается, что помимо СЖК со средней длиной цепи есть и другие вещества, такие как 2,5-дигидрокси-3-ундецил(1,4)бензохинон, икоза-5,8,11,14-тетраиновая кислота и 5S,6R-дигидрокси-икоза-7. ,9,11,14-тетраеновая кислота (5S,6RdiHETE) также является лигандом GPR84. [23] Эти две последние молекулы опровергают утверждение о том, что длинноцепочечные СЖК не являются лигандами GPR84. На основании этих результатов вполне вероятно, что помимо СЖК со средней длиной цепи некоторые СЖК с длинной цепью также могут быть эндогенными лигандами GPR84. Для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.
Классификация GPR84
[ редактировать ]На основании его связывания и активации жирными кислотами со средней длиной цепи GPR84 был признан возможным членом семейства рецепторов свободных жирных кислот . [24] Однако GPR84 еще не получил обозначение FFAR, возможно, потому, что каприновая кислота, наиболее эффективная жирная кислота со средней длиной цепи в активации GPR44, требует для этого высоких концентраций (например, в микромолярном диапазоне). Это соображение подтверждает необходимость поиска других природных агентов, которые более эффективно активируют этот рецептор, чем капроновая кислота. [25] В то же время GPR84 по-прежнему определяют как « сиротский» рецептор , т.е. рецептор, природный активатор(ы) которого неясен. [26]
Основной медиатор патологических фиброзных путей
[ редактировать ]Предполагается, что GPR84 является основным медиатором патологических фиброзных путей. [27]
Наркотики под следствием
[ редактировать ]Молекула GLPG1205 исследовалась бельгийской фирмой Galapagos NV . Его клинический эффект против воспалительных заболеваний, таких как воспалительные заболевания кишечника , изучался в 2015 году в рамках исследования фазы 2 для проверки концепции у пациентов с язвенным колитом . Результаты, опубликованные в январе 2016 г., показали хорошую фармакокинетику, безопасность и переносимость. Однако целевая эффективность не была достигнута. Поэтому разработка GLPG1205 для лечения язвенного колита была остановлена. [28]
Молекула PBI-4050, которая ингибирует передачу сигналов GPR84, исследуется канадской биотехнологической фирмой Prometic. По состоянию на август 2018 года он остается многообещающим препаратом для лечения множественного типа фиброза, вступающим в третью фазу клинических испытаний. [27]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000139572 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000063234 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б с Виттенбергер Т., Шаллер Х.К., Хеллебранд С. (март 2001 г.). «Стратегия интеллектуального анализа данных с выраженной меткой последовательности (EST), позволившая открыть новые рецепторы, связанные с G-белком». Журнал молекулярной биологии . 307 (3): 799–813. дои : 10.1006/jmbi.2001.4520 . ПМИД 11273702 .
- ^ «Ген Энтрез: рецептор 84, связанный с GPR84 G-белком» .
- ^ Jump up to: а б Бушар С., Паже Ж., Бедар А., Трамбле П., Вальер Л. (июнь 2007 г.). «Рецептор 84, связанный с G-белком, белок, связанный с микроглией, экспрессируемый при нейровоспалительных состояниях». Глия . 55 (8): 790–800. дои : 10.1002/glia.20506 . ПМИД 17390309 . S2CID 5626893 .
- ^ Jump up to: а б Нагасаки Х., Кондо Т., Фучигами М., Хашимото Х., Сугимура Ю., Одзаки Н. и др. (февраль 2012 г.). «Воспалительные изменения в жировой ткани усиливают экспрессию GPR84, рецептора жирных кислот со средней длиной цепи: TNFα усиливает экспрессию GPR84 в адипоцитах» . Письма ФЭБС . 586 (4): 368–72. doi : 10.1016/j.febslet.2012.01.001 . ПМИД 22245676 . S2CID 10707457 .
- ^ ван Монтфорт Н; 'т Хоен PAC; Лагеря М; Мелиеф CJM; Оссендорп Ф; Вербек Дж.С. (25 ноября 2010 г.). Лигирование FcgR на дендритных клетках индуцирует сигнатуру гена широкого иммунного ответа, строго регулируемую FcgRIIb (PDF) (Диссертация). Лейденский университет.
- ^ Айё Т., Эдельман С.М., Лённберг Т., Ларьо А., Каллионпяя Х., Туомела С. и др. (октябрь 2012 г.). «Подход интегративной вычислительной системной биологии идентифицирует дифференциально регулируемые динамические сигнатуры транскриптома, которые управляют инициацией дифференцировки Т-хелперных клеток человека» . БМК Геномика . 13 :572. дои : 10.1186/1471-2164-13-572 . ПМЦ 3526425 . ПМИД 23110343 .
- ^ Смитс Р.Л., Флерен В.В., Хе Х, Винк П.М., Вейнандс Ф., Горецка М. и др. (март 2012 г.). «Молекулярное профилирование путей передачи сигнала Т-лимфоцитов; геномные отпечатки пальцев Th1 и Th2 определяются TCR и CD28-опосредованной передачей сигналов» . БМК Иммунология . 13:12 . дои : 10.1186/1471-2172-13-12 . ПМК 3355027 . ПМИД 22413885 .
- ^ Латтин Дж.Э., Шредер К., Су А.И., Уокер Дж.Р., Чжан Дж., Уилтшир Т. и др. (апрель 2008 г.). «Анализ экспрессии рецепторов, связанных с G-белком, в макрофагах мыши» . Иммунные исследования . 4 :5. дои : 10.1186/1745-7580-4-5 . ПМК 2394514 . ПМИД 18442421 .
- ^ Сету П., Молдавер Л.Л., Миндринос М.Н., Скумпия П.О., Таннахилл К.Л., Вильгельми Дж. и др. (август 2006 г.). «Микрофлюидная изоляция лейкоцитов из цельной крови для анализа фенотипа и экспрессии генов». Аналитическая химия . 78 (15): 5453–61. дои : 10.1021/ac060140c . ПМИД 16878882 .
- ^ Гупта Н., Рао П.В. (март 2011 г.). «Транскриптомный профиль реакции хозяина при заражении вирусом японского энцефалита» . Вирусологический журнал . 8:92 . дои : 10.1186/1743-422X-8-92 . ПМК 3058095 . ПМИД 21371334 .
- ^ Грей Дж.К., Поттхофф Б., Бекманн Х., Кайзер Ф., Эскобар С., Мозаффариан А., Арнетт Х.А., Киршнер Дж., Ван С. GPR84, рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках, и потенциальная мишень для лечения рассеянного склероза . Номер программы/плакат: 824.26/D5.
- ^ Кейн М.Дж., Ангоа-Перес М., Франческутти Д.М., Сайкс К.Э., Бриггс Д.И., Люнг Л.И. и др. (июль 2012 г.). «Измененная экспрессия генов в культивируемой микроглии в ответ на моделируемое взрывное избыточное давление: возможная роль продолжительности импульса» . Письма по неврологии . 522 (1): 47–51. дои : 10.1016/j.neulet.2012.06.012 . ПМЦ 3396767 . ПМИД 22698585 .
- ^ Исраэлссон С., Бенгтссон Х., Лобелл А., Нильссон Л.Н., Килберг А., Исакссон М. и др. (март 2010 г.). «Появление кластеров клеток, экспрессирующих Cxcl10, часто встречается при черепно-мозговых травмах и нейродегенеративных заболеваниях». Европейский журнал неврологии . 31 (5): 852–63. дои : 10.1111/j.1460-9568.2010.07105.x . ПМИД 20374285 . S2CID 24061159 .
- ^ Кадл А., Мехер А.К., Шарма П.Р., Ли М.Ю., Доран А.С., Джонстон С.Р. и др. (сентябрь 2010 г.). «Идентификация нового фенотипа макрофагов, который развивается в ответ на атерогенные фосфолипиды через Nrf2» . Исследование кровообращения . 107 (6): 737–46. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.109.215715 . ПМЦ 2941538 . ПМИД 20651288 .
- ^ Венкатараман К., Куо Ф (ноябрь 2005 г.). «Рецептор, связанный с G-белком, GPR84, регулирует выработку IL-4 Т-лимфоцитами в ответ на сшивание CD3». Письма по иммунологии . 101 (2): 144–53. дои : 10.1016/j.imlet.2005.05.010 . ПМИД 15993493 .
- ^ Jump up to: а б с д и Ван Дж, Ву X, Симонавичус Н, Тянь Х, Лин Л (ноябрь 2006 г.). «Жирные кислоты со средней длиной цепи как лиганды для рецептора GPR84, связанного с орфанным G-белком» . Журнал биологической химии . 281 (45): 34457–64. дои : 10.1074/jbc.M608019200 . ПМИД 16966319 .
- ^ Гебель М., Стенгель А., Ламбрехт Н.В., Сакс Г. (март 2011 г.). «Селективная экспрессия генов эпителием тела желудка крысы» . Физиологическая геномика . 43 (5): 237–54. doi : 10.1152/физиологгеномика.00193.2010 . ПМК 3068518 . ПМИД 21177383 .
- ^ Инь С.Ф., Чен Дж., Мао В., Ван Ю.Х., Чен М.Х. (май 2012 г.). «Селективный модулятор арилуглеводородных рецепторов 3,3'-дииндолилметан ингибирует рост клеток рака желудка» . Журнал экспериментальных и клинических исследований рака . 31 (1): 46. дои : 10.1186/1756-9966-31-46 . ПМК 3403951 . ПМИД 22592002 .
- ^ Заявка WO 2007027661 , Хакак Ю., Унетт Дж., Гатлин Дж., Лиав К.В., «Человеческий рецептор, связанный с G-белком, и его модуляторы для лечения атеросклероза и атеросклеротических заболеваний, а также для лечения состояний, связанных с экспрессией MCP-1», опубликована в 2007 г. -08-03, закреплен за Arena Pharmaceuticals.
- ^ Фаломир-Локхарт Л.Дж., Каваццутти Г.Ф., Хименес Э., Тоскани А.М. (2019). «Механизмы передачи сигналов жирных кислот в нервных клетках: рецепторы жирных кислот» . Границы клеточной нейронауки . 13 : 162. дои : 10.3389/fncel.2019.00162 . ПМК 6491900 . ПМИД 31105530 .
- ^ Ласкомб В.Б., Люси Д., Батай СиДжей, Рассел ЭйДжей, Гривз Д.Р. (ноябрь 2020 г.). «20 лет сироты: является ли GPR84 правдоподобным среднецепочечным рецептором жирных кислот?» . ДНК и клеточная биология . 39 (11): 1926–1937. дои : 10.1089/dna.2020.5846 . ПМИД 33001759 .
- ^ Актар Р., Рондинелли С., Пейрис М. (август 2023 г.). «GPR84 в физиологии. Множество функций во многих тканях» . Британский журнал фармакологии . дои : 10.1111/bph.16206 . ПМИД 37533166 .
- ^ Jump up to: а б Ганьон Л., Ледюк М., Тибодо Ж.Ф., Чжан М.З., Груи Б., Сарра-Бурне Ф. и др. (май 2018 г.). «Недавно обнаруженный антифиброзный путь, регулируемый двумя рецепторами жирных кислот: GPR40 и GPR84» . Американский журнал патологии . 188 (5): 1132–1148. дои : 10.1016/j.ajpath.2018.01.009 . ПМИД 29454750 .
- ^ «Галапагосские острова сообщают о результатах применения GLPG1205 при язвенном колите» . Галапагосские острова . 26 января 2016 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Юсефи С., Купер П.Р., Поттер С.Л., Муек Б., Джарай Дж. (июнь 2001 г.). «Клонирование и анализ экспрессии нового рецептора, связанного с G-белком, избирательно экспрессируемого на гранулоцитах» . Журнал биологии лейкоцитов . 69 (6): 1045–52. дои : 10.1189/jlb.69.6.1045 . ПМИД 11404393 . S2CID 8221937 .
- Такеда С., Кадоваки С., Хага Т., Такаесу Х., Митаку С. (июнь 2002 г.). «Идентификация генов рецепторов, связанных с G-белком, из последовательности генома человека». Письма ФЭБС . 520 (1–3): 97–101. дои : 10.1016/S0014-5793(02)02775-8 . ПМИД 12044878 . S2CID 7116392 .