Рецептор, стимулирующий секрецию гормона роста
| ГХСР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | GHSR , GHDP, ген рецептора, усиливающего секрецию гормона роста, рецептор, усиливающий секрецию гормона роста | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 601898 ; МГИ : 2441906 ; Гомологен : 57161 ; GeneCards : GHSR ; ОМА : GHSR - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Рецептор, стимулирующий секрецию гормона роста (GHS-R), также известный как рецептор грелина , представляет собой связанный с G-белком рецептор , который связывает стимуляторы секреции гормона роста (GHS), такие как грелин , «гормон голода». [5] [6] Считается, что роль GHS-R заключается в регулировании энергетического гомеостаза и массы тела. [7] В головном мозге они наиболее сильно выражены в гипоталамусе , особенно в вентромедиальном ядре и дугообразном ядре . GSH-R также экспрессируются в других областях мозга, включая вентральную область покрышки , гиппокамп и черную субстанцию . [8] За пределами центральной нервной системы GSH-R также обнаруживаются в печени , скелетных мышцах и даже в сердце . [9]
Структура
[ редактировать ]Два идентифицированных варианта транскрипта экспрессируются в нескольких тканях и эволюционно консервативны у рыб и свиней. Один транскрипт, 1a, вырезает интрон и кодирует функциональный белок; этот белок является рецептором лиганда грелина и определяет нейроэндокринный путь высвобождения гормона роста. Второй транскрипт (1b) сохраняет интрон и не функционирует как рецептор грелина; однако он может ослаблять активность изоформы 1a. [10]
GHS-R1a является членом семейства рецепторов, связанных с G-белком (GPCR) . Предыдущие исследования показали, что GPCR могут образовывать гетеродимеры или функциональные пары рецепторов с другими типами рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Различные исследования показывают, что GHS-R1a специфически образует димеры со следующими рецепторами гормонов и нейромедиаторов: рецептором соматостатина 5 , [6] рецептор дофамина типа 2 (DRD2) , [11] рецептор меланокортина-3 (MC3R) и рецептор серотонина типа 2C ( 5- HT2c рецептор ) . [11] Подробную информацию о предполагаемых функциях этих гетеродимеров см. в разделе «Функция» ниже.
Функция
[ редактировать ]Выброс гормона роста
[ редактировать ]Связывание грелина с GHS-R1a в клетках гипофиза стимулирует секрецию, но не синтез гормона роста (ГР гипофизом ) . [8] [12] [13]
Учредительная деятельность
[ редактировать ]Одной из важных особенностей GHS-R1a является то, что рецептор все еще сохраняет некоторую активность, даже когда он не стимулируется активно. Это называется конститутивной активностью и означает, что рецептор всегда включен, если на него не действует обратный агонист . Эта конститутивная активность, по-видимому, обеспечивает тонический сигнал, необходимый для развития нормального роста, вероятно, за счет воздействия на ось гормона роста. [14] Фактически, было обнаружено, что некоторые генетические вариации GHS-R1a, вызванные однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) , связаны с наследственным ожирением, а другие - с наследственной низкорослостью. [15] Также было обнаружено, что при снижении конститутивной активности GHS-R1A наблюдалось снижение уровня гормона нейропептида Y, вызывающего голод (NPY), а также снижения потребления пищи и массы тела. [16] [17]
Внутриклеточные сигнальные механизмы
[ редактировать ]Когда активируется рецептор, стимулирующий секрецию гормона роста, может возникнуть множество различных внутриклеточных сигнальных каскадов, в зависимости от типа клеток, в которых экспрессируется рецептор. Эти внутриклеточные сигнальные каскады включают митоген-активируемую протеинкиназу (МАРК). [9] ), протеинкиназа А (PKA) , [9] протеинкиназа B (PKB) , также известная как AKT [9] ) и каскады AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) . [9]
Поведенческое подкрепление приема пищи
[ редактировать ]Хорошо известно, что активация рецептора, стимулирующего секрецию гормона роста, с помощью грелина вызывает орексигенное состояние или общее чувство голода. [6] Однако грелин также может играть роль в поведенческом подкреплении. Исследования на животных моделях показали, что потребление пищи увеличивается, когда грелин вводят только в вентральную покрышку (VTA), область мозга, которая использует передачу сигналов дофамина для подкрепления поведения. [8] Фактически, чем больше вводили грелина, тем больше еды потреблял грызун. [8] Это называется дозозависимым эффектом . Основываясь на этом, было обнаружено, что в ВТА имеются рецепторы, стимулирующие секрецию гормона роста, и что грелин действует на ВТА через эти рецепторы. [8] Кроме того, текущие исследования показывают, что VTA может содержать димеры GHS-R1a и рецептор дофамина 2 типа (DRD2). Если эти два рецептора действительно образуют димеры, это каким-то образом свяжет передачу сигналов грелина с дофаминергической передачей сигналов. [8]
Улучшение обучения и памяти
[ редактировать ]Рецептор, стимулирующий секрецию гормона роста, также может быть связан с обучением и памятью. Прежде всего, рецептор находится в гиппокампе — отделе мозга, отвечающем за долговременную память. [18] Во-вторых, было обнаружено, что специфическая активация рецептора только в гиппокампе увеличивает как долговременную потенциацию (LTP), так и плотность дендритных отростков — два клеточных явления, которые, как считается, участвуют в обучении. [8] В-третьих, было обнаружено, что краткосрочное ограничение калорий, определяемое как сокращение потребления калорий на 30% в течение двух недель, что естественным образом повышает уровень грелина и, таким образом, активирует рецептор, повышает как производительность в задачах пространственного обучения , так и нейрогенез в гиппокампе взрослого человека. . [18]
Селективные лиганды
[ редактировать ]В настоящее время доступен ряд селективных лигандов рецептора GHS-R, которые разрабатываются для нескольких клинических применений. Агонисты GHS-R обладают эффектом стимуляции аппетита и высвобождения гормона роста и, вероятно, будут полезны для лечения атрофии мышц и слабости, связанных со старостью и дегенеративными заболеваниями. С другой стороны, антагонисты GHS-R обладают аноректическим эффектом и, вероятно, будут полезны для лечения ожирения .
Агонисты
[ редактировать ]- Аденозин (усиливает передачу сигналов, связанных с голодом, но не способствует секреции гормона роста) [19]
- Алексаморелин
- Анаморелин
- Капроморелин
- CP-464709
- Кортистатин-14
- Эксаморелин (гексарелин)
- Грелин (леноморелин)
- ГХРП-1
- ГХРП-3
- ГХРП-4
- ГХРП-5
- ГХРП-6
- Ибутаморен (МК-677)
- Ипаморелин
- L-692,585
- LY-426410
- LY-444711
- Макиморелин
- Пралморелин (GHRP-2)
- Реламорелин
- СМ-130,686
- Табиморелин
- Улиморелин
Антагонисты
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000121853 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000051136 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Давенпорт А.П., Боннер Т.И., Фурд С.М., Хармар А.Дж., Нойбиг Р.Р., Пин Дж.П. и др. (декабрь 2005 г.). «Международный союз фармакологии. LVI. Номенклатура, распределение и функции рецепторов грелина». Фармакологические обзоры . 57 (4): 541–546. дои : 10.1124/пр.57.4.1 . ПМИД 16382107 . S2CID 11254096 .
- ^ Jump up to: а б с Прадхан Дж., Самсон С.Л., Сунь Ю. (ноябрь 2013 г.). «Грелин: гораздо больше, чем просто гормон голода» . Текущее мнение о клиническом питании и метаболической помощи . 16 (6): 619–624. doi : 10.1097/mco.0b013e328365b9be . ПМК 4049314 . ПМИД 24100676 .
- ^ Степс Ю, Казануэва Ф.Ф., Уок Дж.П. (2008). «Основные аспекты действия грелина». Грелин . Витамины и гормоны. Том. 77. стр. 101-1. 89–119. дои : 10.1016/S0083-6729(06) 77005-4 ISBN 9780123736857 . ПМИД 17983854 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Эндрюс З.Б. (январь 2011 г.). «Внегипоталамическое действие грелина на функцию нейронов». Тенденции в нейронауках . 34 (1): 31–40. дои : 10.1016/j.tins.2010.10.001 . ПМИД 21035199 . S2CID 42200775 .
- ^ Jump up to: а б с д и Инь Ю, Ли Ю, Чжан В (март 2014 г.). «Рецептор, стимулирующий секрецию гормона роста: его внутриклеточная передача сигналов и регуляция» . Международный журнал молекулярных наук . 15 (3): 4837–4855. дои : 10.3390/ijms15034837 . ПМЦ 3975427 . ПМИД 24651458 .
- ^ «Ген Энтрез: рецептор, стимулирующий секрецию гормона роста GHS-R» .
- ^ Jump up to: а б Шеллекенс Х., Динан Т.Г., Крайан Дж.Ф. (август 2013 г.). «В танго вдвоем: роль гетеродимеризации рецептора грелина в стрессе и вознаграждении» . Границы в неврологии . 7 : 148. дои : 10.3389/fnins.2013.00148 . ПМЦ 3757321 . ПМИД 24009547 .
- ^ Рен А.М., Смолл С.Дж., Уорд Х.Л., Мерфи К.Г., Дакин К.Л., Тахери С. и др. (ноябрь 2000 г.). «Новый гипоталамический пептид грелин стимулирует потребление пищи и секрецию гормона роста» . Эндокринология . 141 (11): 4325–4328. дои : 10.1210/endo.141.11.7873 . ПМИД 11089570 .
- ^ Хатиб Н., Гайдхане С., Гайдане А.М., Хатиб М., Симхада П., Годе Д., Захируддин К.С. (август 2014 г.). «Грелин: грелин как регуляторный пептид секреции гормона роста» . Журнал клинических и диагностических исследований . 8 (8): MC13–MC17. дои : 10.7860/JCDR/2014/9863.4767 . ПМК 4190751 . ПМИД 25302229 .
- ^ Пантель Дж., Лежандр М., Каброль С., Хилал Л., Хаджаджи Ю., Мориссет С. и др. (март 2006 г.). «Потеря конститутивной активности рецептора, стимулирующего секрецию гормона роста, при семейном низкорослости» . Журнал клинических исследований . 116 (3): 760–768. дои : 10.1172/jci25303 . ПМК 1386106 . ПМИД 16511605 .
- ^ Ван В, Тао YX (2016). «Мутации рецептора грелина и человеческое ожирение». Генетика моногенного и синдромального ожирения . Том. 140. стр. 131–50. дои : 10.1016/bs.pmbts.2016.02.001 . ISBN 9780128046159 . ПМИД 27288828 .
{{cite book}}:|journal=игнорируется ( помогите ) - ^ Хольст Б., Циганкевич А., Йенсен Т.Х., Анкерсен М., Шварц Т.В. (ноябрь 2003 г.). «Высокая конститутивная передача сигналов рецептора грелина - идентификация мощного обратного агониста». Молекулярная эндокринология . 17 (11): 2201–2210. дои : 10.1210/me.2003-0069 . ПМИД 12907757 .
- ^ Петерсен П.С., Уолдбай Д.П., Мэдсен А.Н., Эгерод К.Л., Джин С., Ланг М. и др. (ноябрь 2009 г.). «Характеристика in vivo высокой базальной передачи сигналов от рецептора грелина» . Эндокринология . 150 (11): 4920–4930. дои : 10.1210/en.2008-1638 . ПМИД 19819980 .
- ^ Jump up to: а б Люттер М., Элмквист Дж. (август 2009 г.). «Депрессия и обмен веществ: связь изменений лептина и грелина с настроением» . Отчеты о биологии F1000 . 1 (63): 63. дои : 10.3410/b1-63 . ПМЦ 2948264 . ПМИД 20948621 .
- ^ Кордон С., Робинсон И., Ханун Дж., Данцер Р. (6 декабря 2012 г.). Мозговые соматические перекрестные помехи и центральный контроль обмена веществ . Springer Science & Business Media. стр. 42–. ISBN 978-3-642-18999-9 .
- ^ Бхаттачарья С.К., Эндрюс К., Беверидж Р., Кэмерон К.О., Чен С., Данн М. и др. (май 2014 г.). «Открытие PF-5190457, мощного, селективного и биодоступного при пероральном приеме обратного агониста рецептора грелина, клинического кандидата» . Письма ACS по медицинской химии . 5 (5): 474–479. дои : 10.1021/ml400473x . ПМК 4027753 . ПМИД 24900864 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Портелли Дж., Тилеманс Л., Вер Донк Л., Лойенс Э., Коппенс Дж., Аурц Н. и др. (июль 2012 г.). «Инактивация конститутивно активного рецептора грелина ослабляет лимбическую судорожную активность у грызунов» . Нейротерапия . 9 (3): 658–672. дои : 10.1007/s13311-012-0125-x . ПМК 3441926 . ПМИД 22669710 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Рецептор грелина» . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 11 июля 2015 г. Проверено 25 октября 2007 г.
- рост + гормон + секретагон + рецептор в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Грелин. Архивировано 12 мая 2008 г. в Wayback Machine в Университете штата Колорадо.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .