✖


Jump to content

Рецептор свободных жирных кислот 4

(Перенаправлено с GPR120 )
ФФАР4
Идентификаторы
Псевдонимы FFAR4 , BMIQ10, GPR120, GPR129, GT01, O3FAR1, PGR4, рецептор свободных жирных кислот 4
Внешние идентификаторы ОМИМ : 609044 ; МГИ : 2147577 ; Гомологен : 18769 ; Генные карты : FFAR4 ; OMA : FFAR4 — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

338557

107221

Вместе

ENSG00000186188

ENSMUSG00000054200

ЮниПрот

Q5NUL3

Q7TMA4

RefSeq (мРНК)

НМ_001195755
НМ_181745

НМ_181748

RefSeq (белок)

НП_001182684
НП_859529

НП_861413

Местоположение (UCSC) Чр 10: 93,57 – 93,6 Мб Чр 19: 38.09 – 38,1 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Рецептор 4 свободных жирных кислот (FFAR4), также называемый рецептором 120, связанным с G-белком (GPR120), представляет собой белок , который у человека кодируется (т.е. его образованием управляет) FFAR4 ген . [5] Этот ген расположен на длинном (т.е. «P») плече хромосомы 10 в положении 23,33 (положение обозначается как 10q23.33). Рецепторы, связанные с G-белком родительских клеток (также называемые GPR или GPCR), расположены на поверхностных мембранах , связывают любой из определенного набора лигандов , которые они распознают, и тем самым активируются, вызывая определенные реакции в родительских клетках. [6] FFAR4 - это родопсин-подобный георадар из широкого семейства георадаров. [7] которые у человека кодируются более чем 800 различными генами. [8] Он также является членом небольшого семейства структурно и функционально связанных GPR, которые включают по крайней мере три других рецептора свободных жирных кислот (FFAR) , а именно: FFAR1 (также называемый GPR40), FFAR2 (также называемый GPR43) и FFAR3 (также называемый GPR40). ГПР41). Эти четыре FFAR связываются и тем самым активируются определенными жирными кислотами . [9]

Белок FFAR4 экспрессируется в широком диапазоне типов клеток. Исследования, проведенные в основном на культивируемых клетках человека и грызунов , а также на животных (в основном на грызунах), позволяют предположить, что FFAR4 действует в этих клетках, регулируя многие нормальные функции организма, такие как пищевые предпочтения, потребление пищи, вкусы пищи, массу тела, уровень сахара в крови (т. е. глюкозы). уровни , воспаление , атеросклероз и ремоделирование костей . Исследования также показывают, что стимуляция или подавление FFAR4 изменяет развитие и прогрессирование некоторых типов рака. [10] Следовательно, агенты, которые активируют или ингибируют FFAR4, могут быть полезны для лечения чрезмерного потребления жирной пищи, ожирения, диабета 2 типа , патологических воспалительных реакций, атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний , вызванных атеросклерозом , восстановления поврежденных костей, [11] остеопороз . [12] [13] и некоторые виды рака. [10] Эти результаты сделали FFAR4 потенциально привлекательной терапевтической биологической мишенью для лечения этих расстройств. [11] и, следовательно, привести к разработке лекарств, направленных на регулирование активности FFAR4. [14] [15]

Некоторые жирные кислоты , включая, в частности, жирные кислоты омега-3 , докозагексаеновую и эйкозапентаеновую кислоты , [16] были включены в диеты и добавки для предотвращения или лечения заболеваний тканей и повреждений , которые, как показывают недавние исследования, связаны с нарушениями функций FFAR4. Теперь известно, что эти жирные кислоты активируют FFAR4. Хотя диетические и дополнительные жирные кислоты омега-3 оказывают незначительное или лишь незначительное терапевтическое воздействие на эти расстройства (см. Влияние добавок жирных кислот омега-3 на здоровье ), было обнаружено, что многие препараты являются более мощными и избирательными в активации FFAR4, чем омега-3. -3 жирные кислоты [16] [14] и один препарат является мощным ингибитором FFAR4. [15] Это повысило вероятность того, что лекарства могут быть более эффективными при лечении этих расстройств. [11] и послужило толчком к начальным исследованиям, проверяющим их эффективность при расстройствах, на которые влияют жирные кислоты омега-3. [17] Здесь представлен обзор этих исследований, которые в основном представляют собой доклинические исследования на культивируемых клеток или моделей заболеваний животных , сопровождаемые лишь несколькими предварительными клиническими исследованиями .

гены FAR

[ редактировать ]

Гены FFAR1, [18] ФФАР2 и ФФАР3 [19] расположены близко друг к другу на коротком (т. е. «p») плече хромосомы 19 в положении 13.12 (местоположение, обозначенное как 19p13.12); Ген FFAR4 расположен на «q» (т.е. длинном) плече хромосомы 10 в положении 23,33 (местоположение обозначено как 10q23.33). [5] Люди экспрессируют длинную изоформу белка FFAR4, состоящую из 377 аминокислот , и изоформу короткого варианта сплайсинга белка, состоящую из 361 аминокислоты. Однако грызуны, приматы, кроме человека, и другие изученные животные экспрессируют только короткий белок. Две изоформы действуют по разным путям клеточной стимуляции, вызывая разные ответы. [15] Более того, люди экспрессируют длинный белок FFAR4 только в толстой кишке и тканях рака толстой кишки. Последствия этих различий для исследований, представленных здесь, не были определены. [10]

Активаторы и ингибиторы рецепторов свободных жирных кислот.

[ редактировать ]
Основная статья: Рецептор свободных жирных кислот

FFAR активируются некоторыми жирными кислотами с прямой цепью . [9] FFAR2 и FFAR3 активируются короткоцепочечными жирными кислотами , то есть цепями жирных кислот, состоящими из 2–5 атомов углерода, в основном уксусной , масляной и пропионовой кислотами . [20] FFAR1 и FFAR4 активируются 1) жирными кислотами со средней длиной цепи , т.е. жирными кислотами, состоящими из 6-12 атомов углерода, такими как каприновая и лауриновая кислоты ; 2) длинноцепочечные ненасыщенные жирные кислоты, состоящие из 13-21 атома углерода, такие как миристиновая и стериновая кислоты ; 3) мононенасыщенные жирные кислоты , такие как олеиновая и пальмитолеиновая кислоты ; и 4) полиненасыщенные жирные кислоты, такие как жирные кислоты омега-3 , альфа-линоленовая , эйкозатриеновая , эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты , или жирные кислоты омега-6, такие как линолевая , гамма-линоленовая , дигомо-гамма-линоленовая , арахидоновая и докозатетраеновая кислоты. . [21] Докозагексаеновая и эйкозапентаеновая кислоты обычно считаются основными пищевыми жирными кислотами, которые активируют FFAR4. [16] Поскольку все жирные кислоты, активирующие FFAR1 и FFAR4, обладают одинаковой эффективностью активации FFAR4 и FFAR1 и имеют независимые от FAR способы воздействия на клетки, может быть трудно определить, затрагивают ли их действия FFAR4, FFAR1, оба FFAR или FFAR-. независимые механизмы. [14]

Препараты, которые стимулируют (т.е. являются агонистами ) FFAR4, включают: GW9508 (первый обнаруженный и наиболее изученный агонист FFAR примерно в 60 раз более эффективен в активации FFAR1, чем FFAR4; его часто используют для вовлечения функций FFAR4 в клетки, которые естественным образом или после манипуляции уровни FFAR1 отсутствуют или очень низкие); [9] TUG-891 (почти в 300 раз более эффективен в активации FFAR4, чем FFAR1 в клетках человека, но лишь незначительно более эффективен в отношении FFAR4, чем FFAR1 в клетках мыши); [15] [12] TUG-1197 (активирует FFAR4, но не FFAR1); [22] метаболекс 36 (примерно в 100 раз более эффективный в активации FFAR4, чем FFAR1); GSK137647A (примерно в 50 раз более эффективен в активации FFAR4, чем FFAR1); соединение A ( Merck & Co. ) и соединение B (CymaBay Therapeutics) (оба мощно активируют FFAR4 с незначительным воздействием на FFAR1); [14] и GPR120 III (в 2000 раз более активен в отношении FFAR4, чем в отношении FFAR1). [23] AH-7614 действует как отрицательный аллостерический модулятор , ингибируя FFAR4; он более чем в 100 раз более эффективен в ингибировании FFAR4, чем FFAR1. [15] [12] [24] и единственный доступный в настоящее время антагонист FFAR4 , ингибирующий FFAR4. [15] В большинстве исследований, о которых сообщалось на сегодняшний день, изучались эффекты двух агонистов FFAR4, GW9508 и TUG-891, которые доступны гораздо дольше, чем другие перечисленные препараты.

Клетки и ткани, экспрессирующие FFAR4

[ редактировать ]

FFAR4 экспрессируется в самых разных тканях и типах клеток, но его самые высокие уровни экспрессии наблюдаются в определенных клетках кишечника (например, энтероэндокринных K- и I-клетках ). [25] клетки вкусовых почек , жировые клетки , клетки респираторного эпителия легких [15] (т.е. клубные клетки, также называемые клетками Клара [25] ) и макрофаги . [5] Он менее сильно экспрессируется в других типах клеток, включая: различные иммунные клетки, помимо макрофагов, [26] клетки в тканях мозга, сердца и печени, [27] скелетных мышц , клетки [15] кровеносных сосудов эндотелиальные клетки , [11] энтероэндокринные L-клетки желудочно -кишечного тракта , клетки островков поджелудочной железы , клетки, участвующие в развитии и ремоделировании костей , некоторые клетки дугообразного ядра и прилежащего ядра гипоталамуса дельта - , [21] и в некоторых типах раковых клеток. [10] Однако при сравнении исследований на животных и людях клетки и ткани, экспрессирующие FFAR4, могут различаться, и во многих из этих исследований измерялась информационная РНК (мРНК) FFAR4, но не продукт, который должна производиться этой мРНК, белок FFRA4. Значимость этих вопросов требует изучения. [11]

Функции и действия FFAR4

[ редактировать ]

Развитие жировой ткани и термогенез

[ редактировать ]

Две формы жировых клеток , то есть белые и бурые жировые клетки , развиваются из стволовых клеток- предшественников . Бурые жировые клетки способствуют термогенезу , то есть выработке тепла телом. [28] Исследования показали, что: 1) уровни FFAR4 повышались в жировых тканях мышей, подвергшихся воздействию холода; [29] 2) TUG-891 и GW9508 стимулировали 3T3-L1 стволоподобные клетки мыши к созреванию в жировые клетки; 3) мыши, у которых отсутствует функциональный ген ffar4 (т. е. ffar4 с нокаутом мыши ; ffar4 — это термин для мышиного эквивалента человеческого гена FFAR4 ), имели меньше бурых жировых клеток в подкожной жировой (т. е. жировой) ткани в ответ на воздействие холода, [28] были непереносимы к холоду и имели низкую выживаемость при низких температурах; [30] 4) GW9508 стимулировал увеличение бурой жировой ткани нормальных мышей; однако у мышей с нокаутом гена ffar4 это моделировало гистологические , т.е. микроскопические изменения в жировой ткани, предполагающие нарушение термогенеза; [28] [31] 5) TUG-891 стимулировал культивируемые жировые клетки мыши к окислению жирных кислот (это окисление лежит в основе развития тепла тела при несоздательной форме термогенеза ); [28] [32] и 6) пока не сообщалось, что FFAR1 экспрессируется в жировой ткани мышей или человека. [28] Эти исследования показывают, что FFAR4 способствует пролиферации бурых жировых клеток и термогенезу у мышей. Необходимы исследования, чтобы определить, играет ли FFAR4 аналогичную роль у людей. [28] [33]

Ожирение

[ редактировать ]

Два исследования на грызунах показали, что функция FFAR4 ограничивает чрезмерный набор веса: у мышей с дефицитом FFAR4 развилось ожирение. [28] а мыши, получавшие агонист FFAR4, TUG-891, теряли жировую ткань. [28] [32] FFAR4 может играть аналогичную роль в подавлении ожирения у людей. Одно исследование показало, что уровни мРНК и белка FFAR4 были ниже в тканях висцерального жира (т. е. в жире вокруг внутренних органов) у тучных людей, чем у худых людей. [34] Однако другое исследование показало, что экспрессия мРНК FFAR4 была выше в подкожной и сальниковой жировой ткани у тучных людей, чем у худых людей. [28] Аналогичным образом, в одном исследовании сообщалось, что европейцы, несущие однонуклеотидный вариант гена FFAR4 , который кодирует дисфункциональный белок FFAR4 (он имеет аминокислоту аргинин , а не гистидин в положении 270 и обозначается как p.R270H), повышают риск заболеть ожирение. [35] Однако эта связь не была обнаружена в более поздних исследованиях датского языка. [36] и европейского населения. [37] Вполне возможно, что потеря экспрессии или активности FFAR4 может способствовать развитию ожирения, но сама по себе этого недостаточно. [17] Другие исследования показали, что активированный FFAR1 оказывает эффект против ожирения на культивируемых клетках, моделях животных и, возможно, на людях (см. FFAR1 и ожирение ). Например, мыши с нокаутом гена Ffar1 (т.е. мыши, лишенные гена Ffar1 ) страдали ожирением, когда их кормили диетой с низким содержанием жиров. [38] в то время как контрольные мыши страдали ожирением только при условии, что их кормили диетой с высоким содержанием жиров. [39]

диабет 2 типа

[ редактировать ]

Следующие исследования показывают, что FFAR4 регулирует уровень глюкозы в крови и что агонисты FFAR4 могут быть полезны для лечения людей с диабетом 2 типа . [40] 1) Агонист FFAR4 GSK137647 и докозагексаеновая кислота стимулировали высвобождение инсулина из культивируемых островков поджелудочной железы мышей и крыс (мест выработки и хранения инсулина). [41] после кормления и улучшение гипергликемии у мышей с диабетом. [21] [41] 2) Агонист FFAR1 TUG-891 стимулировал культивируемые жировые клетки мыши поглощать глюкозу. [28] и снижение уровня глюкозы в крови натощак и после кормления у диабетических крыс; [21] он также стимулировал секрецию инсулина [14] и снизил уровень глюкозы в крови у мышей. [42] 3) Соединение А-агонист FFAR1 (Merck & Co.) [43] и, с большей эффективностью, двойной агонист FFAR1 и FFAR4, DFL23916, [44] улучшение уровня инсулина и глюкозы в крови у мышей, прошедших тест на толерантность к глюкозе . 4) Активаторы жирных кислот FFAR4 способствовали высвобождению глюкагоноподобного пептида-1 и желудочного ингибирующего пептида (оба стимулируют секрецию инсулина) и снижению секреции грелина (который стимулирует желание есть) у мышей. [25] 5) Снижение уровня регуляции (т.е. принудительное снижение клеточных уровней) FFAR4 нарушает действие инсулина за счет снижения уровней транспортера глюкозы GLUT4 и субстрата рецептора инсулина в жировых клетках мыши 3T3-L1 . [28] 6) У мышей с дефицитом FFAR4 развилась непереносимость глюкозы (потенциальная форма предиабета ) при кормлении диетой с высоким содержанием жиров. [25] 7) Диета, богатая жирными кислотами омега-3, улучшила чувствительность к инсулину и поглощение глюкозы мышечными и печеночными тканями у нормальных мышей, но не у мышей с дефицитом FFAR4. [28] [45] 8) Уровни FFAR4 в островках поджелудочной железы выше у людей с более высоким уровнем инсулина и более низкими уровнями HbA1c (уровни HbA1c повышаются при более высоких уровнях глюкозы в крови в среднем за предыдущие 3 месяца). [46] И 9) у людей, носителей варианта гена FFAR4 , p.R270H (кодирует гипоактивный FFAR4), которые регулярно придерживались диеты с низким содержанием жиров, наблюдалась повышенная частота развития диабета 2 типа ; эта ассоциация не наблюдалась у носителей p.R270H, которые регулярно придерживались диеты с высоким содержанием жиров. [37]

В клиническом исследовании фазы II (NCT02444910 https://www.clinicaltrials.gov ) девять взрослых с ранее не леченным инсулинорезистентным диабетом 2 типа получали перорально возрастающие дозы KDT501 ( производное изогумулона , которое является относительно слабым активатором FFAR4 и частичный агонист PPARγ ) на срок до 29 дней. После лечения у участников наблюдались значительно более низкие в плазме крови уровни триглицеридов и TNF-α , а также более высокие уровни адипонектина , регулятора уровня глюкозы в крови. [14] Однако не было никаких существенных изменений в результатах перорального теста на толерантность к глюкозе или измерениях чувствительности к инсулину у этих людей. [47] Необходимы дальнейшие исследования, включая использование более мощных и избирательно действующих агонистов FFAR4, чтобы определить их эффективность в регулировании уровня глюкозы в крови и лечении диабета 2 типа. [46] В двух отдельных исследованиях сообщалось, что селективные агонисты FFAR1 MK-8666 и TAK-875 значительно улучшают уровень глюкозы в крови у пациентов с диабетом 2 типа, но также вызывают неприемлемое повреждение печени (см. FFAR1 и диабет 2 типа ). Эти исследования были расценены как доказательство того, что FFAR1 способствует регулированию уровня глюкозы у пациентов с диабетом 2 типа и, следовательно, является целью для лечения этих пациентов агонистами FFAR1, которые не имеют значительных побочных эффектов, таких как гепатотоксичность . [48] [49] Недавние доклинические исследования изучают другие агонисты FFAR1 на предмет их токсичности для печени и других заболеваний. [15]

Вкус

[ редактировать ]

Человек и грызун [33] Вкусовые рецепторы и другие области языка содержат клетки, экспрессирующие вкусовые рецепторы , которые определяют пять элементов вкусового восприятия , а именно: соленость , кислинку , горечь , сладость и умами . языка у мышей и людей Один хорошо изученный участок, содержащий эти рецептор-несущие клетки, находится во вкусовых сосочках округлых сосочков . [50] [51] TUG-891 стимулировал культивируемые клетки вкусовых почек мыши и человека для мобилизации нескольких путей активации клеток . Кроме того: 1) применение TUG-891 на языке мышей вызывало изменения в уровне холецистокинина в крови (одна из его функций — обеспечение насыщения ) и адипокинов (т.е. сигнальных белков, секретируемых жировыми тканями). [51] ); [14] [52] 2) пищевые жирные кислоты, которые активируют FFAR4, изменили вкус и предпочтение жиров у крыс; [37] 3) мыши с дефицитом FFAR4 реже потребляли жирную пищу; [21] 4) введение агониста FFAR4 GPR120 III [23] в дугообразное ядро ​​и прилежащее ядро ​​мышей сократили потребление пищи и подавили полезные эффекты продуктов с высоким содержанием жиров и сахара; [33] и 5) TUG-891 усиливал у людей чувствительность к жиру (т.е. ложное ощущение вкуса, получаемое при стимуляции языка) при добавлении к FFAR4-активирующим пищевым жирам, но не при добавлении к обезжиренному минеральному маслу. Последнее открытие предполагает, что у людей агонисты FFAR4 усиливают ощущение жиров, но сами по себе не вызывают его напрямую. [53] Однако следует отметить, что одно исследование показало, что мыши с нефункциональными генами Ffra4 сохранили предпочтение масляных растворов и длинноцепочечных жирных кислот. [54] Последующие исследования необходимы для подтверждения функциональной роли FFAR4 во вкусовых восприятиях и предпочтениях. [37]

Воспаление

[ редактировать ]

FFAR4 экспрессируется различными типами клеток, участвующих в воспалении, такими как макрофаги , дендритные клетки , эозинофилы , [26] нейтрофилы и Т-клетки . [16] Активаторы FFAR4 ингибировали: секрецию эозинофилами человека провоспалительного цитокина , интерлейкина 4 ; [55] мышиный RAW 264.7 и перитонеальные макрофаги, секретирующие провоспалительные цитокины фактора некроза опухоли-α (т.е. TNF-α) и интерлейкина-6 ; дендритные клетки костного мозга мыши, секретирующие провоспалительные цитокины , хемоаттрактантный белок 1 моноцитов , TNF-α, интерлейкин 6, субъединицу альфа интерлейкина-12 и субъединицу бета интерлейкина-12 ; [45] [56] и мышиные хелперные и цитотоксические Т-клетки от высвобождения провоспалительных цитокинов интерферона гамма, интерлейкина 17 , интерлейкина-2 и TNF-α. [16] Эти данные свидетельствуют о том, что FFAR4 подавляет воспаление, и эта точка зрения подтверждается следующими исследованиями. У мышей с дефицитом FFAR4 повышен уровень воспаления в жировых тканях. [28] Кроме того, препараты-агонисты FFAR4 и/или жирные кислоты омега-3 уменьшали: 1) хроническое воспаление, развивающееся в жировой и печеночной тканях мышей db/db ; [57] 2) циклофосфамидом , вызванный интерстициальный цистит (т.е. воспаление мочевого пузыря) у крыс; 3) воспаление печени, возникающее вследствие временной блокировки ее кровоснабжения у мышей; 4) хронической депривацией сна воспаление тканей висцерального жира у мышей, вызванное ; 5) вызванное диетой воспаление островков поджелудочной железы у мышей (данное снижение не наблюдалось у мышей, лишенных функционального гена FFAR4 ); 6) 2,4-динитрохлорбензолом. у мышей, вызванный Контактный дерматит [14] (это снижение не наблюдалось у FFAR4 мышей с дефицитом гена [26] ); 7) , индуцированный декстран-сульфатом натрия, колит у мышей; [58] и 8) воспаление головного мозга из-за уменьшения притока крови к мозгу мышей, вызванного экспериментально вызванным инфарктом мозга . [14]

Краткосрочное (т.е. менее 29 дней) клиническое исследование фазы II (NCT02444910 https://www.clinicaltrials.gov ) показало, что у девяти взрослых больных диабетом, получавших агонист FFAR4 KDT501, развились более высокие уровни адипонектина в плазме. Биопсия образцов подкожной жировой ткани этих людей, полученных в течение 3 дней после окончания лечения KDT501, высвободила большее количество адипонектина, чем биопсия, полученная до лечения KDT501. [59] Адипонектин оказывает различное противовоспалительное действие. [60]

Атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания

[ редактировать ]

Артериальный атеросклероз инициируется повреждением эндотелиальных клеток этих кровеносных сосудов, т.е. их отдельных слоев клеток, обращенных к крови. Это повреждение открывает проход для циркулирующих липопротеинов низкой плотности , которые проникают в сосуд и перемещаются в его самый внутренний слой, интимную оболочку , где они метаболизируются до окисленных липопротеинов низкой плотности (т.е. oxLDL) . Циркулирующие моноциты прикрепляются к поврежденному эндотелию, перемещаются в интиму оболочки, поглощают oxLDL и дифференцируются в макрофаги M1 , т.е. макрофаги, которые способствуют воспалению. Эти клетки M1 продолжают поглощать oxLDL и в конечном итоге могут стать холестерином нагруженными пенистыми клетками , которые способствуют развитию атероматозных бляшек , то есть затвердевших скоплений макрофагов, липидов, кальция и волокнистой соединительной ткани . Со временем бляшки могут вырасти до размеров, которые сужают или закупоривают артерии, в которых они находятся, вызывая заболевания периферических артерий , гипертонию , ишемическую болезнь сердца и повреждение сердца. [11] Следующие исследования показывают, что подавление воспаления сосудов агонистами FFAR4 снижает развитие атеросклероза и связанных с ним нарушений. [17] 1) Препарат, активирующий FFAR1/FFAR4, GW9508, стимулировал культивируемые пенистые клетки макрофагов человека THP-1 и макрофаги мыши RAW264.7 секретировать холестерин и снижать уровень эфиров холестерина . [61] 2) В клеточных культурах GW9508 и TUG-891 ингибировали прикрепление моноцитов THP-1 к эндотелиальным клеткам аорты человека. [11] [62] 3) Длительное применение GW9508. [63] или ТУГ-891 [64] мышам APOE-/- (у этих мышей развивается атеросклероз из-за отсутствия гена аполипопротеина E ) макрофаги M1 превращались в подавляющие воспаление M2-макрофаги , что приводило к меньшему воспалению сосудов и уменьшению атеросклеротических бляшек (действия TUG-891 были обращены вспять FFAR4 антагонист, AH-7614 [64] ). 4) После сужения аорты ( с использованием экспериментальной процедуры, называемой поперечной сужением аорты, которая заставляет сердце биться при чрезмерно высоком кровяном давлении), в сердцах самцов мышей с дефицитом FFAR4, но не самок мышей, наблюдались патологически утолщенные стенки желудочков , которые сокращались дисфункционально по сравнению с таковыми у мышей-самцов. мыши с нормальным уровнем FFAR4. 5) Уровни FFAR4 в сердечной ткани были ниже у людей с застойной сердечной недостаточностью . [11] И, 6) по сравнению с женщинами, мужчины, несущие дефектный ген p.R270H FFAR4, имели несколько сердечных аномалий, включая увеличение массы левого желудочка , больший диаметр левого желудочка, измеренный в конце диастолы , увеличение максимального размера левого сердечного предсердия и тенденцию к увеличению несколько более низкие минимальные фракции сердечного выброса . [65] Многие, но не все клинические исследования показали, что диетические режимы, обогащенные эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислотами, снижают риск ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности и внезапной смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний. [66] Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, связаны ли терапевтические эффекты жирных кислот омега-3 на мышах и людях с активацией FFAR4, и если мощные, избирательно действующие препараты FFAR4 более эффективны, чем жирные кислоты омега-3, в предотвращении и/или лечении этих и других заболеваний. назвали расстройства, связанные с атеросклерозом. [66]

Рак

[ редактировать ]

FFAR4 был обнаружен в различных типах культивируемых раковых клеток человека и способствовал или ингибировал их пролиферацию. [9] миграция , выживаемость и/или устойчивость к противораковым препаратам. [11] Направление их воздействия зависело от типа раковой клетки и исследуемой реакции. [10] Исследования показали, что: 1) человека SW480 и GW9508 (который активирует FFAR1, но в более высоких концентрациях также активирует FFAR4) стимулирует миграцию клеток рака толстой кишки HCT116 (поскольку ни одна клеточная линия не экспрессирует FFRA1, GW9508, по-видимому, стимулирует эту миграцию, активируя FFAR4); [10] [67] 2) GW9508 ингибировал миграцию и пролиферацию клеток меланомы человека A375 и G361 , но был менее эффективен в отношении FFAR4 клеток A375 с нокдауном (т.е. клеток, которые были вынуждены экспрессировать низкие уровни FFAR4; этот результат предполагает, что GW5098 действовал как через FFAR4, так и через FFAR1 в эти два типа клеток меланомы); 3) GW9508 стимулировал миграцию и инвазивность клеток костной остеосаркомы человека MG-63 , но эта стимуляция не происходила в клетках с нокдауном гена FFAR4 и, следовательно, по-видимому, включала активацию FFAR4; 4) агонист FFAR4 TUG-891 снижал способность докозагексаеновой и эйкозапентаеновой кислот стимулировать пролиферацию клеток рака простаты человека DU145 и PC-3 (этот результат позволяет предположить, что активированный FFAR1 ингибирует пролиферацию этих клеток); [10] и 5) эффекты нокдауна генов FFAR4 и FFAR1 и лечения TUG-891 в PANC-1 человека клетках рака поджелудочной железы позволили предположить, что FFAR4 стимулировал, а FFAR1 ингибировал подвижность, инвазивность и образование колоний этих клеток в анализах клеточных культур. [10] [68] Активированный FFAR1 также стимулирует или подавляет злокачественное развитие различных видов рака, включая некоторые из обсуждаемых здесь (см. FFAR1 и рак ). Наконец, в одном исследовании сообщалось, что люди, несущие однонуклеотидный полиморфизм , то есть SNP, вариант аллели гена FFAR4 (вариант, описанный как 9469C>A, в котором аденин заменяет цитозин гена в положении 9469 последовательности нуклеиновой кислоты ), имели увеличенный семейный анамнез и личный риск развития рака легких. [10] [69] Необходимы дальнейшие модельные, клинические и генные исследования на животных, чтобы определить роль FFAR4 и FFAR1 в этих и других видах рака. [10]

Рак молочной железы

[ редактировать ]

Исследования рака молочной железы FFAR4 были более обширными, чем исследования других видов рака. Исследования клеточных культур показали, что нокдаун уровней FFAR4 в культивируемых клетках рака молочной железы человека MCF-7 , MDA-MB-231 и SKBR3 замедляет их пролиферацию и увеличивает их гибель в результате апоптоза , а GW9508 и TUG-891 ингибируют пролиферацию и миграцию клеток рака молочной железы. Клетки MCF-7 и MDA-MB-231. [9] [10] [70] Исследования на животных показали, что Ffar4 клетки MBA-MB-231 с нокдауном гена , трансплантированные мышам, образуют более быстрорастущие и более крупные опухоли, чем те, которые образуются при трансплантации нормальных клеток MBA-MB-231; [9] и что мыши, получавшие GW9508, которым трансплантировали FFAR4, клетки MBA-MB-231 с нокдауном гена имели больше метастазов в легких , чем мыши, которым трансплантировали нормальные клетки MBA-MB-231. Эти данные свидетельствуют о том, что FFAR4 и FFAR1 способствуют ингибированию роста опухоли молочной железы, но FFAR1, а не FFAR4, ингибирует метастазирование этих клеток. [9] [71] Клинические исследования показали, что: 1) FFAR4 экспрессируется у пациентов с раком молочной железы, но не в нормальном эпителии, молочной железы выстилающем протоки и дольки ; 2) доли пяти жирных кислот, которые активируют FFRA4 и FFAR1 (а именно стеариновая, дигомо-гамма-линоленовая, докозатетраеновая, докозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты), были выше в раковых пациентах, чем в прилегающих нормальных тканях молочной железы; 3) пациенты с раком молочной железы ER(+) (т.е. раком молочной железы, содержащим клетки, которые экспрессируют рецепторы эстрогена ) имели более высокие уровни FFAR4 в раковой ткани, чем пациенты с отрицательным рецептором эстрогена, т.е. ER(-), раком молочной железы; 4) среди всех пациентов с раком молочной железы ER(+), которые лечились тамоксифеном ( селективным модулятором эстрогеновых рецепторов, обычно используемым для лечения рака молочной железы), пациенты с высокими уровнями FFAR4 в раковых клетках имели значительно более низкую 10-летнюю выживаемость без рецидивов (в процентах). людей, здоровых через 10 лет после постановки диагноза) и более низкую 10-летнюю выживаемость, специфичную для рака молочной железы (процент людей, живущих через 10 лет после постановки диагноза), чем у пациентов с более низкими уровнями экспрессии FFAR4 или у пациентов с раком молочной железы ER(-); 5) люди с более высокими уровнями FFAR4 в раковой ткани, у которых был люминальный A, люминальный B HER2(-) или люминальный B HER(2+) подтип рака молочной железы (см. Подтипы рака молочной железы ), имели худшие прогнозы, чем люди с низкими уровнями FFAR4 в этих соответствующие подтипы рака (у лиц с нелюминальным HER2(+) или трижды негативным подтипом рака молочной железы такой взаимосвязи не наблюдалось). [9] [72] Эти клинические данные позволяют предположить, что одна или несколько из пяти жирных кислот, активирующих FFAR4/FFAR1, в тканях рака молочной железы способствуют развитию и/или прогрессированию этого рака; что высокие уровни FFAR4 при раке молочной железы ER(+) придают устойчивость к терапии тамоксифеном и тем самым снижают выживаемость; и что высокие уровни FFAR4 связаны с худшей выживаемостью при определенных подтипах рака молочной железы. Необходимы исследования, чтобы определить, может ли высокий уровень FFAR4 быть клинически полезным маркером для прогнозирования тяжести и прогноза рака молочной железы, противопоказанием к использованию тамоксифена для лечения рака молочной железы и мишенью для лечения рака молочной железы ER(+), например , ингибитор FFAR4. [9] [72]

Ремоделирование кости

[ редактировать ]

Остеокласты поглощают костную ткань в ходе физиологического процесса, необходимого для поддержания, восстановления и ремоделирования костей. Остеокласты развиваются в результате процесса клеточной дифференциации , называемого остеокластогенезом, из клеток системы мононуклеарных фагоцитов . В модели реабсорбции кости в культуре костного мозга мышей GW9508 ингибировал активность остеокластов за счет снижения дифференцировки клеток в остеокласты, а также выживаемости и функции остеокластов. Поскольку экспрессия FFAR4 в остеокластах была в 100 раз выше, чем FFAR1, а нокдаун FFAR4 в остеокластах блокировал эффекты GW9508, [14] исследования показывают, что активированный FFAR4 блокирует резорбцию кости , опосредованную остеокластами . [14] [73] В подтверждение этой точки зрения, у мышей с нокдауном гена Ffar4 остеоартрит развивался быстрее, чем у контрольных мышей на модели остеоартрита коленного сустава; докозагексаеновая кислота ингибировала экспрессию воспалительных факторов в культивируемых хондроцитах человека ; а уровни белка FFAR4 в остеоартритной и/или близлежащей жировой ткани у людей с остеоартритом были выше, чем у людей с неостеоартритным заболеванием костей. [16] [74] Эти исследования показывают, что FFAR4 ингибирует резорбцию кости и может оказаться полезным для лечения чрезмерной резорбции кости, то есть остеопороза. [12] [13] [21]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000186188 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000054200 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Jump up to: а б с Кодоньер-Алехос А, Карраско-Луна Х, Карраско-Гарсиа А, Кодоньер-Франш П (апрель 2022 г.). «Пониженная экспрессия гена рецептора свободных жирных кислот 4 связана с крайним ожирением и резистентностью к инсулину у детей». Журнал детской гастроэнтерологии и питания . 74 (4): 535–540. дои : 10.1097/MPG.0000000000003360 . ПМИД   35703949 . S2CID   244894271 .
  6. ^ Вайс В.И., Кобилка Б.К. (июнь 2018 г.). «Молекулярная основа активации рецепторов, связанных с G-белком» . Ежегодный обзор биохимии . 87 : 897–919. doi : 10.1146/annurev-biochem-060614-033910 . ПМЦ   6535337 . ПМИД   29925258 .
  7. ^ Фредрикссон Р., Хёглунд П.Дж., Глориам Д.Е., Лагерстрем М.К., Шиот Х.Б. (ноябрь 2003 г.). «Семь эволюционно консервативных человеческих рецепторов, связанных с белком родопсина G, не имеющих близких родственников» . Письма ФЭБС . 554 (3): 381–8. дои : 10.1016/s0014-5793(03)01196-7 . ПМИД   14623098 . S2CID   11563502 .
  8. ^ Лян С, Ли Дж, Тянь Б, Тянь Л, Лю Ю, Ли Дж, Синь Л, Ван Дж, Фу С, Ши Цзы, Ся Дж, Лян Ю, Ван К (декабрь 2021 г.). «Предвидение потенциальных лекарств, действующих на сигнальный путь сукцинат-GPR91, для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ)» . Биомедицина и фармакотерапия . 144 : 112298. doi : 10.1016/j.biopha.2021.112298 . ПМИД   34649219 . S2CID   238990829 .
  9. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Кармокар П.Ф., Монири, Нью-Хэмпшир (декабрь 2022 г.). «Онкогенная передача сигналов рецепторов свободных жирных кислот FFA1 и FFA4 в клетках карциномы молочной железы человека». Биохимическая фармакология . 206 : 115328. дои : 10.1016/j.bcp.2022.115328 . ПМИД   36309079 . S2CID   253174629 .
  10. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Сенаторов И.С., Монири Н.Х. (апрель 2018 г.). «Роль рецептора свободных жирных кислот-4 (FFA4) в раке человека и линиях раковых клеток» . Биохимическая фармакология . 150 : 170–180. дои : 10.1016/j.bcp.2018.02.011 . ПМК   5866782 . ПМИД   29452095 .
  11. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Штуттген, генеральный менеджер, Саху Д (август 2021 г.). «FFAR4: новый игрок в области кардиометаболических заболеваний?» . Эндокринология . 162 (8). дои : 10.1210/endocr/bqab111 . ПМЦ   8218936 . ПМИД   34043793 .
  12. ^ Jump up to: а б с д Монири НХ (июнь 2016 г.). «Рецептор свободных жирных кислот-4 (GPR120): клеточная и молекулярная функция и его роль в метаболических нарушениях» . Биохимическая фармакология . 110–111: 1–15. дои : 10.1016/j.bcp.2016.01.021 . ПМК   6415295 . ПМИД   26827942 .
  13. ^ Jump up to: а б Ван Ю, Лю Х, Чжан Цз (февраль 2023 г.). «Недавние достижения в регулирующем влиянии GRP120 на костный метаболизм» . Старение и болезни . 14 (5): 1714–1727. дои : 10.14336/AD.2023.0216 . ПМЦ   10529742 . ПМИД   37196107 .
  14. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Сон С.Э., Ким, Нью-Джерси, Им Д.С. (январь 2021 г.). «Разработка агонистов рецептора свободных жирных кислот 4 (FFA4/GPR120) в науке о здоровье» . Биомолекулы и терапия . 29 (1): 22–30. doi : 10.4062/biomolther.2020.213 . ПМЦ   7771848 . ПМИД   33372166 .
  15. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Грундманн М., Бендер Э., Шамбергер Дж., Эйтнер Ф. (февраль 2021 г.). «Фармакология рецепторов свободных жирных кислот и их аллостерических модуляторов» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (4): 1763. doi : 10.3390/ijms22041763 . ПМЦ   7916689 . ПМИД   33578942 .
  16. ^ Jump up to: а б с д и ж Дуа М., Чжан К., Лян Й., Аярик В.А., Сюй К., Пан Б. (февраль 2023 г.). «Иммунная регуляция полиненасыщенных жирных кислот и рецептора свободных жирных кислот 4». Журнал пищевой биохимии . 112 : 109222. doi : 10.1016/j.jnutbio.2022.109222 . ПМИД   36402250 . S2CID   253652038 .
  17. ^ Jump up to: а б с Лэй AC (октябрь 2021 г.). «Имеет ли агонизм FFAR4 терапевтический потенциал при кардиометаболических заболеваниях?» . Эндокринология . 162 (10). дои : 10.1210/endocr/bqab145 . ПМЦ   8354430 . ПМИД   34282845 .
  18. ^ Калис М., Левеен П., Лысенко В., Альмгрен П., Груп Л., Силио СМ (ноябрь 2007 г.). «Варианты гена FFAR1 связаны с функцией бета-клеток» . ПЛОС ОДИН . 2 (11): е1090. Бибкод : 2007PLoSO...2.1090K . дои : 10.1371/journal.pone.0001090 . ПМК   2042513 . ПМИД   17987108 .
  19. ^ Лиав К.В., Коннолли Д.Т. (ноябрь 2009 г.). «Полиморфизмы последовательностей обеспечивают общую консенсусную последовательность для GPR41 и GPR42». ДНК и клеточная биология . 28 (11): 555–60. дои : 10.1089/dna.2009.0916 . ПМИД   19630535 .
  20. ^ Анг З., Сюн Д., Ву М., Дин Дж.Л. (январь 2018 г.). «Гетеромеризация рецепторов FFAR2-FFAR3 модулирует чувствительность к короткоцепочечным жирным кислотам» . Журнал ФАСЭБ . 32 (1): 289–303. дои : 10.1096/fj.201700252RR . ПМЦ   5731126 . ПМИД   28883043 .
  21. ^ Jump up to: а б с д и ж Кимура И., Ичимура А., Оуэ-Китано Р., Игараси М. (январь 2020 г.). «Рецепторы свободных жирных кислот в здоровье и болезнях» . Физиологические обзоры . 100 (1): 171–210. doi : 10.1152/physrev.00041.2018 . ПМИД   31487233 . S2CID   201845937 .
  22. ^ Драгано Н.Р., Солон С., Рамальо А.Ф., де Моура Р.Ф., Разолли Д.С., Кристиансен Э., Азеведо С., Ульвен Т., Веллозо Л.А. (апрель 2017 г.). «Рецепторы полиненасыщенных жирных кислот, GPR40 и GPR120, экспрессируются в гипоталамусе и контролируют энергетический гомеостаз и воспаление» . Журнал нейровоспаления . 14 (1): 91. дои : 10.1186/s12974-017-0869-7 . ПМК   5405534 . ПМИД   28446241 .
  23. ^ Jump up to: а б Огюст С., Физетт А., Фернандес М.Ф., Григорчук С., Пуату В., Алкье Т., Фултон С. (июль 2016 г.). «Центральный агонизм GPR120 резко подавляет потребление пищи и пищевое вознаграждение и хронически подавляет тревожно-подобное поведение у мышей» . Международный журнал нейропсихофармакологии . 19 (7): pyw014. дои : 10.1093/ijnp/pyw014 . ПМЦ   4966276 . ПМИД   26888796 .
  24. ^ Уоттерсон К.Р., Хансен С.В., Хадсон Б.Д., Альварес-Курто Э., Райхан С.З., Азеведо СМ, Мартин Дж., Данлоп Дж., Ярвуд С.Дж., Ульвен Т., Миллиган Г., Чоу Ю.В., Пьетранико Р., Мукерджи А. (июнь 2017 г.). «Зонд-зависимые отрицательные аллостерические модуляторы длинноцепочечного рецептора свободных жирных кислот FFA4» . Молекулярная фармакология . 91 (6): 630–641. дои : 10.1124/моль.116.107821 . ПМЦ   5438128 . ПМИД   28385906 .
  25. ^ Jump up to: а б с д Чжао Ю.Ф. (2022). «Рецепторы свободных жирных кислот в эндокринной регуляции метаболизма глюкозы: данные о взаимодействии желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и жировой ткани» . Границы эндокринологии . 13 : 956277. дои : 10.3389/fendo.2022.956277 . ПМЦ   9554507 . ПМИД   36246919 .
  26. ^ Jump up to: а б с Сон С.Э., Пак С.Дж., Ко Дж.М., Им Д.С. (октябрь 2020 г.). «Активация рецептора свободных жирных кислот 4 (FFA4) улучшает состояние атопического дерматита, вызванного 2,4-динитрохлорбензолом, за счет увеличения регуляторных Т-клеток у мышей» . Акта Фармакологика Синика . 41 (10): 1337–1347. дои : 10.1038/s41401-020-0435-1 . ПМК   7609340 . ПМИД   32555509 .
  27. ^ Патти А.М., Джильо Р.В., Папанас Н., Сербан Д., Стоян А.П., Пафили К., Аль Расади К., Раджагопалан К., Ризви А.А., Чаччо М., Риццо М. (январь 2022 г.). «Экспериментальные и новые агонисты рецепторов свободных жирных кислот для лечения диабета 2 типа» . Медицина (Каунас, Литва) . 58 (1): 109. doi : 10.3390/medicina58010109 . ПМЦ   8779029 . ПМИД   35056417 .
  28. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Аль Махри С., Малик С.С., Аль Ибрагим М., Хаджи Э., Дайри Г., Мохаммад С. (февраль 2022 г.). «Рецепторы свободных жирных кислот (FFAR) в жировой ткани: физиологическая роль и терапевтические перспективы» . Клетки . 11 (4): 750. doi : 10.3390/cells11040750 . ПМЦ   8870169 . ПМИД   35203397 .
  29. ^ Сун Т, Ян Ю, Чжоу Ю, Вэй Х, Пэн Дж (август 2017 г.). «GPR120: решающая роль в адипогенезе, воспалении и энергетическом обмене в жировой ткани» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 74 (15): 2723–2733. дои : 10.1007/s00018-017-2492-2 . ПМЦ   11107682 . ПМИД   28285320 . S2CID   253594431 .
  30. ^ Кесада-Лопес Т., Гавальда-Наварро А., Морон-Рос С., Кампдеррос Л., Иглесиас Р., Хиральт М., Вильярройя Ф. (ноябрь 2019 г.). «GPR120 контролирует термогенную индукцию бурой жировой ткани новорожденных». Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 317 (5): Е742–Е750. дои : 10.1152/ajpendo.00081.2019 . hdl : 2445/153987 . ПМИД   31361546 . S2CID   198998004 .
  31. ^ Кесада-Лопес Т., Серейхо Р., Турацинзе Х.В., Планавила А., Кайро М., Гавальда-Наварро А., Пейру М., Мур Р., Иглесиас Р., Хиральт М., Эйзирик Д.Л., Вильярройя Ф. (ноябрь 2016 г.). «Липидный датчик GPR120 способствует активации бурого жира и высвобождению FGF21 из адипоцитов» . Природные коммуникации . 7 : 13479. Бибкод : 2016NatCo...713479Q . дои : 10.1038/ncomms13479 . ПМК   5118546 . ПМИД   27853148 .
  32. ^ Jump up to: а б Кристиан М. (август 2020 г.). «Выяснение роли генов бурого и бритового жира: GPR120 является модулятором функции бурой жировой ткани» . Экспериментальная физиология . 105 (8): 1201–1205. дои : 10.1113/EP087877 . ПМК   8650997 . ПМИД   32144819 .
  33. ^ Jump up to: а б с Самовский Д., Жакоме-Соса М., Абумрад Н.А. (февраль 2023 г.). «Транспорт жирных кислот и передача сигналов: механизмы и физиологические последствия» . Ежегодный обзор физиологии . 85 : 317–337. doi : 10.1146/annurev-psyol-032122-030352 . ПМИД   36347219 . S2CID   253418290 .
  34. ^ Родригес-Пачеко Ф, Гарсиа-Серрано С, Гарсиа-Эскобар Е, Гутьеррес-Реписо К, Гарсиа-Арнес Х, Вальдес С, Гонсало М, Соригер Ф, Морено-Руис ФХ, Родригес-Каньете А, Гальего-Пералес ХЛ, Мартинес -Феррис А., Рохо-Мартинес Г., Гарсия-Фуэнтес Е. (сентябрь 2014 г.). «Влияние ожирения/жирных кислот на экспрессию GPR120». Молекулярное питание и пищевые исследования . 58 (9): 1852–60. дои : 10.1002/mnfr.201300666 . ПМИД   24913719 .
  35. ^ Ичимура А, Хирасава А, Пулен-Годефруа О, Боннефонд А, Хара Т, Йенго Л, Кимура И, Лелуар А, Лю Н, Иида К, Шоке Х, Беснар П, Лекёр С, Вивекен С, Аюкава К, Такеучи М, Озава К, Таубер М, Маффейс С, Моранди А, Буззетти Р, Эллиотт П, Пута А, Джарвелин М.Р., Кернер А, Кисс В, Пигейр М, Кайаццо Р, Ван Хул В, Ван Гал Л, Хорбер Ф, Балкау Б, Леви-Маршаль С, Рускас К, Куваци А, Хебебранд Дж, Хинни А, Шераг А, Патту Ф, Мейре Д, Кошимидзу Т.А., Воловчук И, Цудзимото Г, Фрогель П (февраль 2012 г.). «Дисфункция липидного датчика GPR120 приводит к ожирению как у мышей, так и у людей». Природа . 483 (7389): 350–4. Бибкод : 2012Natur.483..350I . дои : 10.1038/nature10798 . hdl : 2433/153278 . ПМИД   22343897 . S2CID   4427480 .
  36. ^ Вестмар М.А., Андерссон Э.А., Кристенсен Ч.Р., Хауге М., Глюмер С., Линнеберг А., Витте Д.Р., Йоргенсен М.Е., Кристенсен С., Брандслунд И., Лауритцен Т., Педерсен О., Хольст Б., Граруп Н., Шварц Т.В., Хансен Т. (сентябрь 2016 г.) ). «Функциональная и генетическая эпидемиологическая характеристика варианта FFAR4 (GPR120) p.R270H в датской популяции». Журнал медицинской генетики . 53 (9): 616–23. doi : 10.1136/jmedgenet-2015-103728 . ПМИД   27068006 . S2CID   46864753 .
  37. ^ Jump up to: а б с д Ламри А., Боннефонд А., Мейр Д., Балкау Б., Руссель Р., Марре М., Фрогель П., Фумерон Ф. (октябрь 2016 г.). «Взаимодействие между вариантом потери функции GPR120 p.R270H и потреблением пищевых жиров на риск развития диабета 2 типа в исследовании DESIR». Питание, обмен веществ и сердечно-сосудистые заболевания . 26 (10): 931–6. дои : 10.1016/j.numecd.2016.04.010 . ПМИД   27212621 .
  38. ^ Кристинссон Х., Смит Д.М., Бергстен П., Саргсян Э. (ноябрь 2013 г.). «FFAR1 участвует как в остром, так и в хроническом воздействии пальмитата на секрецию инсулина» . Эндокринология . 154 (11): 4078–88. дои : 10.1210/en.2013-1352 . ПМИД   24035997 .
  39. ^ Секор Дж.Д., Флигор СК, Цикис СТ, Ю Л.Дж., Пудер М. (2021). «Рецепторы свободных жирных кислот как медиаторы и терапевтические мишени при заболеваниях печени» . Границы в физиологии . 12 : 656441. doi : 10.3389/fphys.2021.656441 . ПМЦ   8058363 . ПМИД   33897464 .
  40. ^ Карулло Дж., Маццотта С., Вега-Холм М., Иглесиас-Герра Ф., Вега-Перес Х.М., Айелло Ф., Бриззи А. (апрель 2021 г.). «Фармакология GPR120/FFAR4: фокус на агонистах при открытии лекарств от сахарного диабета 2 типа» . Журнал медицинской химии . 64 (8): 4312–4332. doi : 10.1021/acs.jmedchem.0c01002 . ПМЦ   8154576 . ПМИД   33843223 .
  41. ^ Jump up to: а б Чжан Д., Со Вайоминг, Ван Юй, Ву Сюй, Ченг Цюй, Люн П.С. (февраль 2017 г.). «Инсулинотропные эффекты агонистов GPR120 изменяются при ожирении, диабете и ожирении, не диабетических состояниях». Клиническая наука . 131 (3): 247–260. дои : 10.1042/CS20160545 . ПМИД   27980130 .
  42. ^ Ван X, Ли X, Вэй С, Ван М, Сюй Ю, Ху В, Гао З, Лю Р, Ван С, Цзи Г (декабрь 2022 г.). «Открытие новых и селективных агонистов рецептора 120, связанного с G-белком (GPR120), для лечения сахарного диабета 2 типа» . Молекулы . 27 (24): 9018. doi : 10,3390/molecules27249018 . ПМЦ   9781217 . ПМИД   36558150 .
  43. ^ О ДЯ, Валента Э, Акияма Т.Э., Лагакос В.С., Лэки Д., Пессентайнер А.Р., Сасик Р., Ха Н, Чи Т.Дж., Кокс Дж.М., Пауэлс М.А., Ди Сальво Дж., Синц К., Уоткинс С.М., Армандо А.М., Чунг Х., Эванс Р.М., Квенбергер О., МакНелис Дж., Богнер-Штраусс Дж.Г., Олефски Дж.М. (август 2014 г.). «Селективный агонист Gpr120 улучшает резистентность к инсулину и хроническое воспаление у мышей с ожирением» . Природная медицина . 20 (8): 942–7. дои : 10.1038/нм.3614 . ПМК   4126875 . ПМИД   24997608 .
  44. ^ Бьянкини Дж., Нигро С., Сирико А., Новелли Р., Превенцано И., Миле С., Бегинот Ф., Арамини А. (июль 2021 г.). «Новый синтетический двойной агонист GPR120/GPR40 индуцирует секрецию GLP-1 и улучшает гомеостаз глюкозы у мышей» . Биомедицина и фармакотерапия . 139 : 111613. doi : 10.1016/j.biophah.2021.111613 . ПМИД   33895521 . S2CID   233399774 .
  45. ^ Jump up to: а б О Д.Й., Талукдар С., Бэ Э.Дж., Имамура Т., Моринага Х., Фан В., Ли П., Лу У.Дж., Уоткинс С.М., Олефски Дж.М. (сентябрь 2010 г.). «GPR120 представляет собой рецептор жирных кислот омега-3, обладающий мощным противовоспалительным и инсулино-сенсибилизирующим действием» . Клетка . 142 (5): 687–98. дои : 10.1016/j.cell.2010.07.041 . ПМЦ   2956412 . ПМИД   20813258 .
  46. ^ Jump up to: а б Гислен Дж., Пуату V (март 2021 г.). «Нацеливание липидных GPR на лечение сахарного диабета 2 типа - прогресс и проблемы». Обзоры природы. Эндокринология . 17 (3): 162–175. дои : 10.1038/s41574-020-00459-w . ПМИД   33495605 . S2CID   231695737 .
  47. ^ Керн П.А., Финлин Б.С., Росс Д., Боечко Т., Чжу Б., Грейсон Н., Симс Р., Бланд Дж.С. (июнь 2017 г.). «Влияние KDT501 на метаболические параметры у людей с инсулинорезистентностью в предиабетическом состоянии» . Журнал Эндокринного общества . 1 (6): 650–659. дои : 10.1210/js.2017-00202 . ПМК   5686568 . ПМИД   29264518 .
  48. ^ Говерна П., Каролео М.К., Карулло Дж., Айелло Ф., Чионе Э., Манетти Ф. (июнь 2021 г.). «FFAR1/GPR40: одна мишень, разные сайты связывания, множество агонистов, отсутствие лекарств, но непрерывное и невыгодное перетягивание каната между липофильностью, активностью и токсичностью лиганда». Письма по биоорганической и медицинской химии . 41 : 127969. doi : 10.1016/j.bmcl.2021.127969 . ПМИД   33771587 . S2CID   232375863 .
  49. ^ Круг А.В., Ваддади П., Райлкар Р.А., Массер Б.Дж., Кот Дж., Эдервин А., Крефец Д.Г., ДеНойя Э., Фри А.Л., Морроу Л., Чакраварти М.В., Каух Э., Татосян Д.А., Котаре П.А. (сентябрь 2017 г.). «Использование клинического исследования фазы Ib для подтверждения концепции агониста GPR40 MK-8666 у пациентов с диабетом 2 типа для выбора дозы фазы II на основе модели» . Клиническая и трансляционная наука . 10 (5): 404–411. дои : 10.1111/cts.12479 . ПМЦ   5593169 . ПМИД   28727908 .
  50. ^ Галиндо М.М., Фойгт Н., Штайн Дж., ван Ленгерих Дж., Рагузе Дж.Д., Хофманн Т., Мейерхоф В., Беренс М. (февраль 2012 г.). «Связанные с G-белком рецепторы при восприятии вкуса жира у человека» . Химические чувства . 37 (2): 123–39. doi : 10.1093/chemse/bjr069 . ПМИД   21868624 .
  51. ^ Jump up to: а б Сунь X, Цю WW, Ву Дж, Дин С.Л., Ву РЗ (март 2023 г.). «Связь между уровнями циркулирующих воспалительных адипокинов и риском диабета 2 типа у китайских мужчин: исследование случай-контроль» . Журнал клинического лабораторного анализа . 37 (6): e24875. дои : 10.1002/jcla.24875 . ПМЦ   10156094 . ПМИД   37003602 .
  52. ^ Муртаза Б., Хичами А., Хан А.С., Шимпукаде Б., Ульвен Т., Озденер М.Х., Хан Н.А. (февраль 2020 г.). «Новый агонист GPR120 TUG-891 модулирует восприятие и предпочтение вкуса жиров и активирует ось язык-мозг-кишечник у мышей» . Журнал исследований липидов . 61 (2): 133–142. дои : 10.1194/jlr.RA119000142 . ПМК   6997603 . ПМИД   31806728 .
  53. ^ Ивасаки Н., Сакамото К., Китадзима С., Маруяма Ю., Курода М. (май 2021 г.). «Агонисты GPR120 усиливают ощущение жировой ткани при добавлении к жиросодержащей системе, но сами по себе не вызывают ее у людей». Физиология и поведение . 234 : 113383. doi : 10.1016/j.physbeh.2021.113383 . ПМИД   33676959 . S2CID   232116893 .
  54. ^ Цюй Ц, Сюань В, Фань Г.Х. (январь 2015 г.). «Роль резольвинов в разрешении острого воспаления». Международная клеточная биология . 39 (1): 3–22. дои : 10.1002/cbin.10345 . ПМИД   25052386 . S2CID   10160642 .
  55. ^ Конно Ю, Уэки С, Такеда М, Кобаяши Ю, Тамаки М, Моритоки Ю, Оямада Х, Итога М, Каяба Х, Омокава А, Хирокава М (2015). «Функциональный анализ рецептора свободных жирных кислот GPR120 в эозинофилах человека: значение для метаболического гомеостаза» . ПЛОС ОДИН . 10 (3): e0120386. Бибкод : 2015PLoSO..1020386K . дои : 10.1371/journal.pone.0120386 . ПМЦ   4366258 . ПМИД   25790291 .
  56. ^ Фэн С, Ли Л, Ли Ц, Свитцер К, Лю М, Хан С, Чжэн Б (август 2021 г.). «Докозагексаеновая кислота облегчает аутоиммунное воспаление путем активации сигнального пути GPR120 в дендритных клетках». Международная иммунофармакология . 97 : 107698. doi : 10.1016/j.intimp.2021.107698 . ПМИД   33932699 . S2CID   233477023 .
  57. ^ Ян Л, Лэй XT, Хуан Ц, Ван Т, Сунь ХБ, Ван ХИ (март 2021 г.). «Новый селективный агонист GPR120 способствует секреции инсулина и уменьшает хроническое воспаление». Науки о жизни . 269 : 119029. doi : 10.1016/j.lfs.2021.119029 . ПМИД   33450256 . S2CID   231623431 .
  58. ^ Ян В, Лю Х, Сюй Л, Ю Т, Чжао Икс, Яо С, Чжао Q, Барнс С, Кон С.М., Данн С.М., Чжан Х, Цзо Икс, Ли Ю, Конг Ю (январь 2022 г.). «GPR120 подавляет колит посредством регуляции продукции интерлейкина 10 CD4+ Т-клетками» . Гастроэнтерология . 162 (1): 150–165. doi : 10.1053/j.gastro.2021.09.018 . ПМЦ   8678294 . ПМИД   34536451 .
  59. ^ Финлин Б.С., Чжу Б., Кок Б.П., Годио С., Вестгейт П.М., Грейсон Н., Симс Р., Бланд Дж.С., Саез Э., Керн П.А. (2017). «Влияние KDT501, нового изогумулона, на функцию адипоцитов у человека» . Границы эндокринологии . 8 : 255. дои : 10.3389/fendo.2017.00255 . ПМК   5626816 . ПМИД   29033896 .
  60. ^ Хорамипур К., Чамари К., Хекматикар А.А., Зияян А., Тахерхани С., Эльгинди Н.М., Брагацци Н.Л. (апрель 2021 г.). «Адипонектин: структура, физиологические функции, роль в заболеваниях и влияние питания» . Питательные вещества . 13 (4): 1180. дои : 10.3390/nu13041180 . ПМЦ   8066826 . ПМИД   33918360 .
  61. ^ Ань Т, Чжан Икс, Ли Х, Доу Л, Хуан Икс, Ман Ю, Чжан Икс, Шен Т, Ли Г, Ли Дж, Тан В (декабрь 2020 г.). «GPR120 облегчает отток холестерина в макрофаги посредством активации сигнального пути AMPK» . Журнал ФЭБС . 287 (23): 5080–5095. дои : 10.1111/февраль 15310 . ПМИД   32243091 . S2CID   214771384 .
  62. ^ Цзян Т, Цзян Д, Ю Д, Чжан Л, Лю Л, Чжао Ц (январь 2020 г.). «Агонизм GPR120 предотвращает индуцированное ox-LDL прикрепление моноцитов к эндотелиальным клеткам». Химико-биологические взаимодействия . 316 : 108916. Бибкод : 2020CBI...31608916J . дои : 10.1016/j.cbi.2019.108916 . ПМИД   31870843 . S2CID   209463926 . (Отозвано, см. дои : 10.1016/j.cbi.2023.110815 , ПМИД   38011817 . Если это намеренная ссылка на отозванную статью, замените {{retracted|...}} с {{retracted|...|intentional=yes}}. )
  63. ^ Суски М, Кепура А, Вишневска А, Кусь К, Скалковска А, Стахира К, Стахович А, Гайда М, Корбут Р, Ольшанецкий Р (август 2019 г.). «Антиатеросклеротическое действие GW9508 - активатора рецепторов свободных жирных кислот - у мышей с нокаутом apoE». Фармакологические отчеты . 71 (4): 551–555. дои : 10.1016/j.pharep.2019.02.014 . ПМИД   31129318 . S2CID   86799332 .
  64. ^ Jump up to: а б Кепура А., Стахира К., Ольшанецкий Р. (апрель 2021 г.). «Антиатеросклеротический потенциал рецептора свободных жирных кислот 4 (FFAR4)» . Биомедицины . 9 (5): 467. doi : 10.3390/biomedicines9050467 . ПМЦ   8146529 . ПМИД   33923318 .
  65. ^ Мерфи К.А., Харш Б.А., Хили К.Л., Джоши С.С., Хуанг С., Уокер Р.Э., Вагнер Б.М., Эрнсте К.М., Хуанг В., Блок Р.К., Райт КД, Тинтл Н., Дженсен Б.С., Уэллс К.С., Ширер Г.К., О'Коннелл Т.Д. ( март 2022 г.). «Рецептор свободных жирных кислот 4 реагирует на эндогенные жирные кислоты, защищая сердце от перегрузки давлением» . Сердечно-сосудистые исследования . 118 (4): 1061–1073. дои : 10.1093/cvr/cvab111 . ПМЦ   8930069 . ПМИД   33752243 .
  66. ^ Jump up to: а б О'Коннелл Т.Д., Мерфи К.А., Чжан Н., Пуччини С.Дж., Хили К.Л., Харш Б.А., Чжан М.Дж., Ширер Г.К. (ноябрь 2022 г.). «Передача сигналов через рецептор свободных жирных кислот 4 ослабляет кардиометаболические заболевания» . Физиология . 37 (6): 311–322. дои : 10.1152/физиол.00007.2022 . ПМЦ   9550565 . ПМИД   35944007 .
  67. ^ Ву Ц, Ван Х, Чжао Х, Ши Ю, Цзинь М, Ван Б, Сюй Х, Ченг Ю, Гэ Х, Чжан Ю (декабрь 2013 г.). «Идентификация связанного с G-белком рецептора 120 как рецептора, способствующего развитию опухоли, который индуцирует ангиогенез и миграцию при колоректальной карциноме человека». Онкоген . 32 (49): 5541–50. дои : 10.1038/onc.2013.264 . ПМИД   23851494 . S2CID   13754017 .
  68. ^ Сунь X, Чу Х, Лей К, Ци Ю, Лу Х, Ван Дж, Чжоу М, Жэнь Х, Чжэн Т (сентябрь 2022 г.). «GPR120 способствует метастазированию, но подавляет рост опухоли при аденокарциноме протоков поджелудочной железы». Панкреатология . 22 (6): 749–759. дои : 10.1016/j.pan.2022.06.006 . ПМИД   35717305 . S2CID   249419109 .
  69. ^ Пуарье Дж., Бреннан П., Маккей Дж. Д., Шпитц М. Р., Бикебёллер Х., Риш А., Лю Г., Ле Маршан Л., Творогер С., Маклафлин Дж., Розенбергер А., Генрих Дж., Брюске И., Мули Т., Хендерсон Б. Е., Уилкенс Л. Р., Зонг X, Ли Ю, Хао К., Тименс В., Боссе Ю., Син Д.Д., Обейдат М., Амос К.И., Хунг Р.Дж. (март 2015 г.). «Информированный полногеномный анализ ассоциаций с семейным анамнезом как вторичным фенотипом идентифицирует новые локусы рака легких» . Генетическая эпидемиология . 39 (3): 197–206. дои : 10.1002/gepi.21882 . ПМЦ   4554719 . ПМИД   25644374 .
  70. ^ Чжу С, Цзян X, Цзян С, Линь Г, Гун Дж, Чэнь В, Хэ Цзи, Чэнь YQ (февраль 2018 г.). «GPR120 не требуется для ингибирования роста клеток и апоптоза, индуцированного ω-3 ПНЖК, в клетках рака молочной железы». Международная клеточная биология . 42 (2): 180–186. дои : 10.1002/cbin.10883 . ПМИД   28980737 . S2CID   22617148 .
  71. ^ Чжан М., Цю С. (март 2019 г.). «Активация GPR120 способствует метастазированию рака молочной железы через сигнальный путь PI3K/Akt/NF-κB». Противораковые препараты . 30 (3): 260–270. doi : 10.1097/CAD.0000000000000716 . ПМИД   30520776 . S2CID   54568134 .
  72. ^ Jump up to: а б Чу X, Чжоу Q, Сюй Y, Цзян J, Ли Q, Чжоу Q, Ву Q, Цзинь М, Ван Х, Гу Ю, Ван Х, Ван Б, Хэ С, Хэ Х, Ву С, Чжан Ф, Чжан Ю (февраль 2019 г.). «Аберрантный профиль жирных кислот и передача сигналов FFAR4 придают эндокринную резистентность при раке молочной железы» . Журнал экспериментальных и клинических исследований рака . 38 (1): 100. дои : 10.1186/s13046-019-1040-3 . ПМК   6387561 . ПМИД   30795784 .
  73. ^ Ким Х.Дж., Юн Х.Дж., Ким Б.К., Кан В.И., Сон С.Дж., Лим М.С., Ким С.И., Юн Ю.Р. (апрель 2016 г.). «Передача сигналов рецептора 120, связанного с G-белком, отрицательно регулирует дифференцировку, выживание и функцию остеокластов». Журнал клеточной физиологии . 231 (4): 844–51. дои : 10.1002/jcp.25133 . ПМИД   26280807 . S2CID   21494129 .
  74. ^ Чэнь Ю, Чжан Д., Хо К.В., Линь С., Суен В.К., Чжан Х., Чжа З., Ли Г., Люн П.С. (август 2018 г.). «GPR120 является важным регулятором воспаления в развитии остеоартрита» . Исследования и терапия артрита . 20 (1): 163. дои : 10.1186/s13075-018-1660-6 . ПМК   6091098 . ПМИД   30075737 .

См. также

[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Free_fatty_acid_receptor_4&oldid=1233215294"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: ba9727d7cd6623588a7f09938fc81697__1720379580
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/ba/97/ba9727d7cd6623588a7f09938fc81697.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Free fatty acid receptor 4 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)