ГПР31
| ГПР31 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | GPR31 , 12-HETER, HETER, HETER1, рецептор 31, связанный с G-белком | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 602043 ; МГИ : 1354372 ; Гомологен : 48337 ; Генные карты : GPR31 ; ОМА : GPR31 – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Рецептор 31, связанный с G-белком, также известный как рецептор 12-(S)-HETE, представляет собой белок, который у человека кодируется GPR31 геном . Человеческий ген расположен на хромосоме 6q27 и кодирует белок -рецептор, связанный с G-белком, состоящий из 319 аминокислот. [5] [6]
Функция
[ редактировать ]Рецептор GPR31 наиболее тесно связан по аминокислотной последовательности с оксоэйкозаноидным рецептором 1 , рецептором, связанным с G-белком, кодируемым геном GPR170. [7] [8] [9] Оксоэйкозаноидный рецептор 1 является рецептором семейства метаболитов арахидоновой кислоты, образуемых 5-липоксигеназой , а именно 5-гидроксиикозатетраеновой кислоты (5-НЕТЕ), 5-оксоикозановой кислоты (5-оксо-ЭТЕ) и других членов этого семейства в широком смысле. биоактивные клеточные стимулы. Рецептор GPR31 является рецептором совершенно другого метаболита арахидоновой кислоты, 12-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (12-HETE), синтез которого катализируется 12-липоксигеназой ; этот вывод основан на исследованиях, в которых клонировали рецептор из линии клеток рака простаты PC-3 и обнаружили, что клонированный рецептор при экспрессии в других типах клеток связывается с высоким сродством ( Kd =5 нМ ) и опосредует действие низких концентраций. стереоизомера S но не R , 12-НЕТЕ. [9] В анализе связывания [35S]GTPγS, который косвенно оценивает аффинность связывания рецептора с лигандом путем измерения способности этого лиганда стимулировать рецептор связываться с [35S]GTPγS, 12( S )-HETE стимулировал клонированный рецептор GPR31 связываться с [35S] ]GTPγS с EC50 (эффективная концентрация, вызывающая 50% максимального повышения связывания [35S]GTPγS) составляла <0,3 нМ; она составляла 42 нМ для 15( S )-HETE, 390 нМ для 5( S )-HETE и необнаруживаемая для 12( R )-HETE. [10] Однако важно отметить, что мы не знаем, взаимодействует ли GPR31 со структурными аналогами 12( S )-HETE, такими как 12-оксо-ETE (метаболит 12( S )-HETE), различными 5,12-диНЕТЕ, включая LTB4 , и набор биоактивных метаболитов 12( S )-HETE и 12( R )-HETE, гепоксилинов . Потребуются дальнейшие исследования, чтобы определить, предназначен ли рецептор GPR31 для связывания и опосредования действия 12( S )-HETE более или менее исключительно или, как оксоэйкозаноидный рецептор 1, связывает и опосредует действие семейства аналогов.
Рецептор GPR31, как и оксоэйкозаноидный рецептор, активирует путь межклеточной передачи сигналов MEK - ERK 1/2, но в отличие от оксоэйкоанаоидного рецептора не вызывает повышения концентрации цитозольного Са. 2+ ; он также активирует NFκB . [9] Таким образом, рецептор GPR31 демонстрирует стереоспецифичность и некоторые другие характеристики, обычно ожидаемые от настоящего рецептора GPR.
12( S )-HETE также: а) связывается и активирует лейкотриеновый B4-рецептор -2 (BLT2), связанный с G-белком рецептор метаболита арахидоновой кислоты, производного 5-липоксигеназы, метаболитов LTB4 и LTB4; [9] [11] [12] [13] б) связывается, но вместо активации ингибирует связанный с G-белком рецептор циклооксигеназы, метаболитов арахидоновой кислоты, производных простагландина H2 и тромбоксана A2 ; [14] в) связывается с высоким сродством с субъединицей массой 50 килодальтон (кДа) цитозольного и ядерного белкового комплекса массой 650 кДа; [15] и d) связывается с низким сродством и активирует внутриклеточный рецептор гамма, активируемый пролифератором пероксисомы . [16] Эти альтернативные сайты связывания и активации клеток усложняют определение зависимости 12( S )-HETE от GPR31 в стимулирующих клетках, а также общую функцию GPR31. Эффекты нокаута гена GPR31 на животных моделях, метода, имеющего решающее значение для определения функции генов in vivo, будут иметь решающее значение для пролития света на эти проблемы.
Распределение тканей
[ редактировать ]мРНК рецептора GPR31 высоко экспрессируется в линии клеток рака простаты PC-3 и в меньшей степени DU145 в линии клеток рака простаты , а также в эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC), эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC), эндотелиальных эндотелия микрососудов головного мозга человека. клетки (HBMEC) и эндотелиальные клетки легочной аорты человека (HPAC). [9] Его мРНК также экспрессируется, но на довольно низких уровнях, в нескольких других клеточных линиях человека, включая: клетки K562 (клетки миелогенного лейкоза человека); клетки Jurkat (клетки Т-лимфоцитов); Клетки Hut78 (клетки Т-клеточной лимфомы), клетки HEK 293 (первичные клетки эмбриональной почки), клетки MCF-7 (клетки аденокарциномы молочной железы) и клетки EJ (клетки карциномы мочевого пузыря). [5] [6]
Мыши экспрессируют ортолог человеческого GPR31 в своих циркулирующих тромбоцитах крови . [17]
Клиническое значение
[ редактировать ]Рецептор GPR31, по-видимому, опосредует ответы клеток рака предстательной железы PC-3 на 12( S )-HETE при стимуляции путей MEK-ERK1/2 и NFκB и, следовательно, может способствовать действиям, способствующим росту и метастазированию , которые 12( S )-HETE влияет на рак простаты человека. Предполагается, что [18] [19] [20] Однако клетки рака простаты человека LNCaP и PC3 также экспрессируют рецепторы BLT2; в клетках LNCaP рецепторы BLT2 стимулируют экспрессию андрогенного рецептора, способствующего росту и метастазированию; [21] в клетках PC3 рецепторы BLT2 стимулируют путь NF-κB, чтобы ингибировать апоптоз, индуцированный отделением клеток от поверхностей (т.е. Anoikis ; [22] а в доброкачественных клетках предстательной железы, сверхэкспрессирующих BLT2 PWR-1E, 12( S )-HETE уменьшал аноикис-ассоциированную апоптотическую гибель клеток. [22] Таким образом, роль 12( S )-HETE при раке предстательной железы человека, если таковая имеется, может включать активацию им одного или обоих рецепторов GPR31 и BLT2.
Многие другие действия 12( S )-HETE (см. 12-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ) и любых других лигандов, взаимодействующих с этим рецептором, потребуют исследований, аналогичных тем, которые проводятся на клетках PC3. [10] и брыжеечные артерии [17] чтобы определить степень, в которой они взаимодействуют с рецепторами BLT2, TXA2/PGH2 и PPARgamma и тем самым могут частично или полностью способствовать их активности. Подсказки, указывающие на участие GPR31, в отличие от других рецепторов, в действии 12( S )-HETE, включают данные о том, что рецепторы GPR31 не реагируют на 12( R )-HETE и не вызывают повышения цитозольного Ca2+, тогда как другие рецепторы опосредуют одно или оба действия. этих действий. Эти исследования будут важны, поскольку, помимо рака простаты, предварительные исследования показывают, что рецептор GPR31 участвует в ряде других заболеваний, таких как злокачественный мегакариоцит ( острый мегакариобластный лейкоз ), артрит, болезнь Альцгеймера , прогрессирующий В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз , диабет . невропатия и астроцитома высокой степени злокачественности . [10]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000120436 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000071311 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б Зингони А., Рокки М., Сторлацци К.Т., Бернардини Г., Сантони А., Наполитано М. (июнь 1997 г.). «Выделение и хромосомная локализация GPR31, человеческого гена, кодирующего предполагаемый рецептор, связанный с G-белком». Геномика . 42 (3): 519–23. дои : 10.1006/geno.1997.4754 . hdl : 11573/245592 . ПМИД 9205127 .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтрез: рецептор 31, связанный с белком GPR31 G» .
- ^ Хосой Т., Когучи Ю., Сугикава Э., Чикада А., Огава К., Цуда Н., Суто Н., Цунода С., Танигучи Т., Онуки Т. (август 2002 г.). «Идентификация нового человеческого эйкозаноидного рецептора, связанного с G (i/o)» . Журнал биологической химии . 277 (35): 31459–65. дои : 10.1074/jbc.M203194200 . ПМИД 12065583 .
- ^ Джонс С.Э., Холден С., Тенайон Л., Бхатия У., Сьювен К., Трантер П., Тернер Дж., Кеттл Р., Бухелал Р., Чарльтон С., Нирмала Н.Р., Джарай Г., Финан П. (март 2003 г.). «Экспрессия и характеристика рецептора 5-оксо-6E,8Z,11Z,14Z-эйкозатетраеновой кислоты, высоко экспрессируемого на эозинофилах и нейтрофилах человека». Молекулярная фармакология . 63 (3): 471–7. дои : 10.1124/моль.63.3.471 . ПМИД 12606753 .
- ^ Jump up to: а б с д и Го Ю, Чжан В, Жиру С, Цай Ю, Экамбарам П, Дилли АК, Сюй А, Чжоу С, Маддипати К.Р., Лю Дж, Джоши С, Такер СК, Ли М.Дж., Хонн К.В. (сентябрь 2011 г.). «Идентификация рецептора GPR31, связанного с орфанным G-белком, как рецептора 12-(S)-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты» . Журнал биологической химии . 286 (39): 33832–40. дои : 10.1074/jbc.M110.216564 . ПМК 3190773 . ПМИД 21712392 .
- ^ Jump up to: а б с Го, Ю; Чжан, В; Жиру, К; Кай, Ю; Экамбарам, П; Дилли, АК; Сюй, А; Чжоу, С; Маддипати, КР; Лю, Дж; Джоши, С; Такер, Южная Каролина; Ли, MJ; Хонн, КВ (2011). «Идентификация рецептора GPR31, связанного с орфанным G-белком, как рецептора 12-(S)-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты» . Журнал биологической химии . 286 (39): 33832–40. дои : 10.1074/jbc.M110.216564 . ПМК 3190773 . ПМИД 21712392 .
- ^ О'Флаэрти Дж.Т., Кордес Дж.Ф., Ли С.Л., Сэмюэл М., Томас М.Дж. (декабрь 1994 г.). «Химическая и биологическая характеристика оксо-эйкозатетраеновых кислот». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 1201 (3): 505–15. дои : 10.1016/0304-4165(94)90083-3 . ПМИД 7803484 .
- ^ Ким Х.Дж., Ким Д.К., Ким Х., Ко Дж.И., Ким К.М., Но М.С., Ли С., Ким С., Пак Ш., Ким Дж.Дж., Ким С.И., Ли CH (июль 2008 г.). «Участие рецептора BLT2 в расчесывании, связанном с зудом, индуцированном продуктами 12-(S)-липоксигеназы у мышей ICR» . Британский журнал фармакологии . 154 (5): 1073–8. дои : 10.1038/bjp.2008.220 . ПМК 2451041 . ПМИД 18536755 .
- ^ Ёкомизо Т., Като К., Хагия Х., Изуми Т., Симидзу Т. (апрель 2001 г.). «Гидроксиикозаноиды связываются и активируют низкоаффинный рецептор лейкотриена B4, BLT2» . Журнал биологической химии . 276 (15): 12454–9. дои : 10.1074/jbc.M011361200 . ПМИД 11278893 .
- ^ Фонлупт П., Крозе М., Лагард М. (июль 1991 г.). «12-HETE ингибирует связывание лигандов рецептора PGH2/TXA2 в тромбоцитах человека». Исследование тромбоза . 63 (2): 239–48. дои : 10.1016/0049-3848(91)90287-7 . ПМИД 1837628 .
- ^ Гербертссон Х., Кюме Т., Хаммарстрем С. (июль 1999 г.). «Комплекс, связывающий 12 (S)-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту, массой 650 кДа: наличие в тромбоцитах человека, идентификация hsp90 как компонента и свойства связывания его субъединицы массой 50 кДа». Архив биохимии и биофизики . 367 (1): 33–8. дои : 10.1006/abbi.1999.1233 . ПМИД 10375396 .
- ^ Ли Кью, Чхон Ю.П., Каннан А., Шанкер С., Багчи И.С., Багчи М.К. (март 2004 г.). «Новый путь, включающий рецептор прогестерона, эйкозаноиды, производные 12/15-липоксигеназы, и гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисомы, регулирует имплантацию у мышей» . Журнал биологической химии . 279 (12): 11570–81. дои : 10.1074/jbc.M311773200 . ПМИД 14688261 .
- ^ Jump up to: а б Сиангджонг, Л; Готье, К.М.; Пфистер, СЛ; Смит, Э.М.; Кэмпбелл, ВБ (2013). «Эндотелиальная вазорелаксация 12(S)-HETE опосредуется ингибированием рецепторов тромбоксана в брыжеечных артериях мыши» . AJP: Физиология сердца и кровообращения . 304 (3): H382–92. дои : 10.1152/ajpheart.00690.2012 . ПМЦ 3774504 . ПМИД 23203967 .
- ^ Ни Д., Кришнамурти С., Джин Р., Тан К., Чен Ю., Цяо Ю., Захарек А., Го Ю., Миланини Дж., Пейджс Г., Хонн К.В. (июль 2006 г.). «Механизмы, регулирующие опухолевый ангиогенез с помощью 12-липоксигеназы в клетках рака простаты» . Журнал биологической химии . 281 (27): 18601–9. дои : 10.1074/jbc.M601887200 . ПМИД 16638750 .
- ^ Ян П., Картрайт К.А., Ли Дж., Вэнь С., Прохорова И.Н., Шурейки И., Тронкосо П., Навоне Н.М., Ньюман Р.А., Ким Дж. (октябрь 2012 г.). «Метаболизм арахидоновой кислоты при раке простаты человека» . Международный журнал онкологии . 41 (4): 1495–503. дои : 10.3892/ijo.2012.1588 . ПМЦ 3982713 . ПМИД 22895552 .
- ^ Порро Б., Сонгиа П., Сквеллерио И., Тремоли Э., Кавалька В. (август 2014 г.). «Анализ, физиологическое и клиническое значение 12-HETE: забытого продукта 12-липоксигеназы тромбоцитарного происхождения». Журнал хроматографии Б. 964 : 26–40. дои : 10.1016/j.jchromb.2014.03.015 . ПМИД 24685839 .
- ^ Ли, Дж.В.; Ким, Джорджия; Ким, Дж. Х. (2012). «Андрогеновый рецептор активируется посредством BLT2-связанного пути, что способствует прогрессированию рака простаты». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 420 (2): 428–33. дои : 10.1016/j.bbrc.2012.03.012 . ПМИД 22426480 .
- ^ Jump up to: а б Ли, Дж.В.; Ким, Дж. Х. (2013). «Активация каскада 2-активных форм кислорода лейкотриенового B4-рецептора (BLT2-ROS) после отсоединения придает резистентность к аноикису в клетках рака простаты» . Журнал биологической химии . 288 (42): 30054–63. дои : 10.1074/jbc.M113.481283 . ПМЦ 3798474 . ПМИД 23986446 .