Рецептор мелатонина
| рецептор мелатонина 1А | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | МТНР1А | ||
| ген NCBI | 4543 | ||
| HGNC | 7463 | ||
| МОЙ БОГ | 600665 | ||
| RefSeq | НМ_005958 | ||
| ЮниПрот | P48039 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 4 q35.1 | ||
| |||
| рецептор мелатонина 1B | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | МТНР1Б | ||
| ген NCBI | 4544 | ||
| HGNC | 7464 | ||
| МОЙ БОГ | 600804 | ||
| RefSeq | НМ_005959 | ||
| ЮниПрот | P49286 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 11 q21-q22 | ||
| |||
Рецепторы мелатонина представляют собой рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), которые связывают мелатонин . [1] три типа рецепторов мелатонина Клонированы . Подтипы рецепторов MT 1 (или Mel 1A или MTNR1A) и MT 2 (или Mel 1B или MTNR1B) присутствуют у людей и других млекопитающих . [2] в то время как дополнительный подтип рецептора мелатонина MT 3 (или Mel 1C или MTNR1C) был идентифицирован у амфибий и птиц . [3] Рецепторы играют решающую роль в сигнальном каскаде мелатонина. В области хронобиологии было обнаружено, что мелатонин играет ключевую роль в синхронизации биологических часов. Секреция мелатонина шишковидной железой имеет циркадный ритм, регулируемый супрахиазматическим ядром (SCN), находящимся в головном мозге. SCN функционирует как регулятор времени для мелатонина; мелатонин затем следует по петле обратной связи, чтобы уменьшить возбуждение нейронов SCN. Рецепторы МТ 1 и МТ 2 контролируют этот процесс. [4] Рецепторы мелатонина встречаются по всему телу в таких местах, как мозг, сетчатка глаза, сердечно-сосудистая система , печень и желчный пузырь , толстая кишка, кожа, почки и многие другие. [5] о рентгенокристаллических и крио-ЭМ структурах МТ 1 и МТ 2 . В 2019 году сообщалось [6] [7] [8] [9]
История
[ редактировать ]О мелатонине стало известно с начала 20-го века благодаря экспериментам, проведенным Кэри П. МакКордом и Флойдом П. Алленом. Двое ученых получили экстракты шишковидной железы крупного рогатого скота и заметили ее отбеливающий эффект на кожу головастиков. Химическое вещество мелатонин было обнаружено и выделено в шишковидной железе в 1958 году врачом Аароном Б. Лернером . Из-за его способности осветлять кожу Лернер назвал это соединение мелатонином. [10] Открытие сайтов связывания мелатонина с высоким сродством было обнаружено ближе к концу 20 века. В эксперименте по поиску этих сайтов связывания использовалась стратегия клонирования экспрессии для выделения сайта. Рецептор был впервые клонирован из меланофоров Xenopus laevis. В последние годы исследования мелатонина показали, что он улучшает неврологические расстройства, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, отек мозга и черепно-мозговые травмы, алкоголизм и депрессия. [10] Кроме того, регуляция аддиктивного поведения связана с увеличением уровня цАМФ, связанного с рецептором мелатонина, в мезолимбической дофаминергической системе. [5] Лечение мелатонином также изучалось как средство от нарушений циркадных ритмов, возникающих при таких состояниях, как смена часовых поясов, посменная работа и виды бессонницы. [4]
Функция и регулирование
[ редактировать ]Общий
[ редактировать ]Мелатонин выполняет множество функций во всем организме. Хотя его роль в улучшении сна наиболее известна, мелатонин участвует в широком спектре биологических процессов. Помимо улучшения сна, мелатонин также регулирует секрецию гормонов, ритмы репродуктивной активности, иммунную функцию и циркадные ритмы. [11] Кроме того, мелатонин действует как нейропротекторное , обезболивающее, супрессор опухолей, стимулятор репродукции и антиоксидант . [5] Мелатонин оказывает антивозбуждающее действие на мозговую активность, примером чего является снижение эпилептической активности у детей, то есть он является тормозным медиатором. [5] Функциональное разнообразие рецепторов мелатонина способствует диапазону влияния мелатонина на различные биологические процессы. Некоторые функции/эффекты связывания мелатонина с его рецептором связаны с одной из определенных версий рецептора (MT 1 , MT 2 , MT 3 ). Паттерны экспрессии рецепторов мелатонина уникальны и специфичны для области мозга. [12] У млекопитающих рецепторы мелатонина обнаружены в головном мозге и некоторых периферических органах. Однако существуют значительные различия в плотности и расположении экспрессии рецепторов МТ между видами, и рецепторы проявляют разное сродство к разным лигандам. [13]
МТ 1
[ редактировать ]Эффект мелатонина, способствующий сну, связан с активацией рецептора МТ 1 в супрахиазматическом ядре (SCN), который оказывает ингибирующее действие на активность мозга. [11] Хотя фазосдвигающая активность мелатонина в значительной степени связана с рецептором МТ 2 , есть данные, позволяющие предположить, что рецептор МТ 1 играет роль в процессе вовлечения в циклы света и темноты. Эти доказательства получены в результате эксперимента, в котором мышам дикого типа (WT) и MT 1 мышам с нокаутом (KO) давали мелатонин и наблюдали скорость их уноса. [11] уноса Наблюдалось ускорение у мышей дикого типа при дозировке мелатонина, но не у мышей MT 1 KO, что привело к выводу, что MT 1 играет роль в фазосдвигающей активности.
- Шаблоны выражений
- Рецептор мелатонина МТ 1 расположен на клеточной мембране. У человека он состоит из 351 аминокислоты, которые закодированы в 4-й хромосоме. [5] Его основная функция здесь — ингибитор аденилатциклазы , который действует, когда МТ 1 связывается с другими G-белками . У людей подтип MT 1 экспрессируется в туберальной части , гипофиза сетчатке и ядрах гипоталамуса супрахиазматических и, скорее всего, обнаруживается в коже человека. С возрастом у людей экспрессия MT 1 и SCN снижается, поскольку снижается скорость реакции MT 1 и снижается секреция пролактина . [5]
МТ 2
[ редактировать ]МТ 2 Было показано, что рецептор МТ 2 выполняет в организме несколько функций. У людей экспрессия подтипа в сетчатке позволяет предположить влияние мелатонина на сетчатку млекопитающих, происходящее через этот рецептор. Исследования показывают, что мелатонин ингибирует Са2+-зависимое высвобождение дофамина . [14] Считается, что действие мелатонина в сетчатке влияет на несколько светозависимых функций, включая фагоцитоз и выделение фотопигментных дисков. [15] Помимо сетчатки, этот рецептор экспрессируется на остеобластах и увеличивается при их дифференцировке. МТ 2 регулирует пролиферацию и дифференцировку остеобластов и регулирует их функцию по отложению кости. [ нужна ссылка ] Передача сигналов MT 2 , по-видимому, также участвует в патогенезе диабета 2 типа . Активация рецептора МТ 2 способствует расширению сосудов , что снижает температуру тела в конечностях при дневном применении. [5] Наиболее заметной из функций, которые в значительной степени опосредованы рецептором МТ 2, является сдвиг фазы внутренних циркадных часов для включения в естественный цикл света и темноты Земли. Как отмечалось выше, было показано, что рецептор МТ 1 участвует в сдвиге фаз, но эта роль вторична по сравнению с ролью рецептора МТ 2 . [11] В экспериментах с участием мышей MT 1 KO (и WT в качестве контроля) обе группы WT и MT 1 KO проявляли фазосдвигающую активность. С другой стороны, мыши MT 2 KO не были способны к фазовому сдвигу, что позволяет предположить, что рецептор MT 2 необходим для фазового сдвига внутренних циркадных часов.
- Шаблоны выражений
- Подтип MT 2 (клеточная мембрана) экспрессируется в сетчатке , а также обнаруживается в коже; [5] мРНК рецептора МТ 2 не была обнаружена методом гибридизации in situ в супрахиазматическом ядре крысы или туберальной части. [14] Рецептор МТ 2 обнаружен в четвертой хромосоме человека и состоит из 351 аминокислоты. [5] В последнее время ученые изучают связь между рецептором МТ 2 и нарушениями сна, тревогой, депрессией и болью. Поскольку было обнаружено, что рецепторы МТ 2 способствуют регуляции сна посредством NREMS , [16] и обладает эффектом снижения беспокойства, [17] ученые начали рассматривать МТ 2 в качестве средства лечения вышеупомянутых заболеваний. [5] [18]
MTМТ3
[ редактировать ]Хотя MT 3 был кратко описан с точки зрения его потенциальной роли в регулировании давления жидкости внутри глаза, он не имеет такого же значения для важнейших биологических процессов, как стимулирование сна, двигательная активность и регуляция циркадных ритмов, как MT 1 и MT 2 . MT3 также выполняет детоксикационную роль в печени, сердце, кишечнике, почках, мышцах и жире.
- Шаблоны выражений
- Подтип МТ 3 у многих позвоночных, не являющихся млекопитающими, экспрессируется в различных областях мозга. [3] МТ 3 также известен как фермент детоксикации редуктазы ( хинонредуктаза 2 ). [5] Фермент находит свое место в основном в «печени, почках, сердце, легких, кишечнике, мышцах и бурой жировой ткани»… и есть серьезные исследования, подтверждающие утверждение, что MT 3 помогает регулировать давление, которое возникает внутри. глаза. [5]
Связывание мелатонина
[ редактировать ]Рецепторы мелатонина MT 1 и MT 2 представляют собой рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), которые обычно прикрепляются к поверхности клетки, чтобы они могли получать внешние сигналы мелатонина. Связывание мелатонина с рецептором МТ 1 приводит к ингибированию продукции цАМФ и протеинкиназы А (ПКА). [5] Хотя также показано, что активация рецептора МТ2 ингибирует выработку цАМФ, она дополнительно ингибирует выработку цГМФ. [5] Связывание мелатонина с рецепторами МТ 1 и МТ 2 является лишь одним из путей, по которым он проявляет свое влияние. Помимо связывания с мембраносвязанными GPCR (MT 1 и MT 2 ), мелатонин также связывается с внутриклеточными и ядерными рецепторами.
Регуляция рецепторов мелатонина
[ редактировать ]Различные типы рецепторов мелатонина регулируются по-разному. Когда рецептор МТ 1 подвергается воздействию типичных уровней мелатонина, не происходит изменений в плотности рецептора клеточной мембраны, сродстве к субстрату или функциональной чувствительности. [11] Однако та же тенденция не проявляется в рецепторах МТ 2 . Введение типичных уровней мелатонина приводило к удалению рецепторов МТ 2 из мембраны (интернализация) и снижению чувствительности рецептора к мелатонину. [11] Эти реакции помогают рецептору МТ 2 выполнять свою роль в сдвиге фазы циркадных часов путем регулирования чувствительности и доступности популяции МТ 2 к мелатонину. Такая десенсибилизация и/или интернализация характерна для многих GPCR . Часто связывание мелатонина с МТ 2 и последующая десенсибилизация могут привести к интернализации этого рецептора, что снижает доступность мембраносвязанного рецептора мелатонина, что не позволяет дополнительному мелатонину оказывать такой же сильный эффект, как при первоначальном применении. [11] Поскольку в обоих этих подтипах рецепторов существуют регулярные ритмы, интернализация и, как следствие, снижение доступности рецепторов после введения типичных уровней мелатонина будет эффективно сдвигать фазу этого ритма в МТ 2 . Поведение каждого из этих рецепторов при длительном воздействии их главного агониста — мелатонина — указывает на функции, для которых каждый из них имеет решающее значение.
Роль в циркадных ритмах
[ редактировать ]Поскольку SCN отвечает за выработку мелатонина шишковидной железой , он создает петлю обратной связи, которая регулирует выработку мелатонина в соответствии с главными циркадными часами. [11] Как обсуждалось ранее, рецептор МТ 1 считается основным игроком в обеспечении сна, а рецептор МТ 2 наиболее тесно связан с активностью фазового сдвига. Оба основных подтипа рецептора мелатонина экспрессируются в относительно больших количествах в СХЯ, что позволяет ему как регулировать циклы сна-бодрствования , так и вызывать фазовый сдвиг в ответ на естественные циклы света и темноты. [11] Это функциональное разнообразие рецепторов мелатонина помогает дать СХЯ способность не только поддерживать 24-часовой период времени и подстраиваться точно под 24-часовой период, но также регулировать, среди других факторов, бодрствование и активность на протяжении всего этого цикла.
Дисфункция и дополнительный мелатонин
[ редактировать ]Роль мелатонина как гормона в организме является наиболее широко известной и основной целью приема добавок мелатонина. Многие люди, которые борются с засыпанием, используют добавки мелатонина, чтобы помочь им заснуть. Однако влияние мелатонина на организм выходит далеко за рамки простого улучшения сна. Мелатонин также называют «клеточным защитником». Исследования показали, что более высокие циркадные уровни мелатонина соответствуют более низким показателям рака молочной железы, в то время как аномально низкие уровни мелатонина в сыворотке могут увеличить вероятность развития рака молочной железы у женщины. [ нужна ссылка ] Нерегулярный/аритмичный уровень мелатонина, помимо рака, связан с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. [19]
Селективные лиганды
[ редактировать ]Агонисты
[ редактировать ]- 6-гидроксимелатонин
- Агомелатин
- ГР-196,429
- Мелатонин
- N-ацетилсеротонин
- Пиромелатин
- Рамелтеон
- Тазимелтеон
Антагонисты
[ редактировать ]См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Репперт С.М. (декабрь 1997 г.). «Мелатониновые рецепторы: молекулярная биология нового семейства рецепторов, связанных с G-белком». Журнал биологических ритмов . 12 (6): 528–531. дои : 10.1177/074873049701200606 . ПМИД 9406026 . S2CID 6501856 .
- ^ Репперт С.М., Уивер Д.Р., Годсон С. (март 1996 г.). «Мелатониновые рецепторы выходят на свет: клонирование и классификация подтипов». Тенденции в фармакологических науках . 17 (3): 100–102. дои : 10.1016/0165-6147(96)10005-5 . ПМИД 8936344 .
- ^ Jump up to: а б Сагден Д., Дэвидсон К., Хаф К.А., Тех М.Т. (октябрь 2004 г.). «Мелатонин, рецепторы мелатонина и меланофоры: трогательная история» . Исследование пигментных клеток . 17 (5): 454–460. дои : 10.1111/j.1600-0749.2004.00185.x . ПМИД 15357831 .
- ^ Jump up to: а б Дограмджи К. (август 2007 г.). «Мелатонин и его рецепторы: новый класс средств, способствующих сну» . Журнал клинической медицины сна . 3 (5 доп.): S17–S23. дои : 10.5664/jcsm.26932 . ЧВК 1978320 . ПМИД 17824497 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н Эмет М., Озджан Х., Озель Л., Яйла М., Халичи З., Хачимуфтуоглу А. (июнь 2016 г.). «Обзор мелатонина, его рецепторов и лекарств» . Евразийский медицинский журнал . 48 (2): 135–141. doi : 10.5152/eurasianjmed.2015.0267 . ПМЦ 4970552 . ПМИД 27551178 .
- ^ Стаух Б., Йоханссон Л.С., МакКорви Дж.Д., Патель Н., Хан Г.В., Хуанг Х.П. и др. (май 2019 г.). «Структурные основы распознавания лиганда мелатонинового рецептора MT 1 человека » . Природа . 569 (7755): 284–288. Бибкод : 2019Natur.569..284S . дои : 10.1038/s41586-019-1141-3 . ПМК 6696938 . ПМИД 31019306 .
- ^ Йоханссон Л.С., Стаух Б., МакКорви Дж.Д., Хан Г.В., Патель Н., Хуанг Х.П. и др. (май 2019 г.). «Структуры XFEL человеческого рецептора мелатонина MT 2 раскрывают основу селективности подтипа» . Природа . 569 (7755): 289–292. Бибкод : 2019Natur.569..289J . дои : 10.1038/s41586-019-1144-0 . ПМК 6589158 . ПМИД 31019305 .
- ^ Стаух Б., Йоханссон Л.К., Черезов В. (апрель 2020 г.). «Структурные данные о рецепторах мелатонина» . Журнал ФЭБС . 287 (8): 1496–1510. дои : 10.1111/февраль 15128 . ПМК 7174090 . ПМИД 31693784 .
- ^ Окамото Х.Х., Мияучи Х., Иноуэ А., Раймонди Ф., Цудзимото Х., Кусакизако Т. и др. (август 2021 г.). человека «Крио-ЭМ структура сигнального комплекса MT 1 -G i ». Структурная и молекулярная биология природы . 28 (8): 694–701. дои : 10.1038/s41594-021-00634-1 . ПМИД 34354246 . S2CID 236935241 .
- ^ Jump up to: а б Злотос Д.П., Джокерс Р., Секон Э., Ривара С., Уитт-Эндерби П.А. (апрель 2014 г.). «Мелатониновые рецепторы MT1 и MT2: лиганды, модели, олигомеры и терапевтический потенциал». Журнал медицинской химии . 57 (8): 3161–3185. дои : 10.1021/jm401343c . ПМИД 24228714 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Дубочович М.Л. (декабрь 2007 г.). «Мелатониновые рецепторы: роль в регуляции сна и циркадных ритмов». Медицина сна . 8 (Приложение 3): 34–42. дои : 10.1016/j.sleep.2007.10.007 . ПМИД 18032103 .
- ^ Лакост Б., Анджелони Д., Домингес-Лопес С., Кальдерони С., Мауро А., Фраскини Ф. и др. (май 2015 г.). «Анатомическая и клеточная локализация рецепторов мелатонина МТ1 и МТ2 в мозге взрослых крыс». Журнал исследований шишковидной железы . 58 (4): 397–417. дои : 10.1111/jpi.12224 . hdl : 11382/504527 . ПМИД 25726952 . S2CID 42979051 .
- ^ Морган П.Дж., Барретт П., Хауэлл Х.Э., Хелливелл Р. (февраль 1994 г.). «Мелатониновые рецепторы: локализация, молекулярная фармакология и физиологическое значение». Нейрохимия Интернэшнл . 24 (2): 101–146. дои : 10.1016/0197-0186(94)90100-7 . ПМИД 8161940 . S2CID 26865785 .
- ^ Jump up to: а б Репперт С.М., Годсон С., Мале К.Д., Уивер Д.Р., Слаугенхаупт С.А., Гузелла Дж.Ф. (сентябрь 1995 г.). «Молекулярная характеристика второго рецептора мелатонина, экспрессируемого в сетчатке и мозге человека: рецептор мелатонина Mel1b» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (19): 8734–8738. Бибкод : 1995PNAS...92.8734R . дои : 10.1073/pnas.92.19.8734 . ПМК 41041 . ПМИД 7568007 .
- ^ Бешарс Дж. К., Дунис Д. А. (март 1983 г.). «Метоксииндолы и метаболизм фоторецепторов: активация отторжения палочек». Наука . 219 (4590): 1341–1343. Бибкод : 1983Sci...219.1341B . дои : 10.1126/science.6828862 . ПМИД 6828862 .
- ^ Очоа-Санчес Р., Комаи С., Лакост Б., Бамбико Ф.Р., Домингес-Лопес С., Спадони Г. и др. (декабрь 2011 г.). «Стимулирование сна с медленными движениями глаз и активация ретикулярных нейронов таламуса с помощью нового лиганда рецептора мелатонина MT2» . Журнал неврологии . 31 (50): 18439–18452. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2676-11.2011 . ПМК 6623882 . ПМИД 22171046 .
- ^ Очоа-Санчес Р., Райнер К., Комаи С., Спадони Г., Бедини А., Ривара С. и др. (декабрь 2012 г.). «Анксиолитические эффекты частичного агониста рецептора мелатонина MT (2) UCM765: сравнение с мелатонином и диазепамом». Прогресс нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 39 (2): 318–325. дои : 10.1016/j.pnpbp.2012.07.003 . ПМИД 22789661 . S2CID 40097067 .
- ^ US8791163B2 , Гобби Ф., Мор М., Ривара С., Фраскини Ф., «Лиганды мелатонина, обладающие антидепрессивной активностью, а также свойствами, вызывающими сон», выпущено 29 июля 2014 г.
- ^ Певет П. (октябрь 2016 г.). «Мелатониновые рецепторы как терапевтические мишени в супрахиазматическом ядре». Мнение экспертов о терапевтических целях . 20 (10): 1209–1218. дои : 10.1080/14728222.2016.1179284 . ПМИД 27082492 . S2CID 25868288 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Мелатониновые рецепторы» . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 7 марта 2014 г. Проверено 24 апреля 2007 г.
- Мелатонин + рецепторы Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)