Цистеиниллейкотриеновый рецептор 2
| ЦИСЛТР2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CYSLTR2 , CYSLT2, CYSLT2R, HG57, HPN321, KPG_011, hGPCR21, GPCR21, PSEC0146, цистеиниллейкотриеновый рецептор 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 605666 ; МГИ : 1917336 ; Гомологен : 10688 ; GeneCards : CYSLTR2 ; OMA : CYSLTR2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Цистеиниловый лейкотриеновый рецептор 2 , также называемый CYSLTR2 , является рецептором цистеиниловых лейкотриенов (LT) (см. лейкотриены#Цистеиниловые лейкотриены ). CYSLTR2, связывая эти цистеиниловые LT (CysLT; а именно, LTC4 , LTD4 и, в гораздо меньшей степени, LTE4 ), способствует опосредованию различных аллергических реакций и реакций гиперчувствительности у людей. Однако первый обнаруженный рецептор этих CsLT, цистеиниллейкотриеновый рецептор 1 (CysLTR1), по-видимому, играет основную роль в опосредовании этих реакций. [5] [6] [7]
Ген
[ редактировать ]человека Ген CysLTR2 картирован на длинном плече хромосомы 13 в положении 13q14, хромосомном участке, который уже давно связан с астмой и другими аллергическими заболеваниями. [8] Ген состоит из четырех экзонов, все интроны расположены в области 5'-UTR гена , а вся кодирующая область расположена в последнем экзоне. CysLTR2 состоящий кодирует белок, из 347 аминокислот , и демонстрирует лишь умеренное сходство с геном CysLTR1 в том смысле, что его белок имеет только 31% аминокислотной идентичности с белком CysLTR1. [9] [10] [11]
Рецептор
[ редактировать ]CySLTR2 мРНК коэкспрессируется вместе с CysLRR1 в эозинофилах и тромбоцитах крови человека , а также в тканевых тучных клетках , макрофагах , эпителиальных клетках дыхательных путей и эндотелиальных клетках сосудов . Он также экспрессируется без CysLTR1 во всем сердце, включая клетки Пуркинье , надпочечники и мозг, а также в некоторых эндотелиальных клетках сосудов, эпителиальных клетках дыхательных путей и гладкомышечных клетках. [10] [11] [12] [13]
CysLTR2, подобно CysLTR1, представляет собой рецептор, связанный с G-белком , который связывается со своими лигандами CysLT и при связывании с ними активирует альфа-субъединицу Gq и / или субъединицу Ga связанного с ним G-белка, в зависимости от типа клетки. Действуя через эти G-белки и их субъединицы, связанный с лигандом CysLTR1 активирует ряд путей, которые приводят к функционированию клеток ( см. в разделе «Функция альфа-субъединицы # Gq» и «Функция # субъединицы Ga» подробности ); порядок эффективности cysLT в стимуляции CysLTR2 следующий: LTD4=LTC4>LTE4, при этом LTE4, вероятно, не обладает достаточной эффективностью, чтобы иметь большую активность, которая действует через CysLTR1 in vivo. Для сравнения, стимулирующая активность этих CysLT в отношении CysLTR1 составляет LTD4>LTC4>LTE4, при этом LTD4 демонстрирует в 10 раз большую эффективность в отношении CysLTR1, чем CysLTR2. [10] [11] Возможно, из-за этой разницы в чувствительности к CysLT клетки, совместно экспрессирующие CysLTR2 и CysLTR1, могут проявлять более низкую чувствительность к LTD4, чем клетки, экспрессирующие только CysLTR1; в результате было высказано предположение, что CysLTR2 ослабляет активность CysLTR1. [14]
В дополнение к CysLTR1, GPR99 (также называемый рецептором оксоглутарата или иногда CysLTR3), по-видимому, является важным рецептором для CysLT, особенно для LTE4: CystLT демонстрируют относительную эффективность LTE4>LTC4>LTD4 в стимуляции клеток, несущих GPR99, и GPR99. -дефицитные мыши демонстрируют дозозависимую потерю реакции сосудистой проницаемости кожи на LTE4, но не на LTC4 или LTD4. [10] [15] [16]
Другие исследования модельных клеток аллергии определили GPR17 (также называемый урацил-нуклеотидом/цистеинил-лейкотриеновым рецептором) как рецептор не только урациловых нуклеотидов , но и CysLT, при этом CysLT обладают следующими возможностями LTD4>LTC4>LTE4 в стимуляции клеток, несущих GPR17. . Однако недавние исследования, также работавшие с модельными клетками, участвующими в аллергии, показали, что клетки, несущие GPR17, не реагируют на эти CysLT (или урациловые нуклеотиды). Скорее, они обнаружили, что: а) клетки, экспрессирующие рецепторы CysLTR1 и GPR17, демонстрируют заметное снижение связывания и ответа на LTD4 и б) мыши, лишенные GPR17, гиперчувствительны к igE в модели пассивной кожной анафилаксии. Последние исследования пришли к выводу, что GPR17 ингибирует CysLTR1. [14] Наконец, в разительном контрасте с этими исследованиями, повторные исследования нервных тканей обнаружили, что клетки-предшественники олигодендроцитов экспрессируют GPR17 и отвечают через этот рецептор на LTC4, LTD4 и некоторые пурины (см. GPR17#Function ).
Ингибиторы CysLTR2
[ редактировать ]Пока еще не существует селективных ингибиторов CysLTR2, которые бы использовались в клинической практике (см. раздел «Клиническое значение» ниже). Однако сообщается, что гемилукаст (ONO-6950) ингибирует как CysLTR1, так и CysLTR2. В настоящее время препарат проходит II фазу испытаний для лечения астмы. [17]
Полиморфизм CysLTR2
[ редактировать ]Полиморфизм в гене CysLTR2 , приводящий к замене одной аминокислоты M201V (т.е. аминокислота метионин, замененная на валин в положении 201 белка CysLTR2), был отрицательно связан с тестированием на неравновесие передачи с наследованием астмы в отдельных популяциях: а) белые и афроамериканцы из 359 семей с высокой распространенностью астмы в Дании и Миннесоте, США, и б) 384 семьи с высокой распространенностью астмы из Международной сети генетики астмы. Вариант CysLTR2 M201V демонстрирует пониженную чувствительность к LTD4, что позволяет предположить, что эта гипочувствительность лежит в основе его эффекта защиты от передачи астмы. [18] [19] A-1220A>C (т.е. нуклеотид аденин, замененный на цитозин в положении 1220 выше сайта начала транскрипции) полиморфизма гена Вариант в интроне III, расположенном выше области CysLTR2, был значимо связан с развитием астмы в японской популяции; влияние этого полиморфизма на экспрессию генов или продукт не установлено. [9] Эти результаты позволяют предположить, что CYSLTR2 способствует этиологии и развитию астмы и что препараты, нацеленные на CYSLTR2, могут действовать иначе, чем антагонисты CYSLTR1. [9]
Клиническое значение
[ редактировать ]Активация CysLTR2, индуцированная CysLT, индуцирует многие из тех же реакций in vitro клеток, участвующих в аллергических реакциях, а также аллергические реакции in vivo на животных моделях, что и активация, индуцированная CysLTR1, индуцируемая CysLT (см. Цистеиниловый лейкотриеновый рецептор 1#Receptor . [11] Однако CysLT2 требует в 10 раз более высоких концентраций LTD4, наиболее мощного cysLT для CysLTR1, чтобы активировать CysLTR2. Кроме того, аллергические реакции и реакции гиперчувствительности у людей и животных значительно снижаются при длительном лечении монтелукастом , зафирлукастом и пранлукастом , препаратами, которые являются селективными антагонистами рецепторов CysLTR1, но не CysLTR2. [20] [21] [22] [23] Модели аллергических реакций у мышей с дефицитом Cysltr2, а также в линии тучных клеток человека показывают, что мышиный Cysltr2 и его человеческий гомолог CysLTR2 ингибируют Cysltr1 и CysLTR1 соответственно, и, следовательно, позволяют предположить, что CysLTR2 может аналогичным образом ингибировать CysLTR1 при аллергических заболеваниях человека. [24] [25] Роль CysLTR2 в аллергических заболеваниях и заболеваниях гиперчувствительности человека требует разработки селективных ингибиторов CysLTR2.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000152207 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000033470 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Такасаки Дж., Камохара М., Мацумото М., Сайто Т., Сугимото Т., Охиши Т., Исии Х., Ота Т., Нисикава Т., Каваи Ю., Масухо Ю., Исогай Т., Сузуки Ю., Сугано С., Фуруичи К. (август 2000 г.). «Молекулярная характеристика и тканевое распределение человеческого цистеиниллейкотриенового рецептора CysLT (2)». Биохимия Биофиз Рес Коммьюнити . 274 (2): 316–22. дои : 10.1006/bbrc.2000.3140 . ПМИД 10913337 .
- ^ Ван Кир С., Керстерс К., Де Лей Дж. (сентябрь 1976 г.). «Метаболизм L-сорбозы у Agrobacterium tumefaciens». Антонис ван Левенгук . 42 (1–2): 13–24. дои : 10.1007/BF00399445 . ПМИД 1085123 . S2CID 7097419 .
- ^ «Ген Энтрез: цистеиниллейкотриеновый рецептор 2 CYSLTR2» .
- ^ Томпсон МД, Такасаки Дж., Капра В., Ровати Г.Е., Симинович К.А., Бернэм В.М., Хадсон Т.Дж., Боссе Ю., Коул Д.Е. (2006). «Рецепторы, связанные с G-белком, и эндофенотипы астмы: цистеиниллейкотриеновая система в перспективе». Молекулярная диагностика и терапия . 10 (6): 353–66. дои : 10.1007/bf03256212 . ПМИД 17154652 . S2CID 27541608 .
- ^ Jump up to: а б с Фукаи Х., Огасавара Ю., Мигита О., Кога М., Итикава К., Сибасаки М., Аринами Т., Ногучи Э. (2004). «Связь между полиморфизмом цистеиниллейкотриенового рецептора 2 на хромосоме 13q14 и атопической астмой». Фармакогенетика . 14 (10): 683–90. дои : 10.1097/00008571-200410000-00006 . ПМИД 15454733 .
- ^ Jump up to: а б с д Сингх Р.К., Тандон Р., Дастидар С.Г., Рэй А. (ноябрь 2013 г.). «Обзор лейкотриенов и их рецепторов применительно к астме». Журнал астмы . 50 (9): 922–31. дои : 10.3109/02770903.2013.823447 . ПМИД 23859232 . S2CID 11433313 .
- ^ Jump up to: а б с д Лю М, Ёкомизо Т (2015). «Роль лейкотриенов при аллергических заболеваниях» . Международная аллергология . 64 (1): 17–26. дои : 10.1016/j.alit.2014.09.001 . ПМИД 25572555 .
- ^ Чжан Дж., Мигита О., Кога М., Шибасаки М., Аринами Т., Ногучи Э. (июнь 2006 г.). «Определение структуры и регуляции транскрипции CYSLTR1 и исследование связи с астмой и ринитом» . Детская аллергия и иммунология . 17 (4): 242–9. дои : 10.1111/j.1399-3038.2005.00347.x . ПМИД 16771777 . S2CID 23133928 .
- ^ Каттанео М (2015). «Рецепторы P2Y12: структура и функции». Журнал тромбозов и гемостаза . 13 (Приложение 1): С10–6. дои : 10.1111/jth.12952 . ПМИД 26149010 . S2CID 206159450 .
- ^ Jump up to: а б Канаока Ю., Бойс Дж. А. (2014). «Цистеиниллейкотриены и их рецепторы; новые концепции» . Исследования аллергии, астмы и иммунологии . 6 (4): 288–95. дои : 10.4168/aair.2014.6.4.288 . ПМК 4077954 . ПМИД 24991451 .
- ^ Банкова Л.Г., Лай Дж., Ёсимото Э., Бойс Дж.А., Остин К.Ф., Канаока Ю., Барретт Н.А. (май 2016 г.). «Лейкотриен Е4 вызывает высвобождение муцина респираторных эпителиальных клеток через рецептор, связанный с G-белком, GPR99» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (22): 6242–7. Бибкод : 2016PNAS..113.6242B . дои : 10.1073/pnas.1605957113 . ПМЦ 4896673 . ПМИД 27185938 .
- ^ Канаока Ю., Маэкава А., Остин К.Ф. (апрель 2013 г.). «Идентификация белка GPR99 как потенциального третьего цистеиниллейкотриенового рецептора с предпочтением лейкотриенового лиганда Е4» . Журнал биологической химии . 288 (16): 10967–72. дои : 10.1074/jbc.C113.453704 . ПМК 3630866 . ПМИД 23504326 .
- ^ Итадани С, Яширо К, Аратани Ю, Секигути Т, Киносита А, Моригучи Х, Охта Н, Такахаши С, Исида А, Тадзима Ю, Хисаичи К, Има М, Уэда Дж, Эгашира Х, Секиока Т, Кадоде М, Ёнетоми Ю , Накао Т, Иноуэ А, Номура Х, Китамин Т, Фудзита М, Набэ Т, Ямаура Ю, Мацумура Н, Имагава А, Накаяма Ю, Такеучи Дж, Омото К (2015). «Открытие гемилукаста (ONO-6950), двойного антагониста CysLT1 и CysLT2 в качестве терапевтического средства при астме». Журнал медицинской химии . 58 (15): 6093–113. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00741 . ПМИД 26200813 .
- ^ Брошю-Бурк А., Веронно С., Рола-Плещинский М., Станкова Дж. (2011). «Дефекты дифференциальной передачи сигналов, связанные с полиморфизмом M201V в рецепторе цистеиниллейкотриена 2 типа». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 336 (2): 431–9. дои : 10.1124/jpet.110.172411 . ПМИД 20966037 . S2CID 14676388 .
- ^ «WikiGenes — Совместное издание» .
- ^ Haeggström JZ, Funk CD (октябрь 2011 г.). «Липоксигеназные и лейкотриеновые пути: биохимия, биология и роль в заболеваниях». Химические обзоры . 111 (10): 5866–98. дои : 10.1021/cr200246d . ПМИД 21936577 .
- ^ Анвар Ю., Сабир Дж.С., Куреши М.И., Сайни К.С. (апрель 2014 г.). «5-липоксигеназа: многообещающее лекарственное средство против воспалительных заболеваний - биохимическая и фармакологическая регуляция». Текущие цели по борьбе с наркотиками . 15 (4): 410–22. дои : 10.2174/1389450114666131209110745 . ПМИД 24313690 .
- ^ Кар М., Алтынтопрак Н., Мулук Н.Б., Улусой С., Бафаки С.А., Чинги С. (март 2016 г.). «Антилейкотриены при аденотонзиллярной гипертрофии: обзор литературы». Европейский архив оториноларингологии . 273 (12): 4111–4117. дои : 10.1007/s00405-016-3983-8 . ПМИД 26980339 . S2CID 31311115 .
- ^ Усала А, Майорга С, Бланка М, Барбо А, Наконечная А, Сернадас Дж, Готуа М, Броков К, Кабе Х.К., Биршер А, Атанаскович М, Демоли П, К. Танно Л, Террехорст I, Лагуна Дж., Романо А, Геант JL (апрель 2016 г.). «Генетические варианты, связанные с реакциями гиперчувствительности немедленного типа, вызванными лекарствами: систематический обзор, соответствующий PRISMA» . Аллергия . 71 (4): 443–62. дои : 10.1111/all.12821 . ПМИД 26678823 .
- ^ Остин К.Ф., Маэкава А., Канаока Ю., Бойс Дж.А. (2009). «Загадка лейкотриена E4: поиск недостающих частей и выявление патобиологических последствий» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 124 (3): 406–14, викторина 415–6. дои : 10.1016/j.jaci.2009.05.046 . ПМЦ 2739263 . ПМИД 19647860 .
- ^ Цзян Ю., Боррелли Л.А., Канаока Ю., Бачкай Б.Дж., Бойс Дж.А. (2007). «Рецепторы CysLT2 взаимодействуют с рецепторами CysLT1 и подавляют цистеинил-лейкотриен-зависимые митогенные реакции тучных клеток» . Кровь . 110 (9): 3263–70. дои : 10.1182/кровь-2007-07-100453 . ПМК 2200919 . ПМИД 17693579 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Нотакер Х.П., Ван З., Чжу Ю. и др. (2001). «Молекулярное клонирование и характеристика второго человеческого цистеинил-лейкотриенового рецептора: открытие селективного агониста подтипа». Мол. Фармакол . 58 (6): 1601–8. дои : 10.1124/моль.58.6.1601 . ПМИД 11093801 .
- Мита Х, Хасегава М, Сайто Х, Акияма К (2002). «Уровни мРНК цистеиниллейкотриенового рецептора 2 в периферических лейкоцитах человека: значительно более высокая экспрессия мРНК цистеиниллейкотриенового рецептора 2 в эозинофилах». Клин. Эксп. Аллергия . 31 (11): 1714–23. дои : 10.1046/j.1365-2222.2001.01184.x . ПМИД 11696047 . S2CID 43278015 .
- Такеда С., Кадоваки С., Хага Т. и др. (2002). «Идентификация генов рецепторов, связанных с G-белком, из последовательности генома человека» . ФЭБС Летт . 520 (1–3): 97–101. дои : 10.1016/S0014-5793(02)02775-8 . ПМИД 12044878 .
- Ширасаки Х., Канаизуми Э., Ватанабэ К. и др. (2003). «Экспрессия и локализация рецептора цистеиниллейкотриена 1 в слизистой оболочке носа человека». Клин. Эксп. Аллергия . 32 (7): 1007–12. дои : 10.1046/j.1365-2222.2002.01425.x . ПМИД 12100046 . S2CID 25871662 .
- Штраусберг Р.Л., Фейнгольд Е.А., Граус Л.Х. и др. (2003). «Получение и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 99 (26): 16899–903. Бибкод : 2002PNAS...9916899M . дои : 10.1073/pnas.242603899 . ПМК 139241 . ПМИД 12477932 .
- Сьёстрем М., Йоханссон А.С., Шредер О. и др. (2004). «Доминантная экспрессия рецептора CysLT2 обеспечивает передачу сигналов кальция посредством цистеиниловых лейкотриенов в эндотелиальных клетках пупочной вены человека» . Артериосклер. Тромб. Васк. Биол . 23 (8): с37–41. doi : 10.1161/01.ATV.0000082689.46538.DF . ПМИД 12816881 .
- Меллор Э.А., Фрэнк Н., Солер Д. и др. (2003). «Экспрессия рецептора 2 типа цистеиниловых лейкотриенов (CysLT2R) тучными клетками человека: функциональное отличие от CysLT1R» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 100 (20): 11589–93. Бибкод : 2003PNAS..10011589M . дои : 10.1073/pnas.2034927100 . ПМК 208802 . ПМИД 13679572 .
- Томпсон, доктор медицинских наук, Гравесанд Сторм ван, К. Гальценски и др. (2004). «Вариант рецептора цистеинил-лейкотриена 2 связан с атопией у населения Тристан-да-Кунья». Фармакогенетика . 13 (10): 641–9. дои : 10.1097/00008571-200310000-00008 . ПМИД 14515063 .
- Данэм А., Мэтьюз Л.Х., Бертон Дж. и др. (2004). «Последовательность ДНК и анализ 13-й хромосомы человека» . Природа . 428 (6982): 522–8. Бибкод : 2004Natur.428..522D . дои : 10.1038/nature02379 . ПМЦ 2665288 . ПМИД 15057823 .
- Фукаи Х., Огасавара Ю., Мигита О. и др. (2005). «Связь между полиморфизмом цистеиниллейкотриенового рецептора 2 на хромосоме 13q14 и атопической астмой». Фармакогенетика . 14 (10): 683–90. дои : 10.1097/00008571-200410000-00006 . ПМИД 15454733 .
- Пиллаи С.Г., Казенс Д.Д., Барнс А.А. и др. (2005). «Кодирующий полиморфизм рецептора CYSLT2 со сниженным сродством к LTD4 связан с астмой». Фармакогенетика . 14 (9): 627–33. дои : 10.1097/00008571-200409000-00007 . ПМИД 15475736 .
- Герхард Д.С., Вагнер Л., Фейнгольд Е.А. и др. (2004). «Статус, качество и расширение проекта полноразмерной кДНК Национального института здравоохранения: Коллекция генов млекопитающих (MGC)» . Геном Рез . 14 (10Б): 2121–7. дои : 10.1101/гр.2596504 . ПМК 528928 . ПМИД 15489334 .
- Хуэй Ю, Ченг Ю, Смалера И и др. (2005). «Направленная сосудистая экспрессия человеческого рецептора цистеинил-лейкотриена 2 модулирует проницаемость эндотелия и системное артериальное давление» . Тираж . 110 (21): 3360–6. doi : 10.1161/01.CIR.0000147775.50954.AA . ПМИД 15545522 .
- Корриган С., Маллетт К., Инь С. и др. (2005). «Экспрессия цистеиниллейкотриеновых рецепторов cysLT (1) и cysLT (2) при аспирин-чувствительном и толерантном к аспирину хроническом риносинусите». Дж. Аллергическая клиника. Иммунол . 115 (2): 316–22. дои : 10.1016/j.jaci.2004.10.051 . ПМИД 15696087 .
- Узони Б., Лётцер К., Ян С. и др. (2006). «Цистеиниллейкотриеновый 2-рецептор и протеазо-активируемый рецептор 1 активируют сильно коррелированные ранние гены в эндотелиальных клетках человека» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 103 (16): 6326–31. Бибкод : 2006PNAS..103.6326U . дои : 10.1073/pnas.0601223103 . ПМЦ 1458877 . ПМИД 16606835 .
- Вощек Г., Чен Л.Ю., Нагинени С. и др. (2007). «ИФН-гамма индуцирует экспрессию цистеиниллейкотриенового рецептора 2 и усиливает чувствительность эндотелиальных клеток человека к цистеиниллейкотриенам» . Дж. Иммунол . 178 (8): 5262–70. дои : 10.4049/jimmunol.178.8.5262 . ПМИД 17404310 .
- Клоцман М., Йорк Т.П., Пиллаи С.Г. и др. (2007). «Фармакогенетика пути биосинтеза 5-липоксигеназы и вариабельный клинический ответ на монтелукаст». Фармакогенет. Геномика . 17 (3): 189–96. дои : 10.1097/FPC.0b013e3280120043 . ПМИД 17460547 . S2CID 6275533 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Лейкотриеновые рецепторы: CysLT 2 » . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 3 марта 2016 года . Проверено 5 декабря 2008 г.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .