Фугрелат
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Маршруты администрация | Оральный |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 80-90 % |
| Метаболизм | 22-38 % |
| Период полувыведения | 0,12 – 0,17 ч-1 |
| Экскреция | Реналь |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЭБ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 15 Н 11 Н О 3 |
| Молярная масса | 253.257 g·mol −1 |
| Температура плавления | 229–230 ° С (444–446 ° F) |
| Растворимость в воде | <15 мг/мл H2O (20 °C) |
Фурегрелат , также известный как 5-(3-пиридинилметил)бензофуранкарбоновая кислота, представляет собой химическое соединение со свойствами ингибирования тромбоксанового фермента, которое первоначально было разработано корпорацией Pharmacia в качестве препарата для лечения аритмий , ишемических заболеваний сердца и тромбозов. [ 1 ] но было прекращено. Он коммерчески доступен в форме натриевой соли фурегрелата.
Фурегрелат способен связываться с ферментом тромбоксан А2-синтазой . Связываясь с тромбоксан-синтазой А2, он нейтрализует эффекты и предотвращает действие сосудосуживающего средства . Благодаря этому Фугрелат способен предотвращать ряд заболеваний, сопровождающихся тромбозом , возникновением тромбов, закупоривающих вены или артерии. Фурегрелат применяется перорально и быстро всасывается в кровь. В настоящее время о побочных эффектах фурегрелата не известно из-за отсутствия исследований, хотя нарушение тромбоксан-А2-синтазы может представлять собой потенциальный риск.
Структурируйте отношения деятельности
[ редактировать ]5-(3-пиридинилметил)бензофуранкарбоновая кислота представляет собой ахиральную молекулу , органическую содержащую пиридиновое кольцо и группу карбоновой кислоты . Соединение является членом бензофуранов и может быть найдено в различных формах (свободное основание, натриевая соль и соль соляной кислоты ), причем все они представляют собой вариации функциональной группы карбоновой кислоты. [ 2 ] Фурегрелат в форме свободного основания плохо растворяется в водной среде с нейтральным pH и поэтому может проникать через липофильные клеточные мембраны.
Пиридиновая функциональность Фурегрелата обладает биологически наиболее интересными свойствами. Известно, что пиридины оказывают ингибирующее действие на синтез тромбоксана TxA2, известного своими агрегирующими тромбоцитами и сосудосуживающими свойствами. Исследования также показали, что пиридины, замещенные в положении -3' группами арильных или алкилкарбоновых кислот, подвергаются значительному усилению специфического ингибирования синтазы TxA2, вероятно, из-за более благоприятной молекулярной ориентации во время реакции. [ 2 ]
Синтез
[ редактировать ]Фугрелат – синтетическое соединение, которое не может синтезироваться организмом человека . Johnson et al. предложили несколько путей синтеза натриевой соли фурегрелата и родственных соединений. и представлено на рисунке 1. [ 2 ] Нитрогруппу исходного вещества, 3-(4-нитробензил)пиридина ( 1 ), восстанавливают водородом над палладием на активированном угле с образованием 3-(4-аминобензил)пиридина ( 2 ). На следующем этапе азотную кислоту создавали на месте путем смешивания нитрита натрия с серной кислотой в ледяной воде. Азотная кислота присоединяется к аминогруппе, образуя диазогруппу. Гидроксильную группу получают перемешиванием диазо-промежуточного продукта в горячем водном растворе серной кислоты с получением продукта 3 . Продукт 3 формилировали в орто-положении относительно гидроксильной группы с использованием скорректированной реакции Даффа с использованием уротропина и трифторуксусной кислоты (ТФУ). В реакции Даффа формильный углерод образуется из гексамина , что приводит к образованию 3-(3-гидрокси-4-формилбензил)пиридина 4 . Этиловый эфир бензофуран-2-карбоновой кислоты ( 5 ) был получен с использованием промотированной основанием реакции с диэтилброммалонатом и гидридом натрия на продукте 4 . Для повышения растворимости NaH использовали краун-эфир. Эфирный продукт 5 затем трансформировали в натриевую соль Фурегрелата. 6 с использованием метанола и гидроксида натрия в воде. Джонсон и его коллеги синтезировали также две другие химические формы фурегрелата: форму свободного основания 7 и соль соляной кислоты 8 .
Исходный материал, 3-(4-нитробензил)пиридин (1), коммерчески доступен, но его также можно синтезировать из никотиновой кислоты, производной пиридина, как показано на рисунке 2. На первом этапе никотиновую кислоту хлорируют SOCl3 после который проводят ацилированием Фриделя-Крафтса с образованием 3-бензоилпиридина. [ 3 ] Это соединение восстанавливается с использованием газообразного водорода в сочетании с палладиевым катализатором с образованием 3-бензилпиридина. [ 4 ] 3-Бензилпиридин можно превратить в 3-(4-нитробензил)пиридин, используя нитрат аммония и трифторуксусный ангидрид (ТФАА) в хлороформе. [ 4 ] Различные промежуточные соединения коммерчески доступны или могут быть синтезированы несколькими способами, но было сделано полное предложение по синтезу с указанием вариантов синтеза.
Доступные формы
[ редактировать ]Коммерчески доступна только одна форма фурегрелата (см. 2 «Структура и реакционная способность»). Его физическая форма представляет собой твердое кристаллическое вещество. [ 5 ] Он продается в виде натриевой соли. [ 6 ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизмы действия
[ редактировать ]Фугрелат – ингибитор ферментов . [ 5 ] Он соединяется с ферментом тромбоксан-синтазой А2, чтобы предотвратить нормальную комбинацию субстрат-фермент и каталитическую реакцию. Тромбоксан А2, соединение, синтезируемое этим ферментом, способствует агрегации тромбоцитов и является сосудосуживающим средством. Соединение играет роль в ряде заболеваний, связанных с тромбозом, образованием тромбов, блокирующих вены или артерии. [ 7 ] Тромбоксан синтезируется из жирной кислоты, называемой арахидоновой кислотой. В тромбоцитах эта жирная кислота метаболизируется до эндопероксида, называемого простагландином H2, с помощью фермента циклооксигеназы 1. Этот эндопероксид, в свою очередь, метаболизируется до тромбоксана A2 с помощью тромбоксан-синтазы A2, фермента цитохрома P450, который встречается в мембране эндоплазматического ретикулума. [ 8 ] Множественные ингибиторы циклооксигеназы уже используются в качестве препаратов против тромботических заболеваний. Эти препараты подавляют выработку тромбоксана и простациклина. Фурегрелат, однако, специфически ингибирует тромбоксан А2-синтазу. [ 7 ]
Метаболизм
[ редактировать ]Путь применения фурегрелата — пероральный . Абсорбцию и распределение исходного препарата у мужчин-добровольцев изучали после однократного и многократного перорального приема. Результаты исследования с однократным приемом показывают, что фурегрелат быстро всасывается в кровь, максимально в течение 1,0–1,7 часа. Распределение, метаболизм и выведение происходили с константой скорости от 0,12 до 0,17 час-1. Фурегрелат в основном выводится почками , при этом от 62 до 78% дозы выводится в виде исходного препарата. [ 9 ] Эксперименты на собаках показали, что фурегрелат быстро распределяется. Период полувыведения соединения после внутривенного введения составил 132 минуты. Пероральное введение препарата имело аналогичную кинетику всасывания и выведения, что и внутривенное введение. Биодоступность . фурегрелата при пероральном приеме составляла либо около 80%, исходя из измерений концентрации в крови, либо более 90%, исходя из выведения исходного соединения с мочой [ 10 ] Пероральная абсорбция препарата у собак происходила быстро. Уровни в плазме достигли пика через один-два часа после приема. Препарат можно было измерить в крови в течение 30 минут. Тромбоксан А2 гидратируется в течение примерно 30 секунд до биологически неактивного тромбоксана В2 . По этой причине тромбоксан В2 можно использовать в качестве индикатора ингибирования тромбоксан-синтазы А2 и, следовательно, присутствия фурегрелата. [ 11 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Текущие исследования не выявили негативных побочных эффектов фурегрелата из-за нецелевых эффектов ни у людей, ни у собак. Фурегрелат, по-видимому, не оказывает ингибирующего действия на стимулируемый тромбином биосинтез PGI2 в эндотелиальных клетках человека, 5-липоксигеназу в нейтрофилах человека или циклооксигеназу в различных тест-системах. [ 12 ]
«Исследования не смогли обнаружить серьезных нецелевых эффектов в доклинических испытаниях на собаках или в клинических испытаниях фазы 1 с участием здоровых взрослых людей». [ 8 ]
Возможным побочным эффектом фурегрелата может быть дефицит тромбоксансинтазы из-за слишком высокой дозы или слишком длительного приема. Дефицит тромбоксансинтазы характеризуется слизисто-кожными , желудочно-кишечными или хирургическими кровотечениями. Однако этот эффект еще не изучен из-за отсутствия исследований высоких доз или длительного применения фурегрелата. [ 13 ]
Токсичность
[ редактировать ]Токсикологические свойства тщательно не исследованы. [ 14 ]
Исследования на животных
[ редактировать ]Эффекты фурегрелата натрия были проверены на поросятах. Сравнивали три группы поросят. Первая группа поросят подвергалась 21 сут нормоксии ( Н; напряжение кислорода 21% ФИО2), вторая группа - хронической гипоксии (СН; низкое напряжение кислорода 10% ФИО2), третья группа - та же хроническая гипоксия, что и во 2-й группе, с добавлением фурегрелата в дозе 3 мг/кг 3 раза в день. Во второй группе отмечено увеличение индекса легочного сосудистого сопротивления (ИПЛС) в 2,55 раза по сравнению с первой группой. Третья группа показала снижение PVRI на 34% по сравнению со второй группой и показало улучшение гипертрофии правого желудочка . При рассмотрении растяжимости артерий вторая группа показала снижение на 33% по сравнению с первой группой, третья группа показала снижение только на 20%. Кроме того, мускулизация мелких легочных артерий была менее выраженной при сравнении группы 3 и группы 2. Наконец, в группе 3 наблюдалось более низкое базальное и вазодилататорно-индуцированное транспульмональное давление по сравнению с группой 2. В заключение можно сказать, что ингибирование фермента тромбоксан-синтазы А2 фурегрелатом снижает гипоксия вызывала легочную артериальную гипертензию за счет сохранения легочной сосудистой сети. [ 8 ]
Фугрелат уменьшает почечную вазоконстрикцию ангиотензина II, гормона, повышающего артериальное давление , у крыс. Предположительно, это происходит за счет усиления образования сосудорасширяющих простагландинов. [ 15 ] Ингибирование фурегрелата вызывало проапоптотическое расположение клеток глиомы у мышей. Кроме того, повышалась чувствительность к химиотерапевтическому агенту 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины. Это значительно увеличило время выживания мышей с внутримозговой глиомой. [ 16 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Фурегрелат» . Адис Инсайт . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ Jump up to: а б с Джонсон Р.А., Найди Э.Г., Эйкен Дж.В., Криттенден Нью-Джерси, Горман Р.Р. (август 1986 г.). «Ингибиторы тромбоксан-синтазы А2. 5-(3-пиридилметил)бензофуран-2-карбоновые кислоты». Журнал медицинской химии . 29 (8): 1461–8. дои : 10.1021/jm00158a024 . ПМИД 3735314 .
- ^ Тумер Ф., Гоксу С., Сецен Х. (2005). «Первый синтез (±)-вертилеканина А». Российский химический вестник . 54 (10): 2466–2467. дои : 10.1007/s11172-006-0140-3 . S2CID 98397259 .
- ^ Jump up to: а б Лагер Э., Нильссон Дж., Остергаард Нильсен Э., Нильсен М., Лильефорс Т., Штернер О. (июль 2008 г.). «Сродство 3-ацилзамещенных 4-хинолонов к бензодиазепиновому участку рецепторов ГАМК (А)». Биоорганическая и медицинская химия . 16 (14): 6936–48. дои : 10.1016/j.bmc.2008.05.049 . ПМИД 18541432 .
- ^ Jump up to: а б «Фурегрелат» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «Фурегрелат натриевая соль» . Сигма Олдрич .
- ^ Jump up to: а б Морланд Дж.С., Вандер Лугт Дж.Т., Лейкингс Д.Б. (1990). «Испытание многократных доз ингибитора тромбоксансинтазы фурегрелата на нормальных субъектах». Европейский журнал клинической фармакологии . 38 (5): 485–8. дои : 10.1007/BF02336688 . ПМИД 2379533 . S2CID 6749314 .
- ^ Jump up to: а б с Хиреналлур-С Д.К., Детвейлер Н.Д., Хаворт С.Т., Леминг Дж.Т., Гордон Дж.Б., Раш, Нью-Джерси (2012). «Фурегрелат, ингибитор тромбоксансинтазы, приостанавливает развитие легочной артериальной гипертензии у новорожденных поросят» . Легочное кровообращение . 2 (2): 193–200. дои : 10.4103/2045-8932.97605 . ПМК 3401873 . ПМИД 22837860 .
- ^ Лейкингс Д.Б., Фриис Дж.М., Лунан К.М., ВандерЛугт Дж.Т., Морланд Дж.С. (январь 1989 г.). «Фармакокинетика фурегрелата после перорального применения нормальным людям». Фармацевтические исследования . 6 (1): 53–7. дои : 10.1023/а:1015899602741 . ПМИД 2717519 . S2CID 2804869 .
- ^ Лейкингс Д.Б., Фриис Дж.М. (апрель 1985 г.). «Жидкостно-хроматографически-ультрафиолетовые методы определения фурегрелата в сыворотке и моче: предварительная фармакокинетическая оценка на собаках». Журнал фармацевтических наук . 74 (4): 455–9. дои : 10.1002/jps.2600740417 . ПМИД 4039755 .
- ^ Винальда М.А., Лиггетт В.Ф., Фицпатрик Ф.А. (август 1983 г.). «5-(3'-пиридинилметил)бензофуран-2-карбоксилат натрия (U-63557A), новый селективный ингибитор тромбоксансинтазы: внутривенная и пероральная фармакокинетика у собак и корреляция с продукцией тромбоксана B2 ex situ». Простагландины . 26 (2): 311–24. дои : 10.1016/0090-6980(83)90098-9 . ПМИД 6685888 .
- ^ Горман Р.Р., Джонсон Р.А., Спилман Ч., Эйкен Дж.В. (август 1983 г.). «Ингибирование активности тромбоксан А2-синтазы тромбоцитов 5-(3'-пиридинилметил)бензофуран-2-карбоксилатом натрия». Простагландины . 26 (2): 325–42. дои : 10.1016/0090-6980(83)90099-0 . ПМИД 6316421 .
- ^ Сидонио РФ (2017). «Дефицит тромбоксансинтетазы» . Консультант по терапии рака .
- ^ «Паспорт безопасности натриевой соли Фурегрелата» . КайманХим .
- ^ Каушал Р.Д., Уилсон Т.В. (апрель 1990 г.). «Влияние фурегрелата на почечный плазмоток после инфузии ангиотензина II». Канадский журнал физиологии и фармакологии . 68 (4): 500–4. дои : 10.1139/y90-071 . ПМИД 2328452 .
- ^ Шмидт Н.О., Зиу М., Карджиоли Т., Вестфаль М., Гизе А., Блэк П.М., Кэрролл Р.С. (февраль 2010 г.). «Ингибирование активности тромбоксансинтазы улучшает реакцию глиобластомы на химиотерапию алкилирования» . Трансляционная онкология . 3 (1): 43–9. дои : 10.1593/tlo.09238 . ПМЦ 2822453 . ПМИД 20165694 .