Сетипипрант
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 24 Ч 19 Ф Н 2 О 3 |
| Молярная масса | 402.425 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Сетипипрант ( МНН ; кодовые названия ACT-129968 , KYTH-105 ) — исследуемый препарат, разработанный для лечения астмы и выпадения волос на голове. Первоначально он был разработан компанией Actelion и действует как селективный пероральный антагонист рецептора простагландина D 2 2 (DP 2 ). Препарат разрабатывается компанией Allergan как новое средство лечения мужского облысения .
Медицинское использование
[ редактировать ]Выпадение волос на голове
[ редактировать ]Действуя через DP2 , PGD2 может ингибировать рост волос, что позволяет предположить, что этот рецептор является потенциальной мишенью для лечения облысения. [ 1 ] Исследование фазы 2А по оценке безопасности, переносимости и эффективности перорального сетипипранта по сравнению с плацебо у мужчин в возрасте от 18 до 49 лет с андрогенетической алопецией было завершено в мае 2018 года и не выявило статистически значимого улучшения. [ 2 ]
Аллергические состояния
[ редактировать ]у пациентов с астмой Сетипипрант оказался хорошо переносимым и достаточно эффективным в снижении аллерген-индуцированной реакции дыхательных путей В клинических исследованиях . Однако препарат, хотя и поддерживал концепцию о том, что DP2 способствует астматическим заболеваниям, не показал достаточных преимуществ перед существующими препаратами, и дальнейшая разработка для этого применения была прекращена. [ 3 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Данные клинических исследований фазы II и III не выявили каких-либо серьезных побочных эффектов сетипипранта. Авторам не удалось выявить какой-либо характер побочных эффектов, отличающийся от плацебо, включая субъективное сообщение о симптомах и объективный лабораторный мониторинг. [ 4 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Хотя сетипипрант слегка индуцирует фермент CYP3A4, метаболизирующий препарат in vitro , это взаимодействие, по-видимому, не имеет клинического значения. [ 5 ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Аллергические состояния
[ редактировать ]Сетипипрант связывается с рецептором DP 2 с константой диссоциации 6 нМ, что свидетельствует о сильном антагонизме по отношению к рецептору. [ 3 ] Рецептор DP2 , также называемый рецептором CRTh2, представляет собой рецептор, связанный с G-белком (GPCR), который экспрессируется на определенных воспалительных клетках, таких как эозинофилы , базофилы и некоторые лимфоциты . [ 6 ] Благодаря своему механизму действия при лечении аллергических состояний антагонизм Сетипипранта к DP 2 предотвращает действие простагландина D 2 (PGD 2 ) на эти рецепторы. Рецептор DP 2 опосредует активацию Т-хелперов 2 типа (Th2) , эозинофилов и базофилов в легких, которые представляют собой лейкоциты, участвующие в возникновении воспалительной реакции, характеризующей аллергические состояния. [ 3 ] Активация DP 2 на клетках Th2 с помощью PGD 2 индуцирует секрецию воспалительных цитокинов ( интерлейкина (IL) 4 , IL-5 и IL-13 ), которые вызывают увеличение количества эозинофилов в крови , ремоделирование легочной ткани и гиперчувствительность. легочной ткани к аллергенам . [ 6 ]
Сетипипрант не оказывает антагонистического действия на рецепторы тромбоксана (ТР). [ 6 ] Сетипипрант не ингибирует бронхоконстрикторные свойства PGD 2 , поскольку они опосредуются рецептором TP. [ 3 ] Напротив, раматробан является селективным антагонистом TP и антагонистом рецепторов DP2 . [ 3 ]
Сетипипрант существенно не ингибирует активность фермента циклооксигеназы 1 (ЦОГ-1), отвечающего за синтез простагландинов (в том числе ПГД 2 ). [ 6 ]
Выпадение волос на голове
[ редактировать ]Простагландин-D2-синтаза (PTGDS) представляет собой фермент, продуцирующий PGD2 . У мужчин с андрогенной алопецией в тканях лысой кожи головы повышен уровень фермента PTGDS, а также его продукта PGD2 . PGD 2 ингибирует рост волосяных фолликулов за счет своей активности в отношении рецептора DP 2 , но не рецептора DP 1 . Теоретически антагонизм Сетипипранта к рецептору DP 2 может противодействовать активности PGD 2 в волосяных фолликулах, тем самым стимулируя рост волос. [ 7 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]при пероральном приеме составляет 44% у крыс и 55% у собак, что позволяет предположить, что он должен быть биодоступным при пероральном приеме у людей. Биодоступность сетипипранта [ 6 ] Период полувыведения сетипипранта у человека составляет около 11 часов. [ 8 ] Максимальная концентрация в плазме (Cmax ) составляет 6,04 и 6,44 мкг/мл для таблеток и капсул сетипипранта соответственно, с площадью под кривой 31,88 и 31,50 мкг×час/мл для таблеток и капсул сетипипранта соответственно. [ 8 ] Cmax . достигается через 1,8–4 часа после перорального приема [ 8 ] Таблетированные и капсульные формы биоэквивалентны. [ 8 ]
Химия
[ редактировать ]Сетипипрант представляет собой твердое вещество от светло-желтого до желтого цвета. Согласно общим рекомендациям, порошкообразная форма считается стабильной в течение 2 лет при температуре 4 градуса С и в течение 3 лет при температуре -20 градусов С. При растворении в растворителе Сетипипрант стабилен 1 месяц при температуре -20 градусов С и 6 месяцев. при -80 градусах Цельсия. Считается растворимым в ДМСО при концентрации ≥ 36 мг/мл.
История
[ редактировать ]Сетипипрант первоначально исследовался компанией Actelion в качестве средства для лечения аллергий и воспалительных заболеваний, особенно астмы . [ 6 ] но, несмотря на то, что он хорошо переносится в клинических исследованиях и демонстрирует достаточную эффективность против вызванных аллергенами реакций дыхательных путей у пациентов с астмой, [ 9 ] [ 10 ] он не продемонстрировал достаточных преимуществ перед существующими лекарствами, и его дальнейшая разработка по этой заявке была прекращена. [ 3 ]
Однако после открытия в 2012 году, что простагландина D 2 рецептор (DP/PGD 2 ) экспрессируется на высоких уровнях в коже головы мужчин, страдающих облысением по мужскому типу , [ 11 ] права на сетипипрант были приобретены компанией Kythera для разработки препарата в качестве нового средства лечения облысения. [ 12 ] Благоприятная фармакокинетика и относительное отсутствие побочных эффектов, наблюдавшихся в более ранних клинических исследованиях, означают, что новые клинические испытания этого нового применения могут быть проведены довольно быстро. [ 13 ] По состоянию на 2015 год [update]Сетипипрант в настоящее время разрабатывается компанией Allergan для профилактики андрогенной алопеции после успешного приобретения компании Kythera. [ 14 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Гарза Л.А., Лю Ю., Ян З., Алагесан Б., Лоусон Дж.А., Норберг С.М., Лой Д.Е., Чжао Т., Блатт Х.Б., Стэнтон Д.С., Карраско Л., Ахлувалия Г., Фишер С.М., Фитцджеральд Г.А., Котсарелис Г. (март 2012 г.). «Простагландин D2 подавляет рост волос и повышается в лысой коже головы у мужчин с андрогенетической алопецией» . Наука трансляционной медицины . 4 (126): 126ра34. doi : 10.1126/scitranslmed.3003122 . ПМК 3319975 . ПМИД 22440736 .
- ^ Номер клинического исследования NCT02781311 «Исследование фазы 2А таблеток Сетипипранта при андрогенетической алопеции у мужчин» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Jump up to: а б с д и ж Норман П. (январь 2014 г.). «Обновленная информация о статусе антагонистов рецепторов DP2; от подтверждения концепции через клинические неудачи до многообещающих новых лекарств». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 23 (1): 55–66. дои : 10.1517/13543784.2013.839658 . ПМИД 24073896 . S2CID 19977989 .
- ^ Ратнер П., Эндрюс КП, Хампель ФК, Мартин Б, Мохар Д.Е., Буррелли Д., Данайеташ П., Мангиалайо С., Дингемансе Дж., Хмисси А., ван Бавель Дж. (2017). «Эффективность и безопасность сетипипранта при сезонном аллергическом рините: результаты рандомизированных двойных слепых плацебо- и активных исследований фазы 2 и фазы 3» . Аллергия, астма и клиническая иммунология . 13:18 . дои : 10.1186/s13223-017-0183-z . ПМЦ 5379543 . ПМИД 28392807 .
- ^ Гехин М., Сидхарта П.Н., Гнерр С., Трейбер А., Халаби А., Дингеманс Дж. (январь 2015 г.). «Фармакокинетические взаимодействия между симвастатином и сетипипрантом, антагонистом CRTH2». Европейский журнал клинической фармакологии . 71 (1): 15–23. дои : 10.1007/s00228-014-1767-x . ПМИД 25323804 . S2CID 17403672 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Фретц Х., Вальденэр А., Потье Дж., Хильперт К., Гнерр С., Питер О., Лерой Х., Ридерер М.А. (июнь 2013 г.). «Идентификация 2-(2-(1-нафтоил)-8-фтор-3,4-дигидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил)уксусной кислоты (сетипипрант/ACT- 129968), мощной, селективной и биодоступной при пероральном приеме молекуле, гомологичной рецептору хемоаттрактанта, экспрессируемой на антагонисте клеток Th2 (CRTH2). Журнал медицинской химии . 56 (12): 4899–911. дои : 10.1021/jm400122f . ПМИД 23721423 .
- ^ США 20150072963 , Котсарелис Г., Фицджеральд Г., Гарза Л., «Композиции и способы регулирования роста волос», опубликованный 12 марта 2015 г., передан попечителям Пенсильванского университета.
- ^ Jump up to: а б с д Балдони Д., Маки А., Гутьеррес М., Теодор Р., Дингеманс Дж. (ноябрь 2013 г.). «Сетипипрант, селективный пероральный антагонист CRTH2 человека: относительная биодоступность капсул и таблеток у здоровых женщин и мужчин». Клиническая терапия . 35 (11): 1842–8. doi : 10.1016/j.clinthera.2013.09.003 . ПМИД 24095247 .
- ^ Сидхарта П.Н., Диамант З., Дингеманс Дж. (декабрь 2014 г.). «Переносимость однократной и многократной дозы и фармакокинетика сетипипранта-антагониста CRTH2 у здоровых мужчин». Фундам Клин Фармакол . 28 (6): 690–9. дои : 10.1111/fcp.12079 . ПМИД 24734908 . S2CID 8226504 .
- ^ Диамант З., Сидхарта П.Н., Сингх Д., О'Коннор Б.Дж., Зуикер Р., Ликер Б.Р., Силки М., Дингеманс Дж. (август 2014 г.). «Сетипипрант, селективный антагонист CRTH2, снижает индуцированные аллергенами реакции дыхательных путей у астматиков-аллергиков». Клин Эксп Аллергия . 44 (8): 1044–52. дои : 10.1111/cea.12357 . ПМИД 24964348 . S2CID 5222512 .
- ^ Гарза Л.А., Лю Ю., Ян З., Алагесан Б., Лоусон Дж.А., Норберг С.М. и др. (март 2012 г.). «Простагландин D2 подавляет рост волос и повышается в лысой коже головы у мужчин с андрогенетической алопецией» . Наука трансляционной медицины . 4 (126): 126ра34. doi : 10.1126/scitranslmed.3003122 . ПМК 3319975 . ПМИД 22440736 .
- ^ США 20150072963 , Котсарелис Г., Фицджеральд Г., Гарза Л., «Композиции и способы регулирования роста волос», опубликовано 12 марта 2015 г., передано Пенсильванскому университету.
- ^ «КИТ-105 (сетипипрант)» . Трубопровод . Китера Биофармацевтика. Архивировано из оригинала 3 мая 2015 года.
- ^ «Allergan успешно завершила приобретение Kythera» . Компания Аллерган. 2015. Архивировано из оригинала 3 ноября 2015 года.