простагландина DP 2 Рецептор

ПТГДР2
Идентификаторы
Псевдонимы	PTGDR2 , CD294, CRTH2, DL1R, DP2, GPR44, рецептор простагландина D2 2
Внешние идентификаторы	Опустить : 604837 ; МГИ : 1330275 ; Гомологен : 3508 ; GeneCards : PTGDR2 ; OMA : PTGDR2 — ортологи
showМестоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 11 (human) Band 11q12.2 Start 60,850,933 bp End 60,855,950 bp
showМестоположение гена ( Мышь ) Chr. Chromosome 19 (mouse) Band 19|19 A Start 10,914,524 bp End 10,919,875 bp
show экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in mucosa of transverse colon apex of heart islet of Langerhans muscle of thigh granulocyte body of stomach monocyte left ventricle rectum putamen Top expressed in tracheobronchial tree blastocyst perirhinal cortex entorhinal cortex CA3 field embryo medulla oblongata primary motor cortex pons conceptus More reference expression data BioGPS More reference expression data
showГенная онтология Molecular function prostaglandin D receptor activity G protein-coupled receptor activity prostaglandin J receptor activity prostaglandin F receptor activity neuropeptide binding signal transducer activity peptide binding Cellular component integral component of membrane membrane plasma membrane integral component of plasma membrane neuron projection intracellular anatomical structure Biological process G protein-coupled receptor signaling pathway adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger chemotaxis positive regulation of G protein-coupled receptor signaling pathway immune response neuropeptide signaling pathway calcium-mediated signaling negative regulation of male germ cell proliferation signal transduction chemical synaptic transmission Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи Разновидность Человек Мышь Входить 11251 14764 Вместе ENSG00000183134 ENSMUSG00000034117 ЮниПрот Q9Y5Y4 Q9Z2J6 RefSeq (мРНК) НМ_004778 НМ_009962 RefSeq (белок) НП_004769 НП_034092 Местоположение (UCSC) Чр 11: 60,85 – 60,86 Мб Чр 19: 10,91 – 10,92 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

2 простагландина D ₂ Рецептор ( DP ₂ или CRTH2 ) представляет собой человеческий белок, кодируемый геном PTGDR2 и GPR44. DP ₂ также был обозначен как CD294 ( кластер дифференцировки 294). Он принадлежит к классу рецепторов простагландинов и реагируют на них , которые связываются с различными простагландинами . DP ₂ наряду с рецептором простагландина DP1 являются рецепторами простагландина D2 (PGD2). Активация DP ₂ с помощью PGD2 или других родственных лигандов рецепторов была связана с определенными физиологическими и патологическими реакциями, особенно с реакциями, связанными с аллергией и воспалением, на животных моделях и при некоторых заболеваниях человека.

Ген

Ген PTGDR2 расположен на 11 хромосоме человека в положении q12.2 (т.е. 11q12.2). Он состоит из двух интронов и трех экзонов и кодирует рецептор, связанный с G-белком (GPCR), состоящий из 472 аминокислот. DP ₂ относится к членам класса хемотактических факторов GPCR, имеющих идентичность аминокислотной последовательности на 29% с рецептором C5a , рецептором формилпептида 1 и рецептором формилпептида 2 . DP ₂ практически не имеет такой связи по аминокислотной последовательности с восемью другими простаноидными рецепторами (см. Эйкозаноидный рецептор # Простеноидные рецепторы ).

Выражение

Было обнаружено, что DP ₂ стимулирует направленное движение или хемотаксис Т-хелперных клеток человека 2 типа (см. Т-хелперные клетки № Th1/Th2 Модель для Т-хелперных Т-клеток ) путем связывания с рецептором, первоначально названным GPR44, а затем CRTH2 (для C -гемоаттрактанта R). молекула, гомологичная рецептору, экспрессируемая на Т - Хелперных клетках 2-го типа). Помимо этих Т-хелперных клеток, информационная РНК DP2 _также экспрессируется базофилами человека , эозинофилами , субпопуляцией цитотоксических Т-клеток (т.е. CD8+ Т-клеток), таламусом а в центральной нервной системе , яичниками и селезенкой , лобная кора, мост , гиппокамп и, на более низких уровнях, гипоталамус и хвостатое ядро / скорлупа . Эти транскрипты также обнаруживаются в печени и тимусе плода .

Лиганды

Активирующие лиганды

Следующие стандартные простагландины обладают следующим относительным сродством и эффективностью связывания и активации DP ₂ : PGD ₂ >> PGF2alpha = PGE2 > PGI2 = тромбоксан A2 . Циклопентеноновые простагландины , PGJ2, Δ12-PGJ2 и 15-d-Δ12,14-PGJ2 представляют собой спонтанно образующиеся или с помощью белка производные PGD2 _, которые генерируются как in vitro, так и in vivo; эти производные обладают аффинностью связывания и активирующей активностью в отношении DP ₂ , которые аналогичны PGD ₂ . Исследования показывают, что по крайней мере некоторые, если не большинство, или все цитотоксические эффекты циклопененоновых производных простагландинов PGD2 действуют независимо от DP2. Некоторые метаболиты и производные PGD2, а именно 13,14-дигидро-15-кето-PGD2 и 15(S)-15-метил-PGD2, примерно в 10 раз менее активны, чем PGD2, в то время как препарат индометацин слабо активирует DP. ₂ .

Ингибирующие лиганды

Следующие соединения являются селективными антагонистами рецепторов DP 2 и тем самым ингибируют активацию DP ₂ : февипипрант , сетипипрант , ADC-3680, AZD-1981, MK-1029, MK-7246, OC-459, OC000459, QAV-680 и TM30089. Раматробан и видупипрант являются неселективными (т.е. известными своей способностью влиять на другие рецепторы) антагонистами ДП ₂ .

Механизмы активации клеток

Рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), такие как DP ₂ , представляют собой интегральные мембранные белки , которые, когда они связаны родственными им лигандами (или, в некоторых случаях, даже когда они не связаны с лигандом и, таким образом, действуют постоянно конститутивным образом {см. Рецептор (биохимия) )#Конститутивная активность }), мобилизуют один или несколько типов гетеротримерных G-белков . DP ₂ классифицируется как «сократительный» простаноидный рецептор, поскольку он может вызывать сокращение гладких мышц. Как свидетельствует его первоначальное открытие в качестве рецептора PGD ₂ в Т-хелперных клетках 2 типа, активированный DP ₂ вызывает диссоциацию гетеротримерных G-белков, связанных с субъединицей Gi-альфа, на их компонент а) Субъединицы Gi-альфа (также называемые субъединицами Gi _-α ) ингибируют аденилатциклаза b) G-бета-гамма Комплекс субъединиц _{( Gβγ} ) выполняет множество потенциальных функций, включая моделирование фосфолипазы C для расщепление фосфатидилинозитолтрифосфата на инозитолтрифосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG), ингибирование или стимуляция аденилатциклазы в зависимости от изоформы, активация GIRK-каналов и активация GRK. IP3 повышает цитозольный Ca ² уровни, тем самым регулируя Ca ² -чувствительные сигнальные пути; DAG активирует определенные ферменты протеинкиназы C (PKC), которые фосфорилируют и тем самым регулируют целевые белки, участвующие в передаче сигналов в клетках; а аденилциклаза превращает АМФ в циклический АМФ (цАМФ), тем самым подавляя белки, реагирующие на цАМФ, участвующие в передаче сигналов в клетках. Одновременно с мобилизацией этих путей активированный DP ₂ также мобилизует киназы рецепторов, связанных с G-белком (GRK, GRK2, GRK3 и/или GRK6) и аррестин -2 (также называемый аррестином бета 1 или β-аррестином). GRK, наряду с DAG-активируемыми PKC, фосфорилируют DP ₂ , способствуя его интернализации, в то время как аррестин-2 ингибирует DP ₂ от дальнейшей активации гетеротримерных G-белков, а также связывает DP ₂ с элементами, клатрином и адаптером клатрина AP2 , механизма интернализации рецептора. . Эти пути делают DP ₂ неспособным мобилизовать гетеротримерейные G-белки. тем самым делая клетку менее чувствительной или нечувствительной к дальнейшей стимуляции лигандами DP. Процесс, названный гомологичной десенсибилизацией , служит физиологическим ограничителем клеточных ответов на _{активаторы DP2} .

Функция

Аллергия

Лиганды, которые активируют DP _2, стимулируют in vitro хемотаксис (т.е. направленную миграцию) лейкоцитов, активных в опосредовании аллергических ответов, а именно эозинофилов , базофилов и клеток Th2 . Активация DP ₂ также стимулирует эозинофилы и базофилы высвобождать многие проаллергические элементы их гранул во внеклеточную среду. Лиганд-индуцированная активация DP ₂ имеет аналогичную активность in vivo: она стимулирует накопление и активацию эозинофилов, базофилов и клеток Th2 в местах зарождающегося воспаления на животных моделях. PGD2, действуя через DP2 _, стимулирует хемотаксис CD8+ клеток in vitro , хотя вклад этого в vivo функцию DP2 _in не выяснен.

PDP _{2 вызывают аллергические реакции в дыхательных путях мышей и овец, а также в дыхательных путях и носу морских свинок.} Было показано, что антагонисты рецептора

Мыши, генетически модифицированные с дефицитом DP ₂ (т.е. DP2 ^−/- ) мыши дефектны в формировании астматических реакций в моделях: а) аллерген-индуцированной астмы, б) кожной аллергии, в) высвобождения АКТГ и кортизола в ответ на воспалительные стимулы и в) восприятия боли, вызванной воспалением в периферических тканях. ДП2 ^−/- мыши также обладают высокой устойчивостью к грам(-)бактериальному сепсису, вызываемому перевязкой и пункцией слепой кишки; защитный эффект был связан с более низкой бактериальной нагрузкой и более низкой выработкой провоспалительных цитокинов (т.е. TNF-α, IL-6 и CCL3) и увеличением производства противовоспалительного цитокина (IL-10).

Эмбриогенез

Исследования Dp2 (т.е. Dp2 дефицита гена ^−/- ) мыши указывают на то, что DP2 необходим для контроля генов клеточного цикла в семенниках плода, которые способствуют остановке митотического процесса и дифференцировке зародышевых клеток. Этот контроль включает, по крайней мере частично, DP2-зависимую активацию маркера мужских зародышевых клеток Nanos2 и ингибирование мейоза посредством репрессии Stra8.

Исследования геномики человека

1544G-1651G Гаплотип в 3'- нетранслируемой области гена DP2 гена повышал стабильность мРНК ; этот гаплотип был связан с увеличением заболеваемости астмой среди населения Китая и выборочных исследований в Африке, но не в Японии. rs11571288 C/G Вариант однонуклеотидного полиморфизма (SNP) DP этими клетками , ₂ было связано с увеличением процента циркулирующих эозинофилов, увеличением экспрессии DP ₂ повышенной скоростью дифференцировки клеток-предшественников в клетки Th2 в культуре, усилением цитокина Th2 (т.е. IL-4 и IL-13 ) производство этими клетками, а также увеличение заболеваемости астмой в выборке многоэтнических канадцев европеоидной расы.

Клинические исследования

Аллергические заболевания

Сетипипрант (ACT-129968), селективный пероральный антагонист рецептора (DP ₂ ), оказался хорошо переносимым и достаточно эффективным в снижении аллерген-индуцированных реакций дыхательных путей в клинических исследованиях у пациентов с астмой . Однако препарат, хотя и поддерживал концепцию о том, что DP2 способствует астматическим заболеваниям, не показал достаточных преимуществ перед существующими препаратами, и его дальнейшая разработка для этого применения была прекращена (см. Сетипипрант ).

У пациентов с хронической спонтанной крапивницей наблюдается значительно более низкая экспрессия поверхностно-мембранного рецептора DP ₂ 2 на эозинофилах и базофилах крови, что полностью согласуется с первоначальной активацией этого рецептора и последующей десенсибилизацией (см. выше раздел «Механизмы крапивницы»). активация клеток»). Антагонист рецептора DP2, AZD1981, проходит вторую фазу клинических испытаний по лечению хронической идиопатической крапивницы.

Рандомизированное, частично слепое, плацебо-контролируемое, двустороннее перекрестное исследование, подтверждающее концепцию, сравнивающее эффективность антагониста рецептора DP ₂ , QAV680, при лечении аллергического ринита. и исследование эффективности OC000459, антагониста рецептора DP ₂ , в снижении обострения астмы, вызванного экспериментально вызванной риновирусной инфекцией, у субъектов. только что завершено или находится в стадии реализации соответственно.

Облысение

Действуя через DP2 _, PGD2 _может ингибировать рост волос, что позволяет предположить, что этот рецептор является потенциальной мишенью для лечения облысения. Потенциальным препаратом для блокирования рецептора DP ₂ и тем самым уменьшения облысения является соединение сетипипрант . В настоящее время проводится исследование фазы 2А для оценки безопасности, переносимости и эффективности перорального сетипипранта по сравнению с плацебо у мужчин в возрасте от 18 до 49 лет с андрогенной алопецией .

См. также

• простагландина DP ₁ Рецептор
• Простагландиновые рецепторы
• Простаноидные рецепторы
• Эйкозаноидный рецептор

Дальнейшее чтение

• Нагата К. (2004). «CRTH2». Журнал биологических регуляторов и гомеостатических агентов . 17 (4): 334–7. ПМИД   15065763 .
• Тиба Т., Канда А., Уэки С., Ито В., Ямагути К., Камада Ю., Такеда М., Танигай Т., Оямада Х., Каяба Х., Чихара Дж. (2007). «Возможный новый рецептор PGD2 на эпителиальных клетках бронхов человека». Международный архив аллергии и иммунологии . 143 (Приложение 1): 23–7. дои : 10.1159/000101400 . ПМИД   17541272 . S2CID   29630170 .
• Нагата К, Танака К, Огава К, Кеммоцу К, Имаи Т, Ёси О, Абэ Х, Тада К, Накамура М, Сугамура К, Такано С (февраль 1999 г.). «Селективная экспрессия новой поверхностной молекулы клетками Th2 человека in vivo». Журнал иммунологии . 162 (3): 1278–86. дои : 10.4049/гиммунол.162.3.1278 . ПМИД   9973380 . S2CID   43616076 .
• Хираи Х, Танака К, Ёси О, Огава К, Кенмоцу К, Такамори Ю, Ичимаса М, Сугамура К, Накамура М, Такано С, Нагата К (январь 2001 г.). «Простагландин D2 избирательно индуцирует хемотаксис в Т-хелперных клетках 2 типа, эозинофилах и базофилах через семь трансмембранных рецепторов CRTH2» . Журнал экспериментальной медицины . 193 (2): 255–61. дои : 10.1084/jem.193.2.255 . ПМК   2193345 . ПМИД   11208866 .
• Хираи Х., Танака К., Такано С., Ичимаса М., Накамура М., Нагата К. (февраль 2002 г.). «Передовой: агонистический эффект индометацина на рецептор простагландина D2, CRTH2» . Журнал иммунологии . 168 (3): 981–5. дои : 10.4049/jimmunol.168.3.981 . ПМИД   11801628 .
• Ивасаки М., Нагата К., Такано С., Такахаши К., Исии Н., Икезава З. (сентябрь 2002 г.). «Ассоциация рецептора простагландина D2 нового типа CRTH2 с циркулирующими Т-хелперами 2-клетками у пациентов с атопическим дерматитом» . Журнал исследовательской дерматологии . 119 (3): 609–16. дои : 10.1046/j.1523-1747.2002.01862.x . ПМИД   12230502 .
• Бём Э., Штурм Г.Дж., Вайглхофер И., Сэндиг Х., Шичиджо М., МакНэми А., Пиз Дж.Э., Коллрозер М., Пескар Б.А., Хайнеманн А. (февраль 2004 г.). «11-Дегидротромбоксан B2, стабильный метаболит тромбоксана, является полным агонистом молекулы, гомологичной рецептору хемоаттрактанта, экспрессируемой на клетках TH2 (CRTH2) в эозинофилах и базофилах человека» . Журнал биологической химии . 279 (9): 7663–70. дои : 10.1074/jbc.M310270200 . ПМИД   14668348 .
• Хуан Дж.Л., Гао П.С., Матиас Р.А., Яо Т.К., Чен Л.К., Куо М.Л., Сюй С.К., Планкетт Б., Тогиас А., Барнс К.С., Стеллато С., Бити Т.Х., Хуан С.К. (ноябрь 2004 г.). «Варианты последовательности гена, кодирующего рецептор хемоаттрактанта, экспрессируемого на клетках Th2 (CRTH2), связаны с астмой и по-разному влияют на стабильность мРНК» . Молекулярная генетика человека . 13 (21): 2691–7. дои : 10.1093/hmg/ddh279 . ПМИД   15345705 .
• Венет Ф, Лепапе А, Дебард А.Л., Бьенвеню Ж, Боэ Ж, Моннере Ж (декабрь 2004 г.). «Реакция Th2, наблюдаемая по экспрессии CRTH2 или CCR3, значительно снижается во время септического шока». Клиническая иммунология . 113 (3): 278–84. дои : 10.1016/j.clim.2004.07.005 . ПМИД   15507393 .
• Гази Л., Джайлс С., Роуз Дж., Лиз С., Аллан С., Сюэ Л., Джассал Р., Спейт Дж., Гэмбл В., Петтифер Р. (январь 2005 г.). «Дельта12-простагландин D2 является мощным и селективным агонистом рецептора CRTH2 и вызывает активацию эозинофилов человека и лимфоцитов Th2». Простагландины и другие липидные медиаторы . 75 (1–4): 153–67. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2004.11.003 . ПМИД   15789622 .
• Хата А.Н., Либранд Т.П., Брейер Р.М. (сентябрь 2005 г.). «Идентификация детерминант аффинности и селективности связывания лиганда в рецепторе простагландина D2 CRTH2» . Журнал биологической химии . 280 (37): 32442–51. дои : 10.1074/jbc.M502563200 . ПМИД   16030019 .
• Сэндиг Х, Эндрю Д., Барнс А.А., Сабро И., Пиз Дж. (январь 2006 г.). «9альфа,11бета-PGF2 и его стереоизомер PGF2альфа являются новыми агонистами хемоаттрактантного рецептора CRTH2» . Письма ФЭБС . 580 (2): 373–9. дои : 10.1016/j.febslet.2005.11.052 . ПМИД   16378605 . S2CID   83931863 .
• Шратль П., Ройер Дж.Ф., Костенис Э., Ульвен Т., Штурм Э.М., Вальдхёр М., Хефлер Г., Шулигой Р., Липпе И.Т., Пескар Б.А., Хайнеманн А. (октябрь 2007 г.). «Роль рецептора простагландина D2, DP, в торговле эозинофилами» . Журнал иммунологии . 179 (7): 4792–9. дои : 10.4049/jimmunol.179.7.4792 . ПМИД   17878378 .

Внешние ссылки

• «Простаноидные рецепторы: ДП ₂ » . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 3 марта 2016 г. Проверено 9 декабря 2008 г.
• GPR44+белок+человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .