Jump to content

простагландина DP 1 Рецептор

ПТГДР
Идентификаторы
Псевдонимы PTGDR , AS1, ASRT1, DP, DP1, PTGDR1, рецептор простагландина D2 (DP), рецептор простагландина D2
Внешние идентификаторы Опустить : 604687 ; МГИ : 102966 ; Гомологен : 736 ; GeneCards : PTGDR ; ОМА : PTGDR — ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_000953
НМ_001281469

НМ_008962

RefSeq (белок)

НП_000944
НП_001268398

НП_032988

Местоположение (UCSC) Чр 14: 52,27 – 52,28 Мб Чр 14: 45.09 – 45,1 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Рецептор 1 простагландина D 2 (DP 1 ) , связанный с G-белком рецептор, кодируемый PTGDR1 геном (также называемый PTGDR ), в первую очередь является рецептором простагландина D 2 (PGD 2 ). [ 5 ] Рецептор является членом рецепторов простагландинов, принадлежащих к А14 подсемейству родопсинподобных рецепторов . Активация DP1 с помощью PGD2 или других лигандов родственных рецепторов связана с множеством физиологических и патологических реакций на животных моделях.

Ген PTGDR1 расположен на хромосоме 14 в положении q22.1 (т.е. 14q22.1), хромосомном локусе, связанном с астмой и другими аллергическими заболеваниями. [ 6 ] PTGDR1, который состоит из 4 интронов и 5 экзонов , кодирует белок размером ~44 килодальтон , а также множество альтернативных вариантов сплайсированных транскриптов. [ 7 ]

Выражение

[ редактировать ]

DP1 экспрессируется преимущественно клетками, участвующими в опосредовании аллергических и воспалительных реакций, т.е. тучными клетками человека и грызунов , базофилами и эозинофилами , клетками Th2 и дендритными клетками , а также клетками, участвующими в этих реакциях, т.е. эпителиальными клетками дыхательных путей человека и/или грызунов. , сосудистый эндотелий , секретирующие слизь бокаловидные клетки слизистой оболочки носа и толстой кишки и серозные железистые клетки носа. [ 8 ] [ 9 ] Белок DP1 экспрессируется в плаценте и семенниках мышей. [ 10 ] и транскрипты мРНК также были обнаружены в мозговых мыши оболочках по многочисленным сообщениям и, по единичным сообщениям, в мозговых оболочках крыс, а также в таламусе , гиппокампе , мозжечке , стволе мозга и сетчатке мыши. [ 11 ] [ 12 ]

Активирующие лиганды

[ редактировать ]

PGD2 связывается с DP1 и активирует его в концентрациях от 0,5 до 1 наномолярного диапазона. Относительная эффективность связывания и активации DP1 для следующих простаноидов следующая: PGD2>> PGE2 > Простагландин F2альфа > PGI2 = тромбоксан A2 , при этом PGD2 более чем в 100 раз более эффективен, чем PGE2, в связывании и стимуляции DP1. [ 13 ] PDJ2, Δ12-PDJ2 и 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2, которые быстро образуются in vitro и in vivo в виде неферментативной перегруппировки PGD2 (см. циклопентеноновые простагландины ), также связываются с DP1 и активируют его, причем PDJ2 делает это почти так же эффективно, как PDG2, а последние два PGJ делают это в 100 раз и в 300 раз менее эффективно, чем PDG2. [ 14 ] [ 15 ] Были синтезированы и другие соединения, например L-644,698, BW 245C, BW A868C и ZK 110841, которые оказались примерно такими же эффективными, как PGD2, в связывании и стимуляции DP1, и использовались для изучения функции этого рецептора. [ 14 ]

Препарат трепростинил является лигандом с высоким сродством и мощным активатором не только DP1, но и двух других простаноидных рецепторов, EP2 и IP . [ 16 ]

Ингибирующие лиганды

[ редактировать ]

Асапипрант (S-555739) и ларопипрант являются селективными антагонистами рецепторов DP1, тогда как видупипрант является антагонистом рецепторов как DP1, так и DP2. [ 17 ]

Механизмы активации клеток

[ редактировать ]

Среди 8 простаноидных рецепторов человека DP1, наряду с IP , EP2 и EP4 , классифицируются как релаксантные простаноидные рецепторы; каждый, включая DP1, представляет собой рецептор, связанный с G-белком , который активирует GS-белки , которые, в свою очередь, повышают клеточные уровни цАМФ , тем самым мобилизуя циклическим аденозинмонофосфатом активируемые клеточные сигнальные пути, которые регулируют функцию клеток. [ 8 ] [ 18 ] Активация DP1 также вызывает мобилизацию кальция в клетках HEK293, трансфицированных этим рецептором. Это происходит по механизму, который не зависит от передачи сигналов инозитолтрифосфата ; [ 10 ] [ 12 ] Активируемый лигандом DP1 также мобилизует киназу 2, связанную с G-белком рецептора (GRK2, также известную как киназа 2 β-адренергического рецептора [BARK1]) и аррестин 2 (также известный как аррестин бета 1 [ARRB1]). Эти агенты действуют, чтобы отсоединить DP1 от его G-белков и интернализировать в процессе, который ограничивает время активации клеток DP1 в ​​процессе, называемом гомологичной десенсибилизацией . [ 19 ] Активация протеинкиназы Cs также вызывает отсоединение DP1 от G-белков и интернализацию, хотя в модельных исследованиях не было показано, что DP1 вызывает активацию PKC (см. Функция протеинкиназы C# ). [ 19 ]

Деятельность

[ редактировать ]

Аллергия

[ редактировать ]

Исследования тканей

[ редактировать ]

Исследования на тканях и клетках мышей, а также человека показывают, что стимуляция DP1 имеет многочисленные проаллергические эффекты. Активация DP1 блокирует выработку интерлейкина 12 дендритными клетками ; это смещает развитие наивных Т-лимфоцитов в сторону Th-2, а не Th-1-хелперных клеток и тем самым способствует аллергическим, а не неаллергическим воспалительным реакциям (см. Т-хелперные клетки#Th1/Th2 Модель для Т-хелперных клеток и Т-хелперных клеток#Ограничения). Согласно модели Th1/Th2 , активация DH1 также способствует аллергическим реакциям, подавляя функцию естественных клеток-киллеров , продлевая выживаемость эозинофилов и стимулируя созревание тучных клеток дермы . [ 20 ] [ 21 ]

Исследования на животных

[ редактировать ]

Исследования экспериментально вызванных аллергических реакций на животных еще раз указывают на участие DP1 в ​​развитии аллергии. DP1 Нокаут гена и/или ингибирование DP1 антагонистами рецепторов заметно снижает воспаление, обструкцию, гиперчувствительность и выработку проаллергических цитокинов и хемокинов в мышиной модели астмы, индуцированной овальбумином, а также аллергические симптомы в модели аллергического конъюнктивита на морских свинках. , ринит и астма. [ 8 ] [ 9 ] Введение PGD2 в кожу крыс или в глаза кроликов вызывает местные симптомы аллергии. Считается, но еще не доказано, что эти ответы опосредованы активацией DP1. [ 9 ] Однако, в отличие от этих результатов, активация DP1 путем интратрахеального введения селективного активатора DP1 активировала DP1 на дендритных клетках, подавляя аллергическое воспаление дыхательных путей за счет увеличения количества регуляторных Т-клеток Foxp3+ CD4+ . [ 22 ] Кроме того, активация DP1 снижает эозинофилию при аллергическом воспалении и блокирует функцию антигенпредставляющих клеток Лангерганса у мышей. [ 23 ] Эти результаты позволяют предположить, что DP1 может стимулировать или подавлять аллергические реакции в зависимости от тестируемой модели на животных и, возможно, типа исследуемой аллергической реакции.

Человеческие исследования

[ редактировать ]

Вдыхание аллергенов у людей приводит к повышению уровня PGD2 в жидкостях бронхоальвеолярного лаважа . Кроме того, введение PGD2 в нос или на кожу людям-добровольцам вызывает местные симптомы аллергии, а вдыхание PGD2 астматикам вызывает сужение дыхательных путей, а также усиление реакций сужения дыхательных путей. [ 9 ] Эти реакции, аналогичные реакциям, возникающим в исследованиях на животных, могут быть опосредованы DP1.

Центральная нервная система

[ редактировать ]

PGD2 является наиболее распространенным простаноидом в мозге человека и других млекопитающих, а рецепторы DP1 расположены на трабекулярных клетках паутинной оболочки в базальном переднем мозге мыши. Путь PGD2-DP1 участвует в регуляции сна с медленными движениями глаз у грызунов: введение PGD2 в боковой желудочек мышей или мозг крыс вызывает увеличение количества сна с медленными движениями глаз у диких животных. типа (WT), но не животных с дефицитом DP1. Эта индукция сна, по-видимому, включает DP1-зависимую стимуляцию образования аденозина и последующую симуляцию аденозинового рецептора A2A аденозином. [ 24 ] [ 25 ] Сообщалось, что у людей генетический вариант ADA, связанный со сниженным метаболизмом аденозина в инозин, вызывает глубокий сон и SWA во время сна. Эти исследования показывают, что DP1 играет аналогичную роль во сне человека. [ 25 ]

Легочная гипертензия

[ редактировать ]

Легочная артериальная гипертензия, группа ВОЗ 1 (см. Легочная гипертензия#Причины ), у людей, которых обычно лечат специфическими вазодилататорами легочной артерии, которые увеличивают выживаемость, такими как миметики простациклина I2 (PGI2), включая трепростинил , эпопростанол , илопрост и берапрост . Недавние исследования показали, что DP1, а также белок-рецептор PGI2 экспрессируются в легочных артериях и венах человека; что трепростинил, но не илопрост, вызывал релаксацию легочных вен, частично действуя через DP1 в ​​инзолированных препаратах легочных сосудов человека; и что влияние трепростинила на DP1 в ​​легочных венах человека может способствовать его терапевтической эффективности при первичной легочной гипертензии. [ 26 ]

Воспроизведение

[ редактировать ]

Исследования на мышах-самцах показывают, что активация DP1 индуцирует транслокацию SOX9 в ядро, тем самым сигнализируя о созревании клеток Сертоли и эмбриональных гонад . Нарушение этой DP1-активируемой цепи приводит к нарушению созревания мужских репродуктивных органов, такому как крипторхизм (т.е. нарушение опускания яичек в мошонку) у мышей и, как предполагается, может также произойти и у людей. [ 10 ]

Геномные исследования

[ редактировать ]

человека Исследования геномики связали варианты однонуклеотидного полиморфизма с увеличением заболеваемости аллергическими заболеваниями. Исследования в двух разных популяциях подтвердили связь между вариантами -549T>C, -441C>T и -197T>C, а исследование в одной популяции связало вариацию -613C>T с увеличением случаев полипоза носа , астмы и /или чувствительность к аспирину ; Варианты -197T>C и -613 C>T также были связаны с увеличением случаев аллергических реакций на пыльцу и клещей. Одно популяционное исследование связало вариант -731A>C, а исследования в двух разных популяциях связали вариант 6651C>T с повышенным уровнем заболеваемости астмой и/или гиперреактивностью бронхов. Внутренние варианты rs17831675, rs17831682 и rs58004654 (теперь называемые rs7709505) были связаны с увеличением заболеваемости астмой в исследованиях на одной популяции. [ 27 ] Метаанализ -549 C/T, -441 C/T и -197 C/T показал, что из этих трех вариантов только -549 C/T обуславливал предрасположенность к астме у европейцев и что эта восприимчивость ограничивалась взрослыми. [ 6 ]

См. также

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000168229 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000071489 Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ «Ген Энтрез: рецептор простагландина D2 PTGDR (DP)» .
  6. ^ Jump up to: а б Ли Й.Х., Чхве С.Дж., Джи Дж.Д., Сон Г.Г. (2013). «Полиморфизмы PTGDR и предрасположенность к астме: метаанализ». Отчеты по молекулярной биологии . 40 (3): 2195–203. дои : 10.1007/s11033-012-2280-x . ПМИД   23192614 . S2CID   2643718 .
  7. ^ «Рецептор простагландина D2 PTGDR [Homo sapiens (Человек)] - Ген - NCBI» .
  8. ^ Jump up to: а б с Мацуока Т., Нарумия С. (2007). «Передача сигналов рецептором простагландина при заболевании» . Научный мировой журнал . 7 : 1329–47. дои : 10.1100/tsw.2007.182 . ПМК   5901339 . ПМИД   17767353 .
  9. ^ Jump up to: а б с д Клаар Д., Хартерт ТВ, Пиблс Р.С. (2015). «Роль простагландинов при аллергическом воспалении легких и астме» . Экспертное обозрение респираторной медицины . 9 (1): 55–72. дои : 10.1586/17476348.2015.992783 . ПМЦ   4380345 . ПМИД   25541289 .
  10. ^ Jump up to: а б с Росситто М., Уджан С., Пулат Ф., Бойзе-Бонхур Б. (2015). «Множественные роли сигнального пути простагландина D2 в репродукции» . Размножение . 149 (1): R49–58. дои : 10.1530/REP-14-0381 . ПМИД   25269616 .
  11. ^ Ягами Т., Кома Х., Ямамото Ю. (2016). «Патофизиологическая роль циклооксигеназ и простагландинов в центральной нервной системе». Молекулярная нейробиология . 53 (7): 4754–71. дои : 10.1007/s12035-015-9355-3 . ПМИД   26328537 . S2CID   11624385 .
  12. ^ Jump up to: а б Бой И., Сойер Н., Слипец Д.М., Меттерс К.М., Абрамовиц М. (1995). «Молекулярное клонирование и характеристика человеческого простаноидного рецептора DP» . Журнал биологической химии . 270 (32): 18910–6. дои : 10.1074/jbc.270.32.18910 . ПМИД   7642548 .
  13. ^ «Рецептор DP1 | Простаноидные рецепторы | Руководство IUPHAR/BPS по ФАРМАКОЛОГИИ» .
  14. ^ Jump up to: а б Райт Д.Х., Меттерс К.М., Абрамовиц М., Форд-Хатчинсон А.В. (1998). «Характеристика рекомбинантного человеческого простаноидного рецептора DP и идентификация L-644,698, нового селективного агониста DP» . Британский журнал фармакологии . 123 (7): 1317–24. дои : 10.1038/sj.bjp.0701708 . ПМЦ   1565289 . ПМИД   9579725 .
  15. ^ Штраус Д.С., Гласс СК (2001). «Циклопентеноновые простагландины: новое понимание биологической активности и клеточных мишеней». Обзоры медицинских исследований . 21 (3): 185–210. дои : 10.1002/med.1006.abs . ПМИД   11301410 .
  16. ^ Кумар П., Тудиум Э., Лалиберте К., Заккарделли Д., Нельсен А. (2016). «Комплексный обзор фармакокинетики трепростинила при четырех путях введения» . Клиническая фармакокинетика . 55 (12): 1495–1505. дои : 10.1007/s40262-016-0409-0 . ПМК   5107196 . ПМИД   27286723 .
  17. ^ Норман П. (январь 2014 г.). «Обновленная информация о статусе антагонистов рецепторов DP2; от подтверждения концепции через клинические неудачи до многообещающих новых лекарств». Экспертное заключение по исследованию наркотиков . 23 (1): 55–66. дои : 10.1517/13543784.2013.839658 . ПМИД   24073896 . S2CID   19977989 .
  18. ^ Кобейси Ф.Х., Доре С., Шафик Ахмад А. (2015). Цитозащитная роль рецептора простагландина D2 DP1 против повреждения нейронов после острой эксайтотоксичности и церебральной ишемии . Границы нейроинженерии. CRC Press/Тейлор и Фрэнсис. ISBN  9781466565982 . ПМИД   26269890 .
  19. ^ Jump up to: а б Корбецкий Ю, Барановска-Босяцка И, Гутовска И, Хлубек Д (2014). «Циклооксигеназные пути» . Акта Биохимика Полоника . 61 (4): 639–49. дои : 10.18388/abp.2014_1825 . ПМИД   25343148 .
  20. ^ Огума Т., Асано К., Ишизака А. (2008). «Роль простагландина D (2) и его рецепторов в патофизиологии астмы» . Международная аллергология . 57 (4): 307–12. doi : 10.2332/allergolint.08-RAI-0033 . ПМИД   18946232 .
  21. ^ Ходжо Х., Инадзуми Т., Цучия С., Сугимото Ю. (2014). «Простаноидные рецепторы и острое воспаление кожи». Биохимия . 107 Часть А: 78–81. дои : 10.1016/j.biochi.2014.08.010 . ПМИД   25179301 .
  22. ^ Кагава С., Фукунага К., Огума Т., Сузуки Ю., Сиоми Т., Саяма К., Кимура Т., Хираи Х., Нагата К., Накамура М., Асано К. (2011). «Роль рецептора простагландина D2 CRTH2 в устойчивом накоплении эозинофилов в дыхательных путях мышей с хронической астмой». Международный архив аллергии и иммунологии . 155 (Приложение 1): 6–11. дои : 10.1159/000327257 . ПМИД   21646789 . S2CID   34914925 .
  23. ^ Риччиотти Э., Фитцджеральд Джорджия (2011). «Простагландины и воспаление» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 31 (5): 986–1000. дои : 10.1161/ATVBAHA.110.207449 . ПМК   3081099 . ПМИД   21508345 .
  24. ^ Мацуока Т., Нарумия С. (2008). «Роль простаноидов в инфекции A2AR и болезненном поведении». Журнал инфекции и химиотерапии . 14 (4): 270–8. дои : 10.1007/s10156-008-0622-3 . ПМИД   18709530 . S2CID   207058745 .
  25. ^ Jump up to: а б Хуан З.Л., Чжан Цз., Цюй В.М. (2014). «Роль аденозина и его рецепторов в регуляции сна и бодрствования». Международное обозрение нейробиологии . 119 : 349–71. дои : 10.1016/B978-0-12-801022-8.00014-3 . ISBN  9780128010228 . ПМИД   25175972 .
  26. ^ Беньяхия С, Букайс К, Гомес И, Сильверстайн А, Клапп Л, Фабр А, Данель С, Леше Г, Лонгруа Д, Норел Х (2013). «Сравнительное исследование миметиков PGI2, используемых в клинической практике для вазорелаксации легочных артерий и вен человека, роли DP-рецептора». Простагландины и другие липидные медиаторы . 107 : 48–55. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2013.07.001 . ПМИД   23850788 .
  27. ^ Ферре С. (2015). «Гетертетрамер GPCR: вызов классической фармакологии» . Тенденции в фармакологических науках . 36 (3): 145–52. дои : 10.1016/j.tips.2015.01.002 . ПМЦ   4357316 . ПМИД   25704194 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .

Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 739f4d35acdb6cf6252890fe99d01cb8__1710029340
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/73/b8/739f4d35acdb6cf6252890fe99d01cb8.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Prostaglandin DP1 receptor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)