Дифлунисал

Дифлунисал
Клинические данные
Торговые названия	Долобид
AHFS / Drugs.com	Монография
Медлайн Плюс	а684037
Беременность ; категория	АТ : С ; ;
Маршруты ; администрация	Через рот
код АТС	N02BA11 ( ВОЗ ) ;
Юридический статус
Юридический статус	AU : S4 (только по рецепту) ; Великобритания : POM (только по рецепту). ; США : ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ только для приема ;
Фармакокинетические данные
Биодоступность	80-90%
Связывание с белками	>99%
Метаболизм	Печеночный
Период полувыведения	от 8 до 12 часов
Экскреция	Реналь
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	22494-42-4 ;
ПабХим CID	3059 ;
ИЮФАР/БПС	7162 ;
Лекарственный Банк	ДБ00861 ;
ХимическийПаук	2951 ;
НЕКОТОРЫЙ	7C546U4DEN ;
КЕГГ	D00130 ;
ЧЭБИ	ЧЕБИ:39669 ;
ЧЕМБЛ	ХЕМБЛ898 ;
PDB-лиганд	1ФЛ ( ПДБе , РКСБ ПДБ ) ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID5022932 ;
Информационная карта ECHA	100.040.925
Химические и физические данные
Формула	С 13 Ч 8 Ж 2 О 3
Молярная масса	250.201 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ
	(проверять)

Дифлунисал – производное салициловой кислоты , обладающее обезболивающим и противовоспалительным действием. ^[2] Он был разработан компанией Merck Sharp & Dohme в 1971 году под названием MK647 после того, как показал многообещающие результаты в исследовательском проекте по изучению более мощных химических аналогов аспирина . ^[3] Впервые он продавался под торговой маркой Dolobid , продаваемой компанией Merck & Co. , но сейчас широко доступны генерические версии. Он классифицируется как нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) и доступен в таблетках по 250 и 500 мг.

Механизм действия

Как и все НПВП, дифлунисал подавляет выработку простагландинов . ^[4] гормоны, которые участвуют в воспалении и боли. Дифлунисал также оказывает жаропонижающее действие, однако такое применение препарата не рекомендуется. ^[5]

Было обнаружено, что он ингибирует p300 и CREB-связывающий белок (CBP), которые являются эпигенетическими регуляторами, контролирующими уровни белков, вызывающих воспаление или участвующих в росте клеток. ^[6]

Сообщалось, что дифлунисал обладает некоторой антибактериальной активностью in vitro в отношении живого вакцинного штамма Franciscosella tularensis (LVS). ^[7]

Продолжительность эффекта

Хотя начало действия дифлунисала составляет 1 час, а максимальная аналгезия приходится на 2–3 часа, уровни дифлунисала в плазме не будут стабильными до тех пор, пока не будут приняты повторные дозы. ^[5] Отличительной особенностью дифлунизала по сравнению с аналогичными препаратами является длительный период полувыведения из плазмы. Чтобы увеличить скорость стабилизации уровня дифлунизала в плазме, обычно используют нагрузочную дозу. В основном его используют для лечения симптомов артрита . ^[8] и при острой боли после хирургических операций в полости рта, особенно при удалении зубов мудрости . ^[9]

Эффективность дифлунисала аналогична другим НПВП, однако продолжительность действия составляет двенадцать часов и более. Это означает, что для постоянного введения требуется меньше доз в день. При остром применении он популярен в стоматологии, когда однократная доза после хирургической операции на полости рта может поддерживать аналгезию до тех пор, пока пациент не заснет той ночью.

Медицинское использование

Боль от легкой до умеренной
Остеоартрит
Ревматоидный артрит
Травма сухожилий
Воспаление
ATTR-амилоидоз

Амилоидоз

Оба дифлунисала ^[10]^[11] и несколько его аналогов ^[12] Было показано, что они являются ингибиторами наследственного амилоидоза, связанного с транстиретином , заболевания, для которого в настоящее время существует мало вариантов лечения.Исследования фазы I показали, что препарат хорошо переносится. ^[13] небольшое исследование фазы II (двойное слепое, плацебо-контролируемое, 130 пациентов в течение 2 лет) в 2013 году показало снижение скорости прогрессирования заболевания и сохранение качества жизни. ^[14] Однако потребуется значительно более масштабное исследование фазы III, чтобы доказать эффективность препарата для лечения этого состояния.

Побочные эффекты

США В октябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) потребовало обновить этикетку для всех нестероидных противовоспалительных препаратов, чтобы описать риск проблем с почками у нерожденных детей, которые приводят к низкому уровню околоплодных вод. ^[15]^[16] Они рекомендуют избегать приема НПВП беременным женщинам на сроке 20 недель или позже. ^[15]^[16]

Желудочно-кишечный

Ингибирование простагландинов приводит к снижению защиты желудка от его собственной кислоты. Как и все НПВП, это приводит к повышенному риску возникновения язвы желудка и их осложнений при длительном применении. Пожилые пользователи дифлунисала подвергаются большему риску серьезных заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Повышенный риск желудочно-кишечных заболеваний, включая кровотечение, изъязвление и перфорацию желудка или кишечника.
Боль в животе или спазмы
Запор
Газ
Диарея
Тошнота и рвота
Диспепсия

Сердечно-сосудистая система

Аритмия
Возможный повышенный риск серьезных и потенциально фатальных сердечно-сосудистых тромботических событий, ИМ и инсульта.
Риски могут увеличиваться с увеличением продолжительности использования и истории сердечно-сосудистых заболеваний.

Ухо, нос, горло и глаз

Звон в ушах
Пожелтение глаз

Центральная нервная система

Сонливость
Головокружение
Головная боль
Бессонница
Усталость
Сонливость
Нервозность

Кожа

Отек стоп, лодыжек, голеней и рук.
Пожелтение кожи
Сыпь
Экхимозы

Противопоказания

Повышенная чувствительность вызванной аспирином/НПВП к астме, ( AERD ), или крапивнице.
в третьем триместре беременность
Операция аортокоронарного шунтирования ( периоперационная боль)

Предостережения

^{[ нужна ссылка ]}

Сердечно-сосудистые заболевания
Кардиологические факторы риска
Гипертония
Застойная сердечная недостаточность
Пожилые или ослабленные
Нарушение функции печени
Нарушение функции почек
Обезвоживание
Задержка жидкости
Желудочно-кишечные кровотечения/ЯБВ в анамнезе
Астма
Коагулопатия
Курильщик (употребление табака)
Использование кортикостероидов
Использование антикоагулянтов
алкоголя Употребление
Использование мочегонных средств
ингибиторов АПФ применение

Передозировка

Смертельные случаи, произошедшие в результате применения дифлунисала, обычно были вызваны приемом смешанных препаратов или чрезвычайно высокими дозами. Пероральная LD ₅₀ составляет 500 мг/кг. Симптомы передозировки включают кому, тахикардию , сопор и рвоту. Самая низкая доза без присутствия других лекарств, вызвавшая смерть, составила 15 граммов. При смешивании с другими лекарствами также произошла смерть при дозе 7,5 граммов. Дифлунисал обычно выпускается в дозах 250 или 500 мг, что делает случайную передозировку относительно трудной.

Ссылки

^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
^ Буллар О, Леблан Х, Бессон Б (2012). «Салициловая кислота». Энциклопедия промышленной химии Ульмана . Вайнхайм: Wiley-VCH. дои : 10.1002/14356007.a23_477 . ISBN 3527306730 .
^ Адамс СС (1999). «Ибупрофен, пропионики и НПВП: личные размышления за четыре десятилетия». Инфламмофармакология . 7 (3): 191–7. дои : 10.1007/s10787-999-0002-3 . ПМИД 17638090 . S2CID 11074565 .
^ Уоллес Дж.Л. (октябрь 2008 г.). «Простагландины, НПВП и защита слизистой оболочки желудка: почему желудок не переваривает сам себя?». Физиологические обзоры . 88 (4): 1547–65. doi : 10.1152/physrev.00004.2008 . ПМИД 18923189 . S2CID 448875 .
^ Jump up to: ^а ^б Темперо К.Ф., Чирилло В.Дж., Стилман С.Л. (февраль 1977 г.). «Дифлунисал: обзор фармакокинетических и фармакодинамических свойств, лекарственного взаимодействия и специальные исследования переносимости у людей» . Британский журнал клинической фармакологии . 4 (Приложение 1): 31S–36S. дои : 10.1111/j.1365-2125.1977.tb04511.x . ПМЦ 1428837 . ПМИД 328032 .
^ «Новый метаболический путь раскрывает противораковые свойства аспириноподобного соединения. Июнь 2016 г.» . Архивировано из оригинала 4 июня 2016 г. Проверено 9 июня 2016 г.
^ Джаямани Э., Тармалингам Н., Раджамутия Р., Коулман Дж.Дж., Ким В., Околи И. и др. (сентябрь 2017 г.). «Характеристика патосистемы Francisco tularensis-Caenorhabditis elegans для оценки терапевтических соединений» . Антимикробные средства и химиотерапия . 61 (9). дои : 10.1128/AAC.00310-17 . ПМЦ 5571314 . ПМИД 28652232 .
^ Брогден Р.Н., Хил Р.К., Пэйкс Г.Е., Спейт Т.М., Эйвери Г.С. (февраль 1980 г.). «Дифлунисал: обзор его фармакологических свойств и терапевтического применения при боли, растяжениях и растяжениях опорно-двигательного аппарата, а также боли при остеоартрите». Наркотики . 19 (2): 84–106. дои : 10.2165/00003495-198019020-00002 . ПМИД 6988202 . S2CID 24191409 .
^ Лоутон GM, Чепмен П.Дж. (август 1993 г.). «Дифлунисал - нестероидный противовоспалительный препарат длительного действия. Обзор его фармакологии и эффективности в лечении послеоперационной зубной боли». Австралийский стоматологический журнал . 38 (4): 265–71. дои : 10.1111/j.1834-7819.1993.tb05494.x . ПМИД 8216032 .
^ Тодзё К., Секидзима Ю., Келли Дж.В., Икеда С. (декабрь 2006 г.). «Дифлунисал стабилизирует тетрамеры вариантов транстиретина, связанных с семейной амилоидной полиневропатией, в сыворотке против диссоциации, необходимой для амилоидогенеза». Неврологические исследования . 56 (4): 441–9. дои : 10.1016/j.neures.2006.08.014 . ПМИД 17028027 . S2CID 42504073 .
^ Кингсбери Дж.С., Лауэ Т.М., Климчук Е.С., Теберг Р., Костелло С.Э., Коннорс Л.Х. (май 2008 г.). «Модуляция стабильности тетрамера транстиретина аддуктами цистеина 10 и препаратом дифлунисал. Прямой анализ с помощью аналитического ультрацентрифугирования с обнаружением флуоресценции» . Журнал биологической химии . 283 (18): 11887–96. дои : 10.1074/jbc.M709638200 . ПМЦ 2335343 . ПМИД 18326041 .
^ Адамски-Вернер С.Л., Паланитан С.К., Сакчеттини Дж.К., Келли Дж.В. (январь 2004 г.). «Аналоги дифлунизала стабилизируют нативное состояние транстиретина. Мощное ингибирование амилоидогенеза». Журнал медицинской химии . 47 (2): 355–74. дои : 10.1021/jm030347n . ПМИД 14711308 .
^ Берк Дж.Л., Зур О.Б., Секидзима Й., Ямасита Т., Хенеган М., Зелденруст С.Р. и др. (июнь 2012 г.). «Испытание Дифлунизала: количество исследований и переносимость препарата». Амилоид . 19 (Приложение 1): 37–8. дои : 10.3109/13506129.2012.678509 . ПМИД 22551208 . S2CID 40303434 .
^ Берк Дж.Л., Зур О.Б., Обичи Л., Секиджима Й., Зелденруст С.Р., Ямасита Т. и др. (декабрь 2013 г.). «Повторное использование дифлунисала при семейной амилоидной полинейропатии: рандомизированное клиническое исследование» . ДЖАМА . 310 (24): 2658–67. дои : 10.1001/jama.2013.283815 . ПМК 4139164 . ПМИД 24368466 .
^ Jump up to: ^а ^б «FDA предупреждает, что использование лекарств от боли и жара во второй половине беременности может привести к осложнениям» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (пресс-релиз). 15 октября 2020 г. Проверено 15 октября 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
^ Jump up to: ^а ^б «НПВП могут вызывать редкие проблемы с почками у неродившихся детей» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 21 июля 2017 года . Проверено 15 октября 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .

Внешние ссылки

Дифлунисал: информация о препарате MedlinePlus
Информация о назначении Долобида (сайт производителя)
Руководство по лекарственному препарату Долобид (сайт производителя)
«Однократная доза перорального дифлунисала при острой послеоперационной боли у взрослых». Архивировано 21 мая 2010 г. в Wayback Machine.

[FDA-AllBoxedWarnings-1] «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.

[2] Буллар О, Леблан Х, Бессон Б (2012). «Салициловая кислота». Энциклопедия промышленной химии Ульмана . Вайнхайм: Wiley-VCH. дои : 10.1002/14356007.a23_477 . ISBN 3527306730 .

[3] Адамс СС (1999). «Ибупрофен, пропионики и НПВП: личные размышления за четыре десятилетия». Инфламмофармакология . 7 (3): 191–7. дои : 10.1007/s10787-999-0002-3 . ПМИД 17638090 . S2CID 11074565 .

[4] Уоллес Дж.Л. (октябрь 2008 г.). «Простагландины, НПВП и защита слизистой оболочки желудка: почему желудок не переваривает сам себя?». Физиологические обзоры . 88 (4): 1547–65. doi : 10.1152/physrev.00004.2008 . ПМИД 18923189 . S2CID 448875 .

[Tempero1977-5] Jump up to: ^а ^б Темперо К.Ф., Чирилло В.Дж., Стилман С.Л. (февраль 1977 г.). «Дифлунисал: обзор фармакокинетических и фармакодинамических свойств, лекарственного взаимодействия и специальные исследования переносимости у людей» . Британский журнал клинической фармакологии . 4 (Приложение 1): 31S–36S. дои : 10.1111/j.1365-2125.1977.tb04511.x . ПМЦ 1428837 . ПМИД 328032 .

[6] «Новый метаболический путь раскрывает противораковые свойства аспириноподобного соединения. Июнь 2016 г.» . Архивировано из оригинала 4 июня 2016 г. Проверено 9 июня 2016 г.

[7] Джаямани Э., Тармалингам Н., Раджамутия Р., Коулман Дж.Дж., Ким В., Околи И. и др. (сентябрь 2017 г.). «Характеристика патосистемы Francisco tularensis-Caenorhabditis elegans для оценки терапевтических соединений» . Антимикробные средства и химиотерапия . 61 (9). дои : 10.1128/AAC.00310-17 . ПМЦ 5571314 . ПМИД 28652232 .

[8] Брогден Р.Н., Хил Р.К., Пэйкс Г.Е., Спейт Т.М., Эйвери Г.С. (февраль 1980 г.). «Дифлунисал: обзор его фармакологических свойств и терапевтического применения при боли, растяжениях и растяжениях опорно-двигательного аппарата, а также боли при остеоартрите». Наркотики . 19 (2): 84–106. дои : 10.2165/00003495-198019020-00002 . ПМИД 6988202 . S2CID 24191409 .

[9] Лоутон GM, Чепмен П.Дж. (август 1993 г.). «Дифлунисал - нестероидный противовоспалительный препарат длительного действия. Обзор его фармакологии и эффективности в лечении послеоперационной зубной боли». Австралийский стоматологический журнал . 38 (4): 265–71. дои : 10.1111/j.1834-7819.1993.tb05494.x . ПМИД 8216032 .

[10] Тодзё К., Секидзима Ю., Келли Дж.В., Икеда С. (декабрь 2006 г.). «Дифлунисал стабилизирует тетрамеры вариантов транстиретина, связанных с семейной амилоидной полиневропатией, в сыворотке против диссоциации, необходимой для амилоидогенеза». Неврологические исследования . 56 (4): 441–9. дои : 10.1016/j.neures.2006.08.014 . ПМИД 17028027 . S2CID 42504073 .

[11] Кингсбери Дж.С., Лауэ Т.М., Климчук Е.С., Теберг Р., Костелло С.Э., Коннорс Л.Х. (май 2008 г.). «Модуляция стабильности тетрамера транстиретина аддуктами цистеина 10 и препаратом дифлунисал. Прямой анализ с помощью аналитического ультрацентрифугирования с обнаружением флуоресценции» . Журнал биологической химии . 283 (18): 11887–96. дои : 10.1074/jbc.M709638200 . ПМЦ 2335343 . ПМИД 18326041 .

[12] Адамски-Вернер С.Л., Паланитан С.К., Сакчеттини Дж.К., Келли Дж.В. (январь 2004 г.). «Аналоги дифлунизала стабилизируют нативное состояние транстиретина. Мощное ингибирование амилоидогенеза». Журнал медицинской химии . 47 (2): 355–74. дои : 10.1021/jm030347n . ПМИД 14711308 .

[13] Берк Дж.Л., Зур О.Б., Секидзима Й., Ямасита Т., Хенеган М., Зелденруст С.Р. и др. (июнь 2012 г.). «Испытание Дифлунизала: количество исследований и переносимость препарата». Амилоид . 19 (Приложение 1): 37–8. дои : 10.3109/13506129.2012.678509 . ПМИД 22551208 . S2CID 40303434 .

[14] Берк Дж.Л., Зур О.Б., Обичи Л., Секиджима Й., Зелденруст С.Р., Ямасита Т. и др. (декабрь 2013 г.). «Повторное использование дифлунисала при семейной амилоидной полинейропатии: рандомизированное клиническое исследование» . ДЖАМА . 310 (24): 2658–67. дои : 10.1001/jama.2013.283815 . ПМК 4139164 . ПМИД 24368466 .

[FDA_PR_20201015-15] Jump up to: ^а ^б «FDA предупреждает, что использование лекарств от боли и жара во второй половине беременности может привести к осложнениям» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (пресс-релиз). 15 октября 2020 г. Проверено 15 октября 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .

[FDA_safety_20201015-16] Jump up to: ^а ^б «НПВП могут вызывать редкие проблемы с почками у неродившихся детей» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 21 июля 2017 года . Проверено 15 октября 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

v т и Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (в первую очередь M01A и M02A , также N02BA )
пиразолоны / пиразолидины	Аминофеназон Ампирон Azapropazone Клофезона Дифенамизол Фампрофазона Фепразон Кебузоне Метамизол Мофебутазон Моразоне Нифеназон Оксифенбутазон Феназон Фенилбутазон Пропифеназон Сульфинпиразон Суксибузон ^‡
салицилаты	Аспирин (ацетилсалициловая кислота) ^# Алоксиприн Бенорилат Карбазалат кальция Дифлунисал Дипироцетил Этензамид Гуасетисал Салицилат магния Метилсалицилат Сальсалат Салицин Салициламид Салициловая кислота (салицилат) Салицилат натрия
уксусной кислоты производные и родственные вещества	Ацеклофенак Ацеметацин Алклофенак Амфенак Бендазак Бромфенак Буфексамак Бумадизона Диклофенак Дифенпирамид Этодолак Фельбинац Фенклозиевая кислота Фентиазак индометацин Индометацин фарнезил Изоксепак Кеторолак Лоназолак Мофезолак Оксаметацин Продоловая кислота Проглуметацин Сулиндак Тиопинац Толметин Зомепирак ^†
оксикамы	Ампироксикам Дроксикам Изоксикам Лорноксикам Мелоксикам Пироксикам Пивоксикам Теноксикам
пропионовая кислота производные ( профены )	Альминопрофен Беноксапрофен ^† Карпрофен ^‡ Дексибупрофен Декскетопрофен фенбуфен Фенопрофен Флуноксапрофен Флурбипрофен Ибупрофен ^# Ибупроксам Индопрофен ^† Кетопрофен локсопрофен Миропрофен Напроксен Оксапрозин Пелубипрофен Пикетопрофен Пирпрофен Супрофен Автомобиль Таренфлур Тепокалин ^‡ Тиапрофеновая кислота Ведапрофен ^‡ Залтопрофен Донатор оксида азота, ингибирующий ЦОГ : Напроксинод.
н- арилантраниловая кислота кислоты ( фенаматы )	Azapropazone Клониксин Этофенамат Флоктафенин Флуфенаминовая кислота Флуниксин Флутиазин Глафенин ^† Меклофенаминовая кислота Мефенаминовая кислота Морнифлюмат Нифлумовая кислота Толфенаминовая кислота
Ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы)	Априкоксиб Целекоксиб ( +трамадол ) Цимикоксиб ^‡ деракоксиб ^‡ Эторикоксиб Фирококсиб ^‡ Лумиракоксиб ^† Мавакоксиб ^‡ парекоксиб Робенакоксиб ^‡ Рофекоксиб ^† Валдекоксиб ^†
другой	Аминопропионитрил Бензидамин Хондроитина сульфат Диацереин Флупроквазон Глюкозамин Гликозаминогликан Гиперфорин Набуметон Нимесулид Оксацепрол Проквазона Супероксиддисмутаза/орготеин Тенидап
НПВП комбинации	Ибупрофен/Фамотидин Ибупрофен/гидрокодон Ибупрофен/оксикодон Ибупрофен/парацетамол Мелоксикам/бупивакаин Напроксен/димедрол Напроксен/эзомепразол
Ключ: подчеркивание указывает на первоначально разработанное первое в своем классе соединение конкретной группы; ^#ВОЗ-Основные лекарственные средства ; ^†отмененные наркотики ; ^‡ветеринарное использование .
категория общее достояние портал