Тилидин
 (1 S ,2 R )-тилидин (декстилидин; вверху), (1R , 2S ) -тилидин (внизу) [скелетная диаграмма 2D] | |
 (1 S ,2 R )-тилидин (декстилидин; вверху), (1R , 2S ) -тилидин (внизу) [шариковая 3D-схема] | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Валорон, другие |
| Другие имена | Тилидат ( БАН Великобритания ) |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Маршруты администрация | Орально, ректально, внутримышечно, внутривенно |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 6% (исходное соединение), 99% (активный метаболит) [2] |
| Метаболизм | Метаболизируется в печени, в основном с помощью ферментов CYP3A4 и CYP2C19. [3] |
| Период полувыведения | 3–5 часов [3] |
| Экскреция | Моча (90%) [3] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Информационная карта ECHA | 100.039.779 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C17H23NOC17H23NO2 |
| Молярная масса | 273.376 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Тилидин , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Valoron , представляет собой синтетический опиоидный анальгетик , используемый в основном в Бельгии , Болгарии , Германии , Люксембурге , Южной Африке и Швейцарии для лечения умеренной и сильной боли , как острой, так и хронической . [4] [5] Начало облегчения боли после перорального приема составляет около 10–15 минут, а максимальное облегчение боли наступает примерно через 25–50 минут после приема. [3]
Медицинское использование
[ редактировать ]
Тилидин применяют в форме гидрохлорида или фосфатной соли. В Германии тилидин доступен в фиксированной комбинации с налоксоном для перорального применения (Валорон Н и дженерики); Утверждается, что смесь налоксона снижает риск злоупотребления опиоидным анальгетиком. [3] Это значит, что если люди принимают лекарство перорально (как это и предназначено), блокатор опиоидов, налоксон, оказывает на них минимальное воздействие, но если они принимают его инъекционно, налоксон становится биодоступным и, следовательно, противодействует эффекту отмены тилидина. эффекты. [3] [6] В Швейцарии также доступен оригинальный бренд Valoron, содержащий только тилидин и не содержащий налоксона. [4]
Помимо использования в качестве анальгетика, тилидин также широко используется в Германии для лечения синдрома беспокойных ног . [7] Обратный эфир [8] [ не удалось пройти проверку ] также известен и также является пролекарством .
Тилидин является контролируемым веществом в большинстве стран, включенным в немецкий BtMG , австрийский SMG и в США в соответствии с Законом о контролируемых веществах под номером ASCCN 9750 как наркотик согласно Списку I, с годовой совокупной квотой на производство 10 граммов в 2014 году. используется в виде гидрохлорида ( свободного основания коэффициент конверсии 0,882) и HCl полугидрата (0,858). [9]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Наиболее частыми побочными эффектами являются преходящая тошнота и рвота, головокружение, сонливость, утомляемость, головная боль и нервозность; реже - тошнота и рвота (после повторного приема), галлюцинации, спутанность сознания, эйфория, тремор, гиперрефлексия, клонус и повышенное потоотделение. [3] Нечасто — сонливость; редко - диарея и боль в животе. [3]
Физикохимия
[ редактировать ]Обычно он поставляется в форме соли гидрохлорида- полугидрата ; в этой форме он хорошо растворим в воде, этаноле и дихлорметане и выглядит как белый/почти белый кристаллический порошок. [4] Его хранение ограничено из-за его чувствительности к разложению под действием света и кислорода, что приводит к необходимости его хранения в янтарных бутылках и при температуре ниже 30 градусов Цельсия соответственно. [3] [4]
Фармакология
[ редактировать ]Тилидин, считающийся опиоидом низкой и средней активности, имеет эффективность при пероральном приеме около 0,2, то есть доза 100 мг перорально эквивалентна болеутоляющему эффекту примерно 20 мг сульфата морфина при пероральном приеме. Его вводят перорально (внутрь), ректально ( суппозитории ) или путем инъекции (п/к, в/м или медленно внутривенно). [10]
Сам по себе тилидин является слабым опиоидом, но быстро метаболизируется в печени и кишечнике до активного метаболита нортилидина , а затем до биснортилидина . [11] [12] Это (1 S ,2 R )-изомер (декстилидин). [13] который отвечает за его анальгетическое действие. [14] Нортилидин связывается с опиатными рецепторами центральной и периферической нервной системы и подавляет восприятие и передачу боли.
Предполагается, что для противодействия возможности злоупотребления тилидин используется в сочетании с антагонистом опиоидных рецепторов налоксоном . Соотношение смешивания с налоксоном подбирают таким образом, чтобы не ухудшился анальгезирующий эффект тилидина. Эффективность этого метода была поставлена под сомнение, и пользователи в основном сообщают об отсутствии снижения периферических эффектов. [15]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Тилидин быстро всасывается после перорального приема и обладает выраженным эффектом первого прохождения .
Превращение тилидина в более активный метаболит нортилидин происходит при участии CYP3A4 и CYP2C19. Таким образом, ингибирование этих ферментов может изменить профиль эффективности и переносимости тилидина. Обезболивающий эффект наступает через 10–15 минут. После перорального приема 100 мг тилидина плюс 8 мг налоксона максимальный эффект достигается примерно через 25–50 минут. Продолжительность действия указана как 4-6 часов.
Период полувыведения нортилидина составляет 3–5 часов. Тилидин метаболизируется на 90% и выводится почками. Остальное выводится с фекалиями.
В зависимости от степени нарушения максимальная концентрация нортилидина в плазме ниже при недостаточной функции печени, чем у здоровых лиц, а период полувыведения удлиняется. При тяжелой печеночной недостаточности терапия сомнительна. В этих случаях возможно, что образование активного нортилидина может быть настолько низким, что обезболивающий эффект окажется недостаточным. Кроме того, в комбинированных препаратах с налоксоном его инактивация может быть недостаточной. Последующая антагонизация эффекта нортилидина может привести к дальнейшей потере активности. [16]
Синтез
[ редактировать ]
Конденсация кротональдегида ( 1 ) и диметиламина ( 2 ) дает диметиламинобутадиен [139943-10-5] ( 3 ). Реакция Дильса -Альдера с этилатропатом [22286-82-4] ( 4 ) дает смесь изомеров , из которых только ( E )-( транс активны )-изомеры.
Выделение из смеси осаждением неактивных ( Z )-( цис )-изомеров в виде цинкового комплекса . [11] Неактивные ( Z )-( цис )-изомеры могут быть эпимеризованы в более термодинамически выгодные ( E )-( транс )-изомеры путем кипячения с обратным холодильником в разбавленной фосфорной кислоте.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «НДК № 784 – Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» [Постановление Коллегии № 784 – Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» (на бразильском португальском языке). Официальный вестник Союза (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 03 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
- ^ Фоллмер КО, Томанн П., Хенги Х (октябрь 1989 г.). «Фармакокинетика тилидина и его метаболитов у человека». Исследования наркотиков . 39 (10): 1283–8. ПМИД 2610722 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я «Тилидин Н Сандоз® DP пероральный раствор» [Тилидин Н Сандоз® DP пероральный раствор] (PDF) (на немецком языке). Деревянные церкви: Sandoz Pharmaceuticals GmbH. Декабрь 2012 г. Архивировано из оригинала (PDF) 2 мая 2014 г. . Проверено 18 апреля 2014 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д Брейфилд А, изд. (13 декабря 2013 г.). «Тилидина гидрохлорид» . Мартиндейл: Полный справочник лекарств . Фармацевтическая пресса . Проверено 18 апреля 2014 г.
- ^ «Тилидин» . Наркотики.com . Проверено 8 февраля 2020 г.
- ^ Брантон Л., Чабнер Б., Ноллман Б. (2010). «Фармакологические основы терапии» Гудмана и Гилмана (12-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Professional. ISBN 978-0-07-162442-8 .
- ^ Тингс Т., Тренквальдер С. (март 2003 г.). «[При применении препаратов L-Дофа, агонистов дофамина или опиоидов? Терапия синдрома беспокойных ног]». MMW Fortschritte der Medizin (на немецком языке). 145 (10): 48–9. ПМИД 12688028 .
- ^ В США выдан номер 4291059 , Reynolds DP, «Циклоалифатические соединения в качестве анальгетиков», выдан 22 сентября 1981 г.
- ^ «Коэффициенты пересчета контролируемых веществ» . Управление по борьбе с наркотиками . Министерство юстиции США. Архивировано из оригинала 02 марта 2016 г. Проверено 26 февраля 2016 г.
- ^ Вальдфогель Х.Х. (2001). Анальгетики, антиноцицептивы, адъюванты: справочник по практике боли (на немецком языке). Спрингер. ISBN 978-3-540-65796-5 .
- ^ Перейти обратно: а б Бушманн, Х (2002). Анальгетики: от химии и фармакологии к клиническому применению . Вайли-ВЧ. ISBN 978-3-527-30403-5 .
- ^ Шульц Р., Блезиг Дж., Вюстер М., Герц А. (сентябрь 1978 г.). «Опиатоподобное действие тилидина опосредуется метаболитами». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 304 (2): 89–93. дои : 10.1007/bf00495543 . ПМИД 212687 . S2CID 499783 .
- ^ «декстилидин – C17H23NO2 – ChemSpider» . www.chemspider.com .
- ^ Сатцингер Г. (май 2001 г.). «Открытие лекарств и коммерческое использование». Новости и перспективы наркотиков . 14 (4): 197–207. дои : 10.1358/dnp.2001.14.4.858403 . ПМИД 12819791 .
- ^ РеалВуки (21 декабря 2021 г.). «Тилидин и проблема налоксона» . р/наркотики . Проверено 3 декабря 2023 г.
- ^ «Тилидин» . Желтый список онлайн .
- ^ Затцингер, Герхард (1969). «О циклогексенах, I Синтез и реакции 4-фенил-3-аминоциклогексенена-(1), нового класса анальгетиков». Юстус Либигс Анналы химии. 728 (1): 64–87. doi:10.1002/jlac.19697280111.
- ^ Патент США 3557127 , Сатцингер Г., «Замещенные циклогексены, их производные и способы их получения», выдан 19 января 1971 г.
- ^ DE1923619 там же, Роберт М. Новак, патент США 3649628 (1972 г., Warner Lambert Co).
Внешние ссылки
[ редактировать ]
СМИ, связанные с тилидином, на Викискладе?
