РБ-101
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | РБ-101; фенилметил (2 S )-2-[(2-([(2 S )-2-амино-4-метилсульфанилбутил]дисульфанилметил)-3-фенилпропаноил)амино]-3-фенилпропаноат |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 31 Ч 38 Н 2 О 3 С 3 |
| Молярная масса | 582.84 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
RB-101 — препарат, действующий как ингибитор энкефалиназы , который используется в научных исследованиях.
RB-101 представляет собой пролекарство , которое действует путем расщепления дисульфидной связи внутри мозга с образованием двух селективных ингибиторов ферментов и блокированием обоих типов ферментов цинк-металлопептидазы-энкефалиназы. Это ингибирует распад эндогенных опиоидных пептидов, известных как энкефалины . [1] Эти два фермента, аминопептидаза N (APN) и нейтральная эндопептидаза 24.11 (NEP), ответственны за расщепление обоих видов энкефалина, естественно присутствующих в организме, поэтому RB-101 вызывает накопление как мет-энкефалина , так и лей-энкефалина. . [2] [3]
Эти пептиды действуют в первую очередь на дельта-опиоидный рецептор , хотя они также в некоторой степени стимулируют мю-опиоидный рецептор посредством взаимодействия, опосредованного дельта-опиоидным рецептором, с другим пептидом холецистокинином , и ингибирующие ферменты эффекты RB-101, таким образом, вызывают непрямую стимуляцию обоих этих подтипов опиоидных рецепторов. [4] Это приводит к сильному синергизму RB-101 с антагонистами холецистокинина , такими как проглумид . [5] [6]
В отличие от более часто используемого ингибитора энкефалиназы рацекадотрила , который действует только периферически и оказывает противодиарейное действие, RB-101 способен проникать в мозг и, таким образом, оказывает ряд эффектов, действуя как анальгетик , анксиолитик и антидепрессант . [7] Считается, что антидепрессивное и анксиолитическое действие опосредовано через дельта-опиоидный рецептор, тогда как анальгетический эффект, скорее всего, является результатом сочетания мю- и дельта-активности. [8] Исследования на животных показывают, что RB-101 также может быть полезен для облегчения симптомов острой отмены опиоидов. [9] и в лечении опиоидной зависимости. [10] [11] [12]
Существенным преимуществом ингибирования распада эндогенных опиоидных пептидов по сравнению со стимуляцией опиоидных рецепторов экзогенными лекарствами является то, что уровни опиоидных пептидов лишь незначительно повышаются по сравнению с естественными уровнями, что позволяет избежать чрезмерной стимуляции и подавления опиоидных рецепторов. Это означает, что даже при применении RB-101 в высоких дозах в течение длительного времени не развивается зависимость от препарата или толерантность к его обезболивающему действию. [13] [14] Следовательно, хотя RB-101 способен оказывать сильное обезболивающее действие через опиоидную систему, он вряд ли вызовет привыкание. [15] [16]
В отличие от обычных опиоидных агонистов, RB-101 также не вызывал угнетения дыхания , что позволяет предположить, что он может быть гораздо более безопасным препаратом, чем традиционные опиоидные обезболивающие. [17] RB-101 также мощно усиливал действие традиционных анальгетиков, таких как ибупрофен и морфин , что позволяет предположить, что его можно использовать для усиления действия низких доз обычных опиоидов, которые в противном случае были бы неэффективны. [18]
RB-101 сам по себе не активен при пероральном приеме и поэтому не был разработан для медицинского применения у людей, однако модификация препарата привела к появлению новых соединений перорального действия, таких как RB-120 и RB-3007 , которые с большей вероятностью будут приняты на вооружение. для медицинского использования, если клинические испытания пройдут успешно. [19] [20] [21] [22] [23]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Рокес Б.П. (апрель 1992 г.). «Пептидомиметики как агонисты рецепторов или ингибиторы пептидаз: структурный подход в области энкефалинов, ANP и CCK». Биополимеры . 32 (4): 407–10. дои : 10.1002/bip.360320417 . ПМИД 1320419 .
- ^ Нобл Ф., Солейяк Ж.М., Сорока-Лукас Э., Тюрко С., Фурни-Залуски М.К., Рокес Б.П. (апрель 1992 г.). «Ингибирование ферментов, метаболизирующих энкефалин, первым системно активным смешанным пролекарством-ингибитором RB 101 вызывает мощные обезболивающие реакции у мышей и крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 261 (1): 181–90. ПМИД 1560364 .
- ^ Фурни-Залуски MC, Корик П., Тюрко С., Лукас Э., Нобл Ф., Мальдонадо Р., Рокес Б.П. (июнь 1992 г.). «Смешанный ингибитор-пролекарство» как новый подход к системно активным ингибиторам ферментов, разлагающих энкефалин». Журнал медицинской химии . 35 (13): 2473–81. doi : 10.1021/jm00091a016 . PMID 1352352 .
- ^ Ноубл Ф., Смаджа К., Рокес Б.П. (декабрь 1994 г.). «Роль эндогенного холецистокинина в облегчении мю-опосредованной антиноцицепции дельта-опиоидными агонистами». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 271 (3): 1127–34. ПМИД 7996417 .
- ^ Вальверде О, Мальдонадо Р, Фурни-Залуски МК, Рокес БП (июль 1994 г.). «Антагонисты холецистокинина B сильно усиливают антиноцицепцию, опосредованную эндогенными энкефалинами». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 270 (1): 77–88. ПМИД 8035345 .
- ^ Оноре П., Буритова Ж., Фурни-Залуски М.К., Рокес Б.П., Бессон Ж.М. (апрель 1997 г.). «Антиноцицептивные эффекты RB101, полного ингибитора ферментов, катаболизирующих энкефалин, усиливаются антагонистом рецептора холецистокинина типа B, о чем свидетельствует токсически вызванная экспрессия c-Fos в спинном мозге у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 281 (1): 208–17. ПМИД 9103499 .
- ^ Юткевич Э.М., Торрегросса М.М., Собчик-Коджиро К. и др. (февраль 2006 г.). «Поведенческие и нейробиологические эффекты ингибитора энкефалиназы RB101 по сравнению с его антидепрессивным действием» . Европейский журнал фармакологии . 531 (1–3): 151–9. дои : 10.1016/j.ejphar.2005.12.002 . ПМК 1828120 . ПМИД 16442521 .
- ^ Юткевич Э.М. (2007). «Защита эндогенных опиоидов, опосредованная RB101: потенциальная терапевтическая польза?» (PDF) . Обзоры препаратов для ЦНС . 13 (2): 192–205. дои : 10.1111/j.1527-3458.2007.00011.x . ПМК 6726351 . ПМИД 17627672 .
- ^ Мальдонадо Р., Вальверде О., Дюкос Б., Бломмарт А.Г., Фурни-Залуски М.К., Рокес Б.П. (март 1995 г.). «Ингибирование отмены морфина за счет ассоциации RB 101, ингибитора катаболизма энкефалина, и антагониста CCKB PD-134,308» . Британский журнал фармакологии . 114 (5): 1031–9. дои : 10.1111/j.1476-5381.1995.tb13309.x . ПМК 1510310 . ПМИД 7780637 .
- ^ Руис Ф, Фурни-Залуски МК, Рокес БП, Мальдонадо Р (сентябрь 1996 г.). «Аналогичное снижение спонтанного воздержания от морфина под действием метадона и RB 101, ингибитора катаболизма энкефалина» . Британский журнал фармакологии . 119 (1): 174–82. дои : 10.1111/j.1476-5381.1996.tb15691.x . ЧВК 1915744 . ПМИД 8872371 .
- ^ Рокес Б.П., Нобл Ф (ноябрь 1996 г.). «Ассоциация ингибиторов катаболизма энкефалина и антагонистов CCK-B: потенциальное использование в лечении боли и опиоидной зависимости». Нейрохимические исследования . 21 (11): 1397–410. дои : 10.1007/bf02532381 . ПМИД 8947930 .
- ^ Кордонье Л., Санчес М., Рокес Б.П., Нобл Ф. (май 2007 г.). «Блокада поведенческой сенсибилизации, вызванной морфием, комбинацией амисульприда и RB101, сравнение с классическим поддерживающим лечением опиоидами» . Британский журнал фармакологии . 151 (1): 94–102. дои : 10.1038/sj.bjp.0707195 . ЧВК 2012985 . ПМИД 17351659 .
- ^ Нобль Ф., Тюрко С., Фурни-Залуски MC, Рокес Б.П. (ноябрь 1992 г.). «Повторное системное введение смешанного ингибитора ферментов, разрушающих энкефалин, RB101, не вызывает ни антиноцицептивной толерантности, ни перекрестной толерантности с морфином». Европейский журнал фармакологии . 223 (1): 83–9. дои : 10.1016/0014-2999(92)90821-К . ПМИД 1478260 .
- ^ Нобл Ф., Корич П., Тюрко С., Фурни-Залуски М.К., Рокес Б.П. (март 1994 г.). «Оценка физической зависимости после непрерывной перфузии в яремную вену крысы смешанного ингибитора ферментов, расщепляющих энкефалин, RB 101». Европейский журнал фармакологии . 253 (3): 283–7. дои : 10.1016/0014-2999(94)90203-8 . ПМИД 8200422 .
- ^ Нобль Ф, Фурни-Залуски MC, Рокес Б.П. (январь 1993 г.). «В отличие от морфина эндогенные энкефалины, защищенные RB101, не способны устанавливать у мышей обусловленное предпочтение места». Европейский журнал фармакологии . 230 (2): 139–49. дои : 10.1016/0014-2999(93)90796-К . ПМИД 8422896 .
- ^ Штейн, Кристоф, изд. (1999). Опиоиды в контроле боли: основные и клинические аспекты . Кембридж, Великобритания: Издательство Кембриджского университета. ISBN 978-0521622691 .
- ^ Будино Э., Морен-Сюрун М., Фуц А.С., Фурни-Залуски М., Рокес Б.П., Денавит-Саубье М. (февраль 2001 г.). «Влияние мощных анальгезирующих ингибиторов фермента, катаболизирующего энкефалин, RB101 и келаторфана на дыхание». Боль . 90 (1–2): 7–13. дои : 10.1016/S0304-3959(00)00382-1 . ПМИД 11166965 .
- ^ Ньето М.М., Уилсон Дж., Уокер Дж. и др. (сентябрь 2001 г.). «Облегчение антиноцицепции, вызванной ингибитором катаболизма энкефалинов, с помощью препаратов, классически используемых для снятия боли». Нейрофармакология . 41 (4): 496–506. дои : 10.1016/S0028-3908(01)00077-6 . ПМИД 11543770 .
- ^ Ноубл Ф., Смаджа С., Вальверде О. и др. (декабрь 1997 г.). «Болеугнетающее действие на различные ноцицептивные стимулы (тепловые, химические, электрические и воспалительные) первого перорально активного ингибитора фермента, метаболизирующего энкефалин, RB 120». Боль . 73 (3): 383–91. дои : 10.1016/S0304-3959(97)00125-5 . ПМИД 9469529 .
- ^ Ле Гуэн С., Мас Ньето М., Канестрелли С. и др. (июль 2003 г.). «Управление болью с помощью новой серии двойных ингибиторов ферментов, разрушающих энкефалин: длительные антиноцицептивные свойства и усиление антагонистом CCK2 или метадоном». Боль . 104 (1–2): 139–48. дои : 10.1016/S0304-3959(02)00486-4 . ПМИД 12855323 .
- ^ Ле Гуэн С., Мас Ньето М., Канестрелли С., Чен Х., Фурни-Залуски MC, Купо А., Мальдонадо Р., Рокес Б.П., Нобль Ф. (июль 2003 г.). «Управление болью с помощью новой серии двойных ингибиторов ферментов, разрушающих энкефалин: длительные антиноцицептивные свойства и усиление антагонистом CCK2 или метадоном». Боль . 104 (1–2): 139–48. дои : 10.1016/S0304-3959(02)00486-4 . ПМИД 12855323 .
- ^ Нобл Ф., Рокес Б.П. (февраль 2007 г.). «Защита катаболизма эндогенного энкефалина как естественный подход к новым анальгетикам и антидепрессантам». Мнение экспертов о терапевтических целях . 11 (2): 145–59. дои : 10.1517/14728222.11.2.145 . ПМИД 17227231 .
- ^ Танавала В., Кадам В.Дж., Гош Р. (октябрь 2008 г.). «Ингибиторы энкефалиназы: потенциальные средства для снятия боли». Текущие цели по борьбе с наркотиками . 9 (10): 887–94. дои : 10.2174/138945008785909356 . ПМИД 18855623 .