JDTic
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | JDTic |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 28 Н 39 Н 3 О 3 |
| Молярная масса | 465.638 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
JDTic представляет собой селективный (KOR) длительного действия («инактивирующий») антагонист κ -опиоидного рецептора . [1] [2] JDTic представляет собой производное 4-фенилпиперидина , структурно отдаленно родственное анальгетикам, таким как петидин и кетобемидон , и более близкое к антагонисту MOR алвимопану . Кроме того, он структурно отличается от других антагонистов KOR, таких как норбиналторфимин . [3] [4] JDTic использовался для создания кристаллических структур KOR [ PDB : 4DJH , 6VI4 ]. [5] [6]
Фармакология
[ редактировать ]длительного действия («инактивирующим») JDtic является антагонистом KOR и, как сообщается, обладает высокой селективностью в отношении KOR по сравнению с μ-опиоидным рецептором (MOR), δ-опиоидным рецептором (DOR) и ноцицептиновым рецептором (NOP). . [1] [2] Однако в другом исследовании JDTic показал низкую селективность в отношении мю-опиоидного рецептора. [7] хотя ему не удалось блокировать эффекты селективного агониста мю-опиоидных рецепторов суфентанила в широком диапазоне доз у животных. [8] Он имеет очень длительную продолжительность действия, причем эффекты у животных наблюдаются в течение нескольких недель после введения однократной дозы. [9] хотя его связывание с KOR технически не является «необратимым», а его эффекты длительного действия вместо этого вызваны измененной активностью N-концевых киназ c-Jun . [10]
Исследования на животных показывают, что JDTic может оказывать антидепрессивное , анксиолитическое и антистрессовое действие. [11] а также возможное применение при лечении зависимости от кокаина и морфия . [12] [13] JDTic демонстрирует высокую активность на животных моделях депрессии , тревоги , стрессом вызванного кокаина рецидива и отмены никотина . [14]
Прекращение клинических разработок
[ редактировать ]Во время фазы I на людях клинических испытаний по лечению злоупотребления кокаином разработка JDTic была остановлена из-за возникновения неустойчивой желудочковой тахикардии . [15] [14] тип аритмии , которая потенциально может быть опасной для жизни. В результате появились новые антагонисты KOR с более благоприятным профилем действия (например, короткого действия, улучшенное проникновение в мозг и т. д.), такие как ALKS-5461 (комбинация бупренорфина и самидорфана ) и CERC-501 (ранее LY-2456302). вместо этого разрабатываются. [14]
Прекращение клинической разработки JDTic подробно описано в следующей важной цитате из литературы: [16]
В целом, побочные эффекты, приписываемые JDtic, были аналогичны тем, которые наблюдались при приеме плацебо, за исключением сердечных событий, таких как брадикардия и желудочковая тахикардия (ЖТ), которые наблюдались только в группе JDTic. Эпизоды ЖТ произошли у двух субъектов, не были устойчивыми (НСВТ) и протекали бессимптомно. Доклинические эксперименты на обезьянах показали, что введение JDTic приводило к кратковременному развитию NSVT. Другие показатели безопасности, включая клинико-лабораторные исследования, ЭКГ в 12 отведениях, психомоторную функцию и показатели настроения, не различались между группами ни во время поступления, ни во время последующего наблюдения. В целом, эти результаты показывают, что введение JDTic связано с кратковременной, но обнаруживаемой желудочковой тахикардией у 2/6 субъектов, получающих активную дозу. Эпизоды НСЖТ протекали бессимптомно, не наблюдались у большинства пациентов и носили спорадический характер. Известно, что НСЖТ встречается в общей популяции, хотя и с низкой частотой. Тем не менее, вероятность того, что эти сердечные события были вызваны JDTic, высока, учитывая, что оба события произошли в одинаковое время после приема дозы, более низкую частоту спорадической ЖТ, ожидаемую у здоровых субъектов, а также наличие каппа-рецепторов и динорфина в сердечной ткани. Учитывая потенциально серьезные клинические последствия ЖТ и опасения, что люди с сердечно-сосудистыми заболеваниями могут иметь повышенную уязвимость, совет по безопасности этого исследования принял решение о том, что дальнейшие испытания этого препарата на людях не будут этически оправданы.
В той же статье было описано LY-2456302 (теперь CERC-501): «Соединение LY2456302, разработанное Eli Lilly, является примером антагониста KOR, который не сильно активирует JNK. В недавнем исследовании фазы 1 LY2456302 авторы пришли к выводу, что препарат хорошо переносится без каких-либо клинически значимых результатов (Lowe et al, 2014)». [16] Обратите внимание, что антагонисты KOR, которые сильно активируют JNK, являются инактивирующими (длительного действия), тогда как те, которые этого не делают, являются неинактивирующими (короткодействующими), и что инактивирующие антагонисты KOR являются более «полными» и, следовательно, потенциально более рискованными ингибиторами KOR, чем являются неинактивирующими антагонистами. [16]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Томас Дж.Б., Аткинсон Р.Н., Ротман Р.Б., Фикс С.Э., Маскарелла С.В., Винсон Н.А., Сюй Х., Дерш К.М., Лу Ю., Кантрелл Б.Е., Циммерман Д.М., Кэрролл Ф.И. (2001). «Идентификация первого производного транс- (3R,4R)-диметил-4-(3-гидроксифенил)пиперидина, обладающего высокоэффективной и селективной активностью антагониста опиоидных κ-рецепторов». Журнал медицинской химии . 44 (17): 2687–2690. дои : 10.1021/jm015521r . ПМИД 11495579 .
- ^ Jump up to: а б Завери Н.Т., Джорниган В.Б., Полгар В.Е. (2015). «Открытие первого низкомолекулярного опиоидного пан-антагониста с наномолярным сродством к опиоидным рецепторам мю, дельта, каппа и ноцицептин» . ACS Chem Neurosci . 6 (4): 646–57. дои : 10.1021/cn500367b . ПМК 4401318 . ПМИД 25635572 .
- ^ Томас Дж.Б., Аткинсон Р.Н., Винсон Н.А., Катандзаро Дж.Л., Перретта КЛ, Фикс С.Э., Маскарелла С.В., Ротман Р.Б., Сюй Х., Дерш СМ, Кантрелл Б.Е., Циммерман Д.М., Кэрролл Ф.И. (2003). «Идентификация (3R)-7-гидрокси-N-((1S)-1-[[(3R,4R)-4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил]метил]-2 -метилпропил)-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоксамид как новый мощный и селективный антагонист опиоидных κ-рецепторов». Журнал медицинской химии . 46 (14): 3127–3137. дои : 10.1021/jm030094y . ПМИД 12825951 .
- ^ Кай ТБ, Зоу З, Томас Дж.Б., Бриэдди Л., Наварро Х.А., Кэрролл Ф.И. (2008). «Синтез и функциональный антагонизм опиоидных рецепторов in vitro аналогов селективного антагониста κ опиоидных рецепторов (3R)-7-гидрокси-N-((1S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-гидроксифенил)» -3,4-диметил-1-пиперидинил]метил}-2-метилпропил)-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоксамид (JDTic)». Журнал медицинской химии . 51 (6): 1849–1860. дои : 10.1021/jm701344b . ПМИД 18307295 .
- ^ Ву Х, Вакер Д., Милени М., Катритч В., Хан Г.В., Варди Е., Лю В., Томпсон А.А., Хуанг Х.П., Кэрролл Ф.И., Маскарелла С.В., Весткемпер Р.Б., Мозье П.Д., Рот Б.Л. , Черезов В., Стивенс Р.К. (2012) . «Структура человеческого κ-опиоидного рецептора в комплексе с JDTic» . Природа . 485 (7398): 327–332. Бибкод : 2012Natur.485..327W . дои : 10.1038/nature10939 . ПМЦ 3356457 . ПМИД 22437504 .
- ^ Че Т., Инглиш Дж., Крамм Б.Е., Ким К., Пардон Э., Олсен Р.Х. и др. (март 2020 г.). «Мониторинг состояния каппа-опиоидных рецепторов с помощью наночастиц» . Природные коммуникации . 11 (1): 1145. Бибкод : 2020NatCo..11.1145C . дои : 10.1038/s41467-020-14889-7 . ПМК 7052193 . ПМИД 32123179 .
- ^ Касаль-Домингес Дж. Дж., Фуркерт Д., Остовар М., Тейнтан Л., Кларк М. Дж., Трейнор Дж. Р., Хасбэндс С. М., Бейли С. Дж. (март 2014 г.). «Характеристика BU09059: новый мощный селективный антагонист κ-рецепторов» . ACS Chem Neurosci . 5 (3): 177–84. дои : 10.1021/cn4001507 . ПМЦ 3963132 . ПМИД 24410326 .
- ^ Кэрролл И., Томас Дж.Б., Дайкстра Л.А., Грейнджер А.Л., Аллен Р.М., Ховард Дж.Л., Поллард Г.Т., Ацето М.Д., Харрис Л.С. (октябрь 2004 г.). «Фармакологические свойства JDTic: новый антагонист каппа-опиоидных рецепторов». Эур Дж Фармакол . 501 (1–3): 111–9. дои : 10.1016/j.ejphar.2004.08.028 . ПМИД 15464069 .
- ^ Кэрролл Ф.И., Томас Дж.Б., Дайкстра Л.А., Грейнджер А.Л., Аллен Р.М., Ховард Дж.Л., Поллард Г.Т., Ацето М.Д., Харрис Л.С. (2004). «Фармакологические свойства JDTic: новый антагонист κ-опиоидных рецепторов». Европейский журнал фармакологии . 501 (1–3): 111–119. дои : 10.1016/j.ejphar.2004.08.028 . ПМИД 15464069 .
- ^ Бручас М.Р., Ян Т., Шрайбер С., Дефино М., Кван С.С., Ли С., Чавкин С. (2007). «Антагонисты κ-опиоидов длительного действия нарушают передачу сигналов рецепторов и производят неконкурентные эффекты путем активации N-концевой киназы c-Jun» . Журнал биологической химии . 282 (41): 29803–29811. дои : 10.1074/jbc.M705540200 . ПМК 2096775 . ПМИД 17702750 .
- ^ Нолл А.Т., Мелони Э.Г., Томас Дж.Б., Кэрролл Ф.И., Карлесон В.А. младший (2007). «Анксиолитические эффекты антагонистов κ-опиоидных рецепторов в моделях необученного и приобретенного страха у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 323 (3): 838–845. дои : 10.1124/jpet.107.127415 . ПМИД 17823306 . S2CID 28128824 .
- ^ Бердсли П.М., Ховард Дж.Л., Шелтон К.Л., Кэрролл Ф.И. (2005). «Дифференциальное влияние нового антагониста опиоидных рецепторов κ, JDTic, на восстановление поиска кокаина, вызванного стрессорами, вызывающими шок, по сравнению с кокаиновыми праймами и его антидепрессантоподобными эффектами у крыс». Психофармакология . 183 (1): 118–126. дои : 10.1007/s00213-005-0167-4 . ПМИД 16184376 . S2CID 31140425 .
- ^ Кэрролл Ф.И., Харрис Л.С., Ацето, доктор медицины (2005). «Влияние JDTic, селективного антагониста κ-опиоидных рецепторов, на развитие и выражение физической зависимости от морфина с использованием модели непрерывной инфузии у крыс». Европейский журнал фармакологии . 524 (1–3): 89–94. дои : 10.1016/j.ejphar.2005.09.013 . ПМИД 16236279 .
- ^ Jump up to: а б с Урбано М., Герреро М., Розен Х., Робертс Э. (май 2014 г.). «Антагонисты каппа-опиоидного рецептора». Биоорг. Мед. хим. Летт . 24 (9): 2021–32. дои : 10.1016/j.bmcl.2014.03.040 . ПМИД 24690494 .
- ^ Буда Дж.Дж., Кэрролл Ф.И., Костен Т.Р., Сверинген Д., Уолтерс Б.Б. (август 2015 г.). «Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики однократных возрастающих пероральных доз JDTic» . Нейропсихофармакология . 40 (9): 2059–2065. дои : 10.1038/нпп.2015.27 . ПМК 4613600 . ПМИД 25628006 .
- ^ Jump up to: а б с Чавкин С., Мартинес Д. (август 2015 г.). «Антагонист каппа JDTic в клиническом исследовании фазы 1» . Нейропсихофармакология . 40 (9): 2057–8. дои : 10.1038/нпп.2015.74 . ПМЦ 4613619 . ПМИД 26174493 .