Налдемедин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Симпройный, Ризмоик |
| Другие имена | S-297,995 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| МедлайнПлюс | а617031 |
| Данные лицензии |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 93–94% |
| Метаболизм | прежде всего CYP3A4 |
| Период полувыведения | 11 часов |
| Экскреция | Моча, кал |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 32 Н 34 Н 4 О 6 |
| Молярная масса | 570.646 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Налдемедин , продаваемый под торговой маркой Symproic в США и Rizmoic в Европейском Союзе, представляет собой препарат, который используется для лечения опиоидами, , вызванных запоров у взрослых, которые ранее лечились слабительными средствами в Европейском Союзе, или для лечения Запор, вызванный опиоидами, у взрослых с хронической неонкологической болью в США. Это антагонист мю-опиоидных рецепторов периферического действия , разработанный Shionogi . [3] Клинические исследования показали, что он обладает статистически значимой эффективностью при этих показаниях и в целом хорошо переносится, с преимущественно легкими и умеренными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта . [4] Эффекты, указывающие на отмену центральных опиоидов или влияние на анальгетический или миотический эффект одновременно принимаемых опиоидов, наблюдались только у небольшого числа пациентов. [1]
Медицинское использование
[ редактировать ]В США налдемедин одобрен для лечения запоров, вызванных опиоидами, у взрослых с хронической нераковой болью, включая тех, у кого есть хроническая боль, связанная с предшествующим раком или его лечением, и которым не требуется частое повышение дозы опиоидов. [1]
В Европейском Союзе налдемедин также одобрен для лечения запоров, вызванных опиоидами, у взрослых, но в качестве терапии второй линии после лечения слабительными средствами . [5]
Противопоказания
[ редактировать ]Препарат противопоказан пациентам с желудочно-кишечной непроходимостью или перфорацией , а также лицам, подверженным риску возникновения этих проблем. [1] [5]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Побочными эффектами в исследованиях были боль в животе (8–11% пациентов по сравнению с 2–5% в группе плацебо , в зависимости от исследования), диарея (7% против 2–3%), тошнота (4–6% против 2–3%). 5%), рвота (3% против 2%), гастроэнтерит (2–3% против 1%) и синдром отмены опиоидов (1,5–3,2% против 0,5–1,5%). Последняя была тяжелой, но поддающейся лечению у одного пациента, а в остальном – от легкой до умеренной. Реакции гиперчувствительности встречались редко; они произошли у двух пациентов. [1] [5]
Передозировка
[ редактировать ]Разовые дозы, превышающие рекомендованную дозу в 500 раз, а также многократные дозы, превышающие рекомендуемую дозу в 150 раз, в течение десяти дней приводили к усилению указанных побочных эффектов. Эти побочные эффекты были от легкой до умеренной. [1] [5]
Взаимодействия
[ редактировать ]Поскольку налдемедин в основном метаболизируется ферментом печени CYP3A4 , ингибиторы этого фермента могут увеличивать его концентрацию в организме и, следовательно, повышать вероятность побочных эффектов. Примеры включают итраконазол (который в исследовании увеличивал воздействие налдемедина в 2,9 раза), кетоконазол , кларитромицин и грейпфрутовый сок . И наоборот, индукторы CYP3A4, такие как рифампицин и зверобой, снижают концентрацию налдемедина; в исследовании с рифампицином снижение составило 83%. [1] [5]
Сильные ингибиторы помпового P-гликопротеина, такие как циклоспорин, могут повышать концентрацию налдемедина в плазме крови . [1] [5]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Налдемедин является производным налтрексона и, как и это вещество, блокирует опиоидные рецепторы типов μ(мю) , δ(дельта) и κ(каппа) . Хотя налтрексон способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и, следовательно, может использоваться для лечения опиоидной зависимости , большая гидрофильная боковая цепь налдемедина и его сродство к P-гликопротеину приводят к незначительным концентрациям в центральной нервной системе при применении рекомендуемых доз. Вместо этого он действует главным образом на мю-рецепторы в желудочно-кишечном тракте, где противодействует вызывающему запор эффекту опиоидных препаратов. [5]
Фармакокинетика
[ редактировать ]После перорального приема налдемедин имеет абсолютную биодоступность в диапазоне от 20% до 56% и достигает максимальной концентрации в плазме крови через 0,75 часа при приеме без еды и через 2,5 часа при приеме с пищей с высоким содержанием жиров. Поскольку площадь под кривой существенно не различается вне зависимости от приема пищи или без нее, препарат можно принимать независимо от приема пищи. Попадая в кровоток, от 93 до 94% вещества связывается с белками плазмы , преимущественно с альбумином . [1] [5]
Налдемедин в основном метаболизируется ферментом CYP3A4 до норнальдемедина. [6] (составляющий около 9–13% циркулирующего вещества) и в значительно меньшей степени — UGT1A3 к 3- глюкурониду налдемедина . Минорными метаболитами являются 6-глюкуронид, 7-( R/S ) -гидрокси -производные и два продукта, образуемые энтеробактериями путем расщепления оксадиазольного кольца: нальдемединкарбоновая кислота и бензамидин . Нор-нальдемедин, глюкурониды и карбоновая кислота являются антагонистами опиоидных рецепторов, но менее эффективны, чем исходное вещество. [7]
Нор-нальдемедин, основной метаболит
Второстепенные метаболиты: синие — сайты глюкуронидации , коричневые — сайт гидроксилирования , зеленые — сайт расщепления.
Налдемедин и его метаболиты выводятся через мочу и кал. Часть молекулы «слева» от линии расщепления (сумма исходного вещества, нор-нальдемедина, глюкуронидов, гидроксипроизводного и карбоновой кислоты ) обнаруживается до 20,4% в моче и до 64,3% в кале, тогда как «правая» к линии часть (сумма исходного вещества, нор-нальдемедина, глюкуронидов, гидроксипроизводных и бензамидина ) обнаруживается до 57,3% в моче и до 34,8% в кале. Это указывает на то, что бензамидин преимущественно выводится с мочой, а карбоновая кислота преимущественно выводится с калом. Конечный период полувыведения составляет около 11 часов. [5] [7]
Химия
[ редактировать ]Налдемедин используется в форме тозилата , порошка от белого до светло-коричневого цвета. Он не гигроскопичен и имеет высокую растворимость в воде при физиологическом pH . [7]
Общество и культура
[ редактировать ]Коммерциализация
[ редактировать ]Налдемедин производится компанией Shionogi Inc., дочерней компанией Shionogi & Co., Ltd. в США. Shionogi & Co., Ltd. (SGIOF) — фармацевтическая компания, основанная в 1878 году и базирующаяся в Осаке, Япония . Shionogi Inc. полностью финансируется своей материнской компанией Shionogi & Co., Ltd. Материнская компания специализируется на фармацевтических препаратах, диагностических реагентах и медицинском оборудовании в Японии и за рубежом. Налдемедин — их единственный гастроэнтерологический продукт в Соединенных Штатах.
На рынке США Shionogi Inc. стала партнером Purdue Pharma в совместном предприятии по коммерциализации Symproic в США. [8] Purdue Pharma LP — частная фармацевтическая компания, базирующаяся в США, специализирующаяся на лечении хронических болевых расстройств. [9]
Purdue Pharma подала апелляцию на исключение Симпроика из списка II класса в соответствии с Законом о контролируемых веществах. Апелляция была размещена в Федеральном реестре 12 июля 2017 года. [10] Управление по борьбе с наркотиками официально отменило класс II в сентябре 2017 года. [11]
Финансы производителя
[ редактировать ]С 2015 года компания Shionogi & Co., Ltd. приносит растущую чистую прибыль. По итогам 2016 финансового года чистая прибыль Shionogi & Co., Ltd. составила 66 687 000 долларов США. По итогам 2017 финансового года они увеличили чистую прибыль до $83 879 000. [12] Какая часть этого связана с продажами Symproic, неизвестно. Shionogi & Co., Ltd. завершает свой финансовый год 31 марта каждого года. Учитывая, что препарат был одобрен FDA только 23 марта 2017 года, истинная стоимость препарата еще не известна. Purdue Pharma начала рекламу препарата, который будет доступен к октябрю 2017 года. [13]
Интеллектуальная собственность
[ редактировать ]Бюро по патентам и товарным знакам США выдало три патента на тозилат налдемедина. Все патенты принадлежат Shionogi Inc., срок их действия истекает с 2026 по 2031 год. [14] Налдемедина тозилат имеет еще 46 патентов в 18 разных странах. [15]
Клинические испытания
[ редактировать ]Одобрение налдемедина было обусловлено результатами программы COMPOSE, программы клинических исследований третьей фазы, проводимой у взрослых в возрасте 18–80 лет с хронической нераковой болью и запором, вызванным опиоидами. COMPOSE-I и COMPOSE-II представляли собой 12-недельные двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования, в которых сравнивали использование налдемедина и плацебо в популяции пациентов. COMPOSE-I началась с августа 2013 года по январь 2015 года в 68 поликлиниках семи стран. COMPOSE-II начался в ноябре 2013 года и продлится до июня 2015 года в 69 амбулаторных клиниках в шести странах. В обоих исследованиях пациенты были случайным образом распределены для приема налдемедина в дозе 0,2 мг или плацебо один раз в день в течение 12 недель. У респондента наблюдалось как минимум три спонтанных дефекации в неделю с увеличением на одно спонтанное дефекацию в течение девяти из 12 недель, включая три из последних четырех недель исследования. В исследованиях COMPOSE-I и COMPOSE-II доля ответивших на лечение была значительно выше в группе, принимавшей налдемедин, чем в группе, принимавшей плацебо. Побочные эффекты в обоих исследованиях были одинаковыми, однако у пациентов в группе налдемедина частота побочных эффектов была немного выше. [16]
COMPOSE-III представляло собой 52-недельное клиническое исследование, в котором изучалась долгосрочная безопасность применения налдемедина у пациентов с нераковой хронической болью. Результаты этого исследования показали статистическую значимость увеличения еженедельного стула и отсутствия симптомов отмены опиоидов. Исследование также пришло к выводу, что побочные эффекты были более схожими между двумя группами. [17]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я «Симпроик-нальдемедин таблетка» . ДейлиМед . 23 декабря 2022 г. Проверено 13 июня 2024 г.
- ^ «Ризмаический ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 18 февраля 2019 года . Проверено 13 июня 2024 г.
- ^ «Краткая информация о продукте от Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA)» (PDF) . ЭМА . 30 апреля 2024 г. Проверено 30 апреля 2024 г.
- ^ Сионоги (27 марта 2009 г.). «Исследования и разработки в Сионоги (по состоянию на март 2009 г.)» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 22 мая 2013 года . Проверено 12 мая 2012 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я «Rizmoic: EPAR – Информация о продукте» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств (EMA). 29 августа 2019 г.
- ^ Ониши С., Фукумура К., Кубота Р., Вадзима Т. (сентябрь 2019 г.). «Абсорбция, распределение, метаболизм и выведение радиоактивно меченного налдемедина у здоровых людей». Ксенобиотика; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 49 (9): 1044–1053. дои : 10.1080/00498254.2018.1536815 . ПМИД 30351180 . S2CID 53036507 .
- ^ Перейти обратно: а б с «Ризмоик: EPAR – Отчет об общественной оценке» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств (EMA). 14 декабря 2018 г.
- ^ «Shionogi и Purdue Pharma создают альянс для совместной коммерциализации налдемедина в США» . Пердью Фарма . Проверено 31 октября 2017 г.
- ^ «FDA одобрило таблетки C-II Симпроика (налдемедин) для приема один раз в день для лечения запоров, вызванных опиоидами, у взрослых с хронической нераковой болью» . Пердью Фарма . Проверено 31 октября 2017 г.
- ^ «Списки контролируемых веществ: снятие налдемедина с контроля» (PDF) . Федеральный реестр . Проверено 1 ноября 2017 г.
- ^ «Симпроик теперь доступен для лечения запоров, вызванных опиоидами» . МПР . 12 октября 2017 г. Проверено 8 ноября 2017 г.
- ^ «Сионоги и Ко., ООО» . Яху Финанс . Проверено 31 октября 2017 г.
- ^ «Запор, вызванный опиоидами» . Запор, вызванный опиоидами . Пердью Фарма . Проверено 31 октября 2017 г.
- ^ «Общая симпроическая доступность» . Наркотики.com . Проверено 31 октября 2017 г.
- ^ «Налдемедина тозилат – подробности о дженерике» . Патентный надзор за лекарствами . Проверено 31 октября 2017 г.
- ^ Хейл М., Уайлд Дж., Редди Дж., Ямада Т., Архона Феррейра Дж.К. (август 2017 г.). «Налдемедин по сравнению с плацебо при запорах, вызванных опиоидами (COMPOSE-1 и COMPOSE-2): два многоцентровых, фаза 3, двойное слепое рандомизированное исследование в параллельных группах». «Ланцет». Гастроэнтерология и гепатология . 2 (8): 555–564. дои : 10.1016/S2468-1253(17)30105-X . ПМИД 28576452 .
- ^ «Центр оценки лекарств и обзора исследовательских лекарств» (PDF) . FDA . Проверено 31 октября 2017 г.
