Линаклотид
 Структура линаклотида. Двумерная линейная угловая схема линаклотида (последовательность CCEYCCNPACTGCY). [ 1 ] Фенольное кольцо терминального тирозина (Y) находится в левом нижнем углу. Увеличенная длина связей подчеркивает наличие 3 дисульфидных (-S-S-) связей между 6 цистеинами (C). | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Линзесс |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а613007 |
| Данные лицензии |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.243.239 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 59 Ч 79 Н 15 О 21 С 6 |
| Молярная масса | 1 526 .73 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Линаклотид (продается под торговой маркой Linzess в США и Мексике, а также под торговой маркой Constella в других странах) [ 6 ] Это препарат, используемый для лечения синдрома раздраженного кишечника с запорами и хронических запоров неизвестной причины . [ 4 ] [ 3 ] В нем есть « черный ящик», предупреждающий о риске серьезного обезвоживания у детей в США; наиболее распространенные побочные эффекты у других включают диарею. [ 4 ]
Это олигопептидный агонист гуанилатциклазы 2C , который остается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь . Он был одобрен в США и Европейском Союзе в 2012 году. [ 7 ]
Он продается компанией Abbvie (ранее Allergan ) в США и компанией Astellas в Азии; [ нужна ссылка ] компания Ironwood Pharmaceuticals . Создателем была [ 8 ] [ не удалось пройти проверку ] В 2021 году это было 246-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в США: на него было выписано более 1 миллиона рецептов. [ 9 ] [ 10 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Линаклотид показан для лечения синдрома раздраженного кишечника с запорами и хронических запоров неизвестной причины. [ 4 ] [ 3 ]
В июне 2023 года в США показания были расширены и теперь включают лечение функциональных запоров . [ 4 ] [ 11 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]На этикетке в США есть предупреждение о том, что линаклотид не следует использовать детям младше шести лет и людям от 6 до 18 лет из-за риска серьезного обезвоживания. [ 4 ]
Более 10% людей, принимающих линаклотид, страдают диареей. От 1% до 10% людей имеют снижение аппетита, обезвоживание, низкий уровень калия, головокружение при слишком быстром вставании , тошноту, рвоту, острую потребность в дефекации, недержание кала и кровотечения в толстой кишке, прямой кишке и заднем проходе. [ 3 ]
Он не тестировался на беременных женщинах, и неизвестно, выделяется ли он с грудным молоком. [ 3 ]
Фармакология
[ редактировать ]Системная абсорбция глобулярного тетрадекапептида минимальна. [ 12 ] [ 13 ]
Линаклотид, как и эндогенный гуанилин и урогуанилин, которые он имитирует, является агонистом , который активирует рецептор клеточной поверхности гуанилатциклазы 2C (GC-C). [ 12 ] [ 4 ] [ 14 ] Лекарство связывается с поверхностью клеток кишечника эпителиальных . [ 4 ] Линаклотид всасывается минимально и не обнаруживается в системном кровообращении в терапевтических дозах. [ 12 ] Активация GC-C увеличивает циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). [ 4 ] Повышенный уровень цГМФ стимулирует секрецию хлоридов, бикарбонатов и воды в просвет кишечника, главным образом, путем регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR) активации ионных каналов . [ 4 ] [ 15 ] Это приводит к увеличению кишечной жидкости и ускорению транзита. [ 4 ]
Химия
[ редактировать ]Линаклотид представляет собой гибридную пептидную конструкцию E.coli термостабильного энтеротоксина (STa) и эндогенных пептидных гормонов, эндогенного гуанилина и урогуанилина . [ 16 ] [ 12 ] [ 14 ] Это синтетический тетрадекапептид (пептид из 14 аминокислот ) с последовательностью CCEYCCNPACTGCY, состоящей из однобуквенной аббревиатуры: [ нужна ссылка ] или трехбуквенным сокращением: [ 17 ]
H – Цис 1 –Цис 2 – Глу 3 - Тир 4 –Цис 5 –Цис 6 – Асн 7 – Про 8 - Земля 9 –Цис 10 – Тр 11 - Гли 12 –Цис 13 –Тир 14 -ОЙ
Однако фактическая структура линаклотида не полностью определена без трех содержащихся в нем дисульфидных (RSSR) связей, которые находятся между Cys 1 и Цис 6 , между Цисом 2 и Цис 10 , а между Cys 5 и Цис 13 ; [ 17 ] они показаны в преувеличенном виде на графике под углом, показывающем химические связи внутри и между каждой аминокислотой (и их стереохимию, см. информационное окно вверху справа), и представлены с использованием однобуквенных сокращений на следующей дополнительной схеме: [ нужна ссылка ]
Исследование, посвященное синтезу открытий, показало, что 2 из 14 стратегий, доступных для синтеза линаклотида, оказались успешными - успешные стратегии, включающие тритиловую защиту всех цистеинов или тритиловую защиту всех цистеинов, кроме Cys. 1 и Цис 6 , защищенные трет -бутилсульфенильными группами . В исследовании также сообщалось, что окисление в растворе (образование дисульфида) предпочтительнее синтеза линаклотида на твердом носителе и что Cys 1 –Цис 6 дисульфидный мостик оказался наиболее энергетически выгодным. [ 17 ]
История
[ редактировать ]Препарат был обнаружен в компании Microbia, Inc. , которая была выделена из Института Уайтхеда в 1998 году постдоками из лаборатории Джеральда Финка для коммерциализации ноу-хау и изобретений лаборатории, связанных с микробными патогенами и биологией. [ 18 ] [ 19 ] В 2002 году компания наняла Марка Карри, который работал в Searle подразделении компании Monsanto , а затем перешел в Sepracor . [ 18 ] Карри руководил усилиями, которые привели к открытию линаклотида, основанного на энтеротоксине, вырабатываемом некоторыми штаммами Escherichia coli , вызывающими диарею путешественников . [ 20 ] [ 21 ] Компания начала фазу I испытаний в 2004 году. [ 18 ]
В соответствии с соглашением о партнерстве, объявленным в 2007 году, между Forest Laboratories и Microbia, Forest заплатит 70 миллионов долларов в виде лицензионных сборов на разработку линаклотида, а прибыль будет разделена между двумя компаниями в США; Форест получил эксклюзивные права на рынок Канады и Мексики. [ 22 ] К 2010 году Microbia сменила название на Ironwood Pharmaceuticals и получила лицензионные права на распространение препарата в Европе для Almirall , а также лицензировала права на распространение препарата в Азии для Astellas Pharma . [ 23 ]
Он был одобрен в США и Европейском Союзе в 2012 году. [ 7 ]
Компания Forest была приобретена в 2014 году и со временем стала частью Allergan . [ 24 ] Allergan приобрела права у Almirall в 2015 году. [ 25 ] а в 2017 году приобрела оставшиеся права в большей части остального мира, за исключением Северной Америки, Японии и Китая. [ 26 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Экономика
[ редактировать ]В 2014 году компании Ironwood и Forest, а затем Allergan, начали проводить рекламу, ориентированную непосредственно на потребителя, что увеличило продажи на 21%; кампании в 2015 и 2016 годах увеличили продажи на 27% и 30%. [ 27 ]
В 2017 году прейскурантная цена линаклотида в США составляла 378 долларов США за 30 таблеток; В 2018 году Allergan и Ironwood повысили цену на линаклотид примерно до 414 долларов. [ 8 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ О СА (17 августа 2011 г.). «Веха в области макроциклов для Ironwood Pharma» . Стог Сена . Архивировано из оригинала 27 ноября 2018 года . Проверено 11 февраля 2017 г. - через CENBlog.org.
- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с д и «Этикетка в Великобритании: Обзор характеристик продукта линаклотида» . Справочник электронных лекарств. Сентябрь 2017. Архивировано из оригинала 15 апреля 2018 года . Проверено 15 апреля 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к «Линзесс- линаклотид капсулы, покрытые желатиновой оболочкой» . ДейлиМед . 31 августа 2021 года. Архивировано из оригинала 29 марта 2021 года . Проверено 12 июня 2023 г.
- ^ «Констелла ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 24 мая 2023 года. Архивировано из оригинала 22 июня 2021 года . Проверено 12 июня 2023 г.
- ^ «Линаклотид – Айронвуд Фармасьютикалс» . АдисИнсайт. Архивировано из оригинала 7 октября 2017 года . Проверено 15 апреля 2018 г.
- ^ Jump up to: а б Ю С.В., Рао СС (сентябрь 2014 г.). «Достижения в лечении синдрома раздраженного кишечника с преобладанием запоров: роль линаклотида» . Терапевтические достижения в гастроэнтерологии . 7 (5): 193–205. дои : 10.1177/1756283X14537882 . ПМК 4107700 . ПМИД 25177366 .
- ^ Jump up to: а б Носера Дж. (9 января 2018 г.). «Как компания Allergan продолжает доводить цены на лекарства до безумия» . Новости Блумберга . Архивировано из оригинала 15 апреля 2018 года . Проверено 15 апреля 2018 г.
- ^ «Топ-300 2021 года» . КлинКальк . Архивировано из оригинала 15 января 2024 года . Проверено 14 января 2024 г.
- ^ «Линаклотид – статистика применения препарата» . КлинКальк . Проверено 14 января 2024 г.
- ^ «FDA одобрило первое лечение функционального запора у детей» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (пресс-релиз). 12 июня 2023 г. Проверено 12 июня 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с д Хуссейн З.Х., Эверхарт К., Лейси Б.Е. (февраль 2015 г.). «Лечение хронического запора: рецептурные препараты и хирургические методы лечения» . Гастроэнтерология и гепатология . 11 (2): 104–114. ПМЦ 4836568 . ПМИД 27099579 .
- ^ Корсетти М., Тэк Дж. (февраль 2013 г.). «Линаклотид: новый препарат для лечения хронических запоров и синдрома раздраженного кишечника с запорами» . Объединенный европейский гастроэнтерологический журнал . 1 (1): 7–20. дои : 10.1177/2050640612474446 . ПМК 4040778 . ПМИД 24917937 .
- ^ Jump up to: а б Лав Б.Л., Джонсон А., Смит Л.С. (июль 2014 г.). «Линаклотид: новое средство от хронических запоров и синдрома раздраженного кишечника». Американский журнал аптеки системы здравоохранения . 71 (13): 1081–1091. дои : 10.2146/ajhp130575 . ПМИД 24939497 .
- ^ Ю С.В., Рао СС (сентябрь 2014 г.). «Достижения в лечении синдрома раздраженного кишечника с преобладанием запоров: роль линаклотида» . Терапевтические достижения в гастроэнтерологии . 7 (5): 193–205. дои : 10.1177/1756283X14537882 . ПМК 4107700 . ПМИД 25177366 .
- ^ Брага Эмидио Н., Тран Х.Н., Андерссон А., Доусон П.Е., Альберисио Ф., Веттер И., Муттенталер М. (июнь 2021 г.). «Улучшение желудочно-кишечной стабильности линаклотида» . Журнал медицинской химии . 64 (12): 8384–8390. doi : 10.1021/acs.jmedchem.1c00380 . ПМЦ 8237258 . ПМИД 33979161 .
- ^ Jump up to: а б с Гонгора-Бенитес М., Тулла-Пуче Х., Паради-Бас М., Вербицки О., Жиро М., Альберисио Ф. (2011). «Оптимизированный твердофазный синтез Fmoc богатого цистеином пептида линаклотида» (PDF) . Биополимеры . 96 (1): 69–80. дои : 10.1002/bip.21480 . ПМИД 20560145 . S2CID 46150263 . Архивировано из оригинала (PDF) 11 февраля 2017 года . Проверено 10 февраля 2017 г. .
- ^ Jump up to: а б с Уизерс М. (22 сентября 2004 г.). «Друхантеры» . Журнал Paradigm, Институт Уайтхеда . Архивировано из оригинала 28 августа 2021 года . Проверено 15 апреля 2018 г.
- ^ Тиммерман Л. (23 февраля 2009 г.). «Xconomy: возобновляемые источники энергии предназначены не только для биотоплива: микробия делает промышленные химикаты немного более экологичными» . Экономика . Архивировано из оригинала 16 апреля 2018 года . Проверено 15 апреля 2018 г.
- ^ Хорнби Пи Джей (2015). «Открытие лекарств для лечения синдрома раздраженного кишечника». Мнение экспертов об открытии лекарств . 10 (8): 809–824. дои : 10.1517/17460441.2015.1049528 . ПМИД 26193876 . S2CID 207494271 .
- ^ «Профиль директора: Марк Карри, доктор философии». Фонд развития исследований MUSC. Архивировано из оригинала 16 апреля 2018 года . Проверено 15 апреля 2018 г.
- ^ «Микробия и лесные лаборатории объявляют о сотрудничестве с линаклотидом» . Новости FDA . 17 сентября 2007 г. Архивировано из оригинала 20 августа 2016 г. Проверено 15 сентября 2010 г.
- ^ Поллак, Эндрю (13 сентября 2010 г.). «Лекарство от раздраженного кишечника достигает поставленных целей в испытаниях» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 20 декабря 2011 года . Проверено 14 сентября 2010 г.
- ^ Джонс С., Бердетт К., Вичнер Дж. (30 июля 2015 г.). «От Actavis до Allergan: безумное путешествие одной фармацевтической компании» . Удача . Архивировано из оригинала 27 сентября 2020 года . Проверено 15 апреля 2018 г.
- ^ «Пресс-релиз: Allergan приобретает права на Ironwoods Constella (Linaclotide) у Almirall более чем в 40 странах» . Аллерган . 27 октября 2015 г. Архивировано из оригинала 15 апреля 2018 г. . Проверено 15 апреля 2018 г.
- ^ «8-К» (PDF) . Айронвуд. 31 января 2017 г. Архивировано из оригинала (PDF) 15 апреля 2018 г. . Проверено 15 апреля 2018 г.
- ^ ЛаМотта Л. «Как DTC добилась успеха в Linzess» . Биофарма Дайв . Архивировано из оригинала 15 апреля 2018 года . Проверено 15 апреля 2018 г.
