Акселопран
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 26 Н 39 Н 3 О 4 |
| Молярная масса | 457.615 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Акселопран ( МНН , США ) (кодовое название разработки TD-1211 ) — препарат , который находится в стадии разработки Theravance Biopharma и лицензирован Glycyx для всех показаний. Он действует как антагонист мю-опиоидных рецепторов периферического действия , а также действует на κ- и δ-опиоидные рецепторы с одинаковым сродством к мю- и κ-опиоидным рецепторам и примерно на порядок более низким сродством к δ-опиоидным рецепторам. . Недавние данные свидетельствуют о том, что антагонисты мю-опиоидов оказывают прямое влияние на общую выживаемость пациентов с распространенным раком. [1]
Было показано, что мю-опиоидный агонист (например, морфин) оказывает множественное противоопухолевое действие in vivo и in vitro, которое можно блокировать с помощью мю-опиоидных антагонистов, включая стимуляцию ангиогенеза . [2] [3] ускорение пролиферации опухолевых клеток, [4] [5] и изменение ответа на химиотерапию . Обширный объем литературы показал разнообразные и глубокие иммуносупрессивные эффекты активации мю-опиоидов in vivo и in vitro. [6]
Недавние данные по акселопрану в трех различных доклинических моделях рака показывают, что антагонист μ-опиоида изолирует различные эффекты эндогенной опиоидной системы на рост опухоли и действует в сочетании с ингибиторами контрольных точек . Исследование акселопрана при меланоме на модели эмбриона рыбки данио с незрелой иммунной системой и отсутствием микробиома проверило прямое влияние акселопрана на рост опухоли и метастазирование . Исследование рака молочной железы в куриных яйцах с функциональной иммунной системой и отсутствием микробиома проверило прямое влияние акселопрана на массу опухоли, иммунную инфильтрацию опухоли, метастазирование и ангиогенез. В исследовании акселопрана при сингенном колоректальном раке MC-38 на мышах в сочетании с мышиными антителами против PD-1 проверялось влияние блокады μ-опиоида на объем опухоли и выживаемость на полной модели in vivo с полностью функциональной иммунной системой и зрелая функция кишечника и кишечный микробиом.
Все три доклинических исследования показали значительное влияние акселопрана на соответствующие конечные результаты, предполагая, что ю-опиоидная блокада полезна при различных типах опухолей и имеет несколько механизмов действия, включая прямое подавление пролиферации опухолевых клеток, ангиогенеза и метастазирования, а также иммунного ответа. наблюдение. Кроме того, акселопран и мышиное антитело против PD-1 оказывали синергическое действие в замедлении роста опухоли и повышении выживаемости в модели сингенных мышей.
Акселопран обладает мощным антагонистическим действием на желудочно-кишечный тракт in vivo и, таким образом, вызывает дозозависимое ингибирование вызванной опиоидами задержки опорожнения желудка у мышей и крыс после подкожного или перорального введения. [7] [8]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Янку Ф., Джонсон Л.К., Карп Д.Д., Аткинс Дж.Т., Синглтон П.А., Мосс Дж. (сентябрь 2016 г.). «Лечение метилналтрексоном связано с увеличением выживаемости пациентов с распространенным раком» . Анналы онкологии . 27 (11): 2032–2038. дои : 10.1093/annonc/mdw317 . ПМК 6267944 . ПМИД 27573565 .
- ^ Гупта К., Кширсагар С., Чанг Л., Шварц Р., Лоу П.И., Йи Д., Хеббель Р.П. (август 2002 г.). «Морфин стимулирует ангиогенез путем активации проангиогенной и способствующей выживанию сигнализации и способствует росту опухоли молочной железы». Исследования рака . 62 (15): 4491–4498. ПМИД 12154060 .
- ^ Синглтон П.А., Линген М.В., Фекете М.Дж., Гарсия Дж.Г., Мосс Дж. (сентябрь 2006 г.). «Метилналтрексон ингибирует ангиогенез, индуцированный опиатами и VEGF: роль трансактивации рецепторов». Микрососудистые исследования . 72 (1–2): 3–11. дои : 10.1016/j.mvr.2006.04.004 . ПМИД 16820176 .
- ^ Фудзиока Н., Нгуен Дж., Чен С., Ли Ю., Пасрия Т., Ниханс Г., Джонсон К.Н. и др. (октябрь 2014 г.). «Индуцированная морфием активация пути эпидермального фактора роста при немелкоклеточном раке легкого» . Анестезия и анальгезия . 113 (6): 1353–1364. дои : 10.1213/ANE.0b013e318232b35a . ПМЦ 3725599 . ПМИД 22003224 .
- ^ Леннон Ф.Е., Мирзапоязова Т., Мамбецариев Б., Поройко В.А., Салгия Р., Мосс Дж., Синглтон П.А. (март 2014 г.). «Мю-опиоидный рецептор способствует индуцированной опиоидами и факторами роста пролиферации, миграции и эпителиально-мезенхимального перехода (ЕМТ) при раке легких человека» . ПЛОС ОДИН . 9 (3): е91577. Бибкод : 2014PLoSO...991577L . дои : 10.1371/journal.pone.0091577 . ПМЦ 3963855 . ПМИД 24662916 .
- ^ Эйзенштейн Т.К. (2019). «Роль опиоидных рецепторов в функции иммунной системы» . Границы в иммунологии . 10 :2904.дои : 10.3389 /fimmu.2019.02904 . ПМЦ 6934131 . ПМИД 31921165 .
- ^ Армстронг С.Р., Кэмпбелл С.Б., Ричардсон К.Л., Викери Р.Г., Цуруда П.Р., Лонг Д.Д. и др. (июнь 2013 г.). «Фармакодинамика нового антагониста опиоидных рецепторов in vivo TD-1211 в моделях индуцированной опиоидами активности желудочно-кишечного тракта и ЦНС». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 386 (6): 471–8. дои : 10.1007/s00210-013-0844-5 . ПМИД 23512167 . S2CID 15482326 .
- ^ Цуруда П.Р., Викери Р.Г., Лонг Д.Д., Армстронг С.Р., Битти Д.Т. (июнь 2013 г.). «Фармакологический профиль TD-1211, нейтрального антагониста опиоидных рецепторов in vitro». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 386 (6): 479–91. дои : 10.1007/s00210-013-0850-7 . ПМИД 23549670 . S2CID 18963203 .