Ингибитор контрольной точки
Терапия ингибиторами контрольных точек является формой рака иммунотерапии . Терапия нацелена на иммунные контрольные точки , ключевые регуляторы иммунной системы , которые при стимуляции могут ослабить иммунный ответ на иммунологический стимул. Некоторые виды рака могут защитить себя от нападения, стимулируя иммунные контрольные точки. Терапия контрольных точек может блокировать тормозные контрольные точки, восстанавливая функцию иммунной системы. [1] Первым противораковым препаратом, воздействующим на контрольные точки иммунитета, был ипилимумаб , блокатор CTLA4, одобренный в США в 2011 году. [2]
Одобренные в настоящее время ингибиторы контрольных точек нацелены на молекулы CTLA4 , PD-1 и PD-L1 . PD-1 представляет собой трансмембранный белок запрограммированной гибели клеток 1 (также называемый PDCD1 и CD279), который взаимодействует с PD-L1 ( лиганд PD-1 1 или CD274). PD-L1 на поверхности клетки связывается с PD-1 на поверхности иммунных клеток, что ингибирует активность иммунных клеток. Среди функций PD-L1 играет ключевую регуляторную роль в активности Т-клеток. [3] [4] Похоже, что (опосредованная раком) активация PD-L1 на поверхности клеток может ингибировать Т-клетки, которые в противном случае могли бы атаковать. Антитела, которые связываются либо с PD-1, либо с PD-L1 и, следовательно, блокируют взаимодействие, могут позволить Т-клеткам атаковать опухоль. [5]
Открытия в фундаментальной науке, позволяющие применять терапию ингибиторами контрольных точек, привели к тому, что Джеймс П. Эллисон и Тасуку Хондзё получили премию Тан в области биофармацевтической науки и Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2018 году. [6] [7]
Типы
[ редактировать ]| Имя | Название бренда | Маркетинговые права | Цель | Одобренный | Показания (май 2023 г.) [8] |
|---|---|---|---|---|---|
| Ипилимумаб | Yervoy | Бристол-Майерс Сквибб | КТЛА-4 | 2011 | метастатическая меланома , почечно-клеточный рак , колоректальный рак , гепатоцеллюлярный рак , немелкоклеточный рак легкого , злокачественная мезотелиома плевры , плоскоклеточный рак пищевода (в комбинации с ниволумабом ) [9] |
| Тремелимумаб | Имдзюдо | АстраЗенека | КТЛА-4 | 2022 | гепатоцеллюлярная карцинома (в сочетании с дурвалумабом ), [10] немелкоклеточный рак легкого (в сочетании с дурвалумабом и химиотерапией на основе платины) [11] |
| Ниволумаб | Опдиво | Бристол-Майерс Сквибб (Северная Америка) + Оно Фармасьютикал (другие страны) | ПД-1 | 2014 | метастатическая меланома, немелкоклеточный рак легкого, почечно-клеточный рак, лимфома Ходжкина , рак головы и шеи , уротелиальная карцинома , колоректальный рак, гепатоцеллюлярная карцинома, мелкоклеточный рак легкого , карцинома пищевода , злокачественная мезотелиома плевры, рак желудка (или рак желудочно-пищеводного перехода). ) |
| Пембролизумаб | Keytruda | Мерк Шарп и Доме | ПД-1 | 2014 | метастатическая меланома, немелкоклеточный рак легких, рак головы и шеи, лимфома Ходжкина, уротелиальная карцинома, рак желудка , рак шейки матки , гепатоцеллюлярная карцинома, карцинома клеток Меркеля , почечно-клеточная карцинома, мелкоклеточный рак легкого, карцинома пищевода, рак эндометрия , плоскоклеточный рак клеточный рак , рак желчевыводящих путей |
| Атезолизумаб | Тецентрик | Генентек/Рош | ПД-Л1 | 2016 | рак мочевого пузыря , немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы , мелкоклеточный рак легкого, гепатоцеллюлярная карцинома, метастатическая меланома |
| Авелумаб | Бавенсио | Merck KGaA и Pfizer | ПД-Л1 | 2017 | Карцинома клеток Меркеля, уротелиальная карцинома, почечно-клеточная карцинома |
| Дурвалумаб | Краткое содержание | Медииммун/АстраЗенека | ПД-Л1 | 2017 | немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак желчевыводящих путей |
| Цемиплимаб | Это горько | Регенерон | ПД-1 | 2018 | плоскоклеточный рак, базальноклеточный рак , немелкоклеточный рак легкого |
| Достарлимаб | Джемперли | Тесаро | ПД-1 | 2021 | рак эндометрия |
Ингибиторы контрольных точек клеточной поверхности
[ редактировать ]Ингибиторы CTLA-4
[ редактировать ]Первым антителом контрольной точки, одобренным FDA, был ипилимумаб, одобренный в 2011 году для лечения меланомы . [2] Он блокирует молекулу иммунного контрольного пункта CTLA-4 . Клинические испытания также показали некоторые преимущества терапии анти-CTLA-4 при раке легких или раке поджелудочной железы, особенно в сочетании с другими препаратами. [12] [13]
Однако пациенты, получающие блокаду контрольных точек (в частности, антитела, блокирующие контрольные точки) или комбинацию антител, блокирующих контрольные точки, подвергаются высокому риску развития нежелательных явлений, связанных с иммунной системой, таких как дерматологические, желудочно-кишечные, эндокринные или печеночные реакции. аутоиммунные реакции. [14] Это, скорее всего, связано с широтой индуцированной активации Т-клеток при введении антител против CTLA-4 путем инъекции в кровоток.
Используя мышиную модель рака мочевого пузыря, исследователи обнаружили, что местная инъекция низкой дозы анти-CTLA-4 в область опухоли имела такую же способность ингибировать опухоль, как и при доставке антитела в кровь. [15] В то же время уровни циркулирующих антител были ниже, что позволяет предположить, что местное применение терапии анти-CTLA-4 может привести к меньшему количеству побочных эффектов. [15]
Ингибиторы PD-1
[ редактировать ]Первоначальные результаты клинических испытаний антитела IgG4 PD-1 ниволумаба (под торговой маркой Opdivo, разработанного Bristol-Myers Squibb ) были опубликованы в 2010 году. [1] Он был одобрен в 2014 году. Ниволумаб одобрен для лечения меланомы, рака легких, рака почки, рака мочевого пузыря, рака головы и шеи, а также лимфомы Ходжкина . [16]
- Пембролизумаб (торговая марка Кейтруда) — еще один ингибитор PD-1, одобренный FDA в 2014 году и ставший вторым ингибитором контрольной точки, одобренным в США. [17] Кейтруда одобрена для лечения меланомы и рака легких и производится компанией Merck . [16]
- Спартализумаб (PDR001) — ингибитор PD-1, разрабатываемый Novartis для лечения как солидных опухолей, так и лимфом. [18] [19] [20]
Ингибиторы PD-L1
[ редактировать ]В мае 2016 года ингибитор PD-L1 атезолизумаб был одобрен для лечения рака мочевого пузыря. [21]
Ингибиторы внутриклеточных контрольных точек
[ редактировать ]Другие способы усиления [адоптивной] иммунотерапии включают в себя воздействие на так называемые внутренние блокады контрольных точек . Многие из этих внутренних регуляторов включают молекулы с активностью убиквитинлигазы, включая CBLB и CISH .
ЦИШ
[ редактировать ]Совсем недавно было обнаружено, что CISH (цитокин-индуцируемый SH2-содержащий белок), еще одна молекула с активностью убиквитинлигазы, индуцируется лигированием рецептора Т-клеток (TCR) и отрицательно регулирует его, нацеливаясь на критический сигнальный промежуточный продукт PLC-гамма-1 для деградация. [22] Было показано, что удаление CISH в эффекторных Т-клетках резко усиливает передачу сигналов TCR и последующее высвобождение, пролиферацию и выживаемость эффекторных цитокинов. Адаптивный перенос опухолеспецифичных эффекторных Т-клеток, нокаутированных или нокдаун для CISH, привел к значительному увеличению функциональной авидности и долговременному опухолевому иммунитету. Удивительно, но не произошло никаких изменений в активности предполагаемой цели Сиша, STAT5. Нокаут CISH в Т-клетках увеличивал экспрессию PD-1 и адоптивный перенос Т-клеток, нокаутированных по CISH, синергически в сочетании с блокадой антител PD-1, что приводило к устойчивой регрессии опухоли и выживанию на доклинической модели животных. Таким образом, Cish представляет собой новый класс внутренних иммунологических контрольных точек Т-клеток, потенциально способных радикально улучшить адаптивную иммунотерапию рака. [23] [22] [24]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Нежелательные явления, связанные с иммунитетом, могут быть вызваны ингибиторами контрольных точек. Изменение торможения контрольных точек может иметь разнообразные последствия для большинства систем органов организма. Колит (воспаление толстой кишки) встречается часто. Точный механизм неизвестен, но в некоторых отношениях он различается в зависимости от целевой молекулы. [25] Тиреоидит , приводящий к гипотиреозу, является частым нежелательным явлением, связанным с иммунитетом, особенно при использовании комбинаций различных ИКИ. [26] Механизм, лежащий в основе тиреоидита, вызванного ICI, может отличаться от других форм тиреоидита. [27] Гипофизит , по-видимому, более специфичен для ингибиторов CTLA-4. [26] Инфузия ингибиторов контрольных точек также была связана с острой серонегативной миастенией . [28] Более низкая частота гипотиреоза наблюдалась в исследовании комбинированного лечения истощения В-клеток и лечения ингибиторами иммунных контрольных точек по сравнению с исследованиями монотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек. [29] Это открывает перспективы для комбинирования терапии ингибиторами контрольных точек с иммунодепрессантами для достижения противоракового эффекта с меньшей токсичностью.
Исследования начинают показывать, что внутренние факторы, такие как виды рода Bacteroides , населяющие микробиом кишечника, [30] проспективно изменить риск развития нежелательных явлений, связанных с иммунитетом. Дополнительные доказательства этого можно найти у пациентов, у которых наблюдалось устранение иммунной токсичности после трансплантации фекального микробиома от здоровых доноров. [31]
См. также
[ редактировать ]- Адоптивный перенос клеток
- Иммунотерапия рака
- Химерный антигенный рецептор
- Контрольно-пропускной пункт иммунитета
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Пардолл Д.М. (март 2012 г.). «Блокада иммунных контрольных точек в иммунотерапии рака» . Обзоры природы. Рак . 12 (4): 252–64. дои : 10.1038/nrc3239 . ПМК 4856023 . ПМИД 22437870 .
- ^ Перейти обратно: а б Кэмерон Ф., Уайтсайд Дж., Перри С. (май 2011 г.). «Ипилимумаб: первое глобальное одобрение». Наркотики . 71 (8): 1093–104. дои : 10.2165/11594010-000000000-00000 . ПМИД 21668044 .
- ^ Бьютт М.Дж., Кейр М.Е., Фамдуй Т.Б., Шарп А.Х., Фриман Г.Дж. (июль 2007 г.). «Лиганд 1 запрограммированной смерти-1 специфически взаимодействует с костимулирующей молекулой B7-1, ингибируя ответы Т-клеток» . Иммунитет . 27 (1): 111–22. doi : 10.1016/j.immuni.2007.05.016 . ПМК 2707944 . ПМИД 17629517 .
- ^ Карвач К., Бриконь С., Макдональд Д., Арсе Ф., Беннетт К.Л., Коллинз М., Эскорс Д. (октябрь 2011 г.). «Костимуляция PD-L1 способствует индуцированной лигандом пониженной модуляции рецептора Т-клеток на CD8+ Т-клетках» . ЭМБО Молекулярная медицина . 3 (10): 581–92. дои : 10.1002/emmm.201100165 . ПМК 3191120 . ПМИД 21739608 .
- ^ Син Н.Л., Тенг М.В., Мок Т.С., Су Р.А. (декабрь 2017 г.). «De-novo и приобретенная устойчивость к нацеливанию на иммунные контрольные точки». «Ланцет». Онкология . 18 (12): е731–е741. дои : 10.1016/s1470-2045(17)30607-1 . ПМИД 29208439 .
- ^ «Премия Тан 2014 в области биофармацевтики» . Архивировано из оригинала 20 октября 2017 г. Проверено 18 июня 2016 г.
- ^ Девлин Х (01 октября 2018 г.). «Джеймс П. Эллисон и Тасуку Хондзё получили Нобелевскую премию по медицине» . Хранитель . Проверено 1 октября 2018 г.
- ^ «История одобрения FDA» . Наркотики.com . Проверено 26 апреля 2021 г.
- ^ «FDA одобрило Опдиво в сочетании с химиотерапией и Опдиво в сочетании с Ервой для показаний первой линии плоскоклеточного рака пищевода» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Проверено 22 мая 2023 г. FDA: Лекарства (31 мая 2022 г.)
- ^ «FDA одобрило тремелимумаб в сочетании с дурвалумабом для лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Проверено 22 мая 2023 г. FDA : Лекарства (24 октября 2022 г.)
- ^ «Одобрение FDA тремелимумаба в сочетании с дурвалумабом и химиотерапией на основе платины при метастатическом немелкоклеточном раке легкого» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Проверено 22 мая 2023 г. FDA : Лекарственные средства (18 ноября 2022 г.)
- ^ Линч Т.Дж., Бондаренко И., Люфт А., Серватовски П., Барлези Ф., Чако Р. и др. (июнь 2012 г.). «Ипилимумаб в комбинации с паклитакселом и карбоплатином в качестве лечения первой линии при немелкоклеточном раке легкого IIIB/IV стадии: результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования II фазы» . Журнал клинической онкологии . 30 (17): 2046–54. дои : 10.1200/JCO.2011.38.4032 . ПМИД 22547592 .
- ^ Ле Д.Т., Лутц Э., Урам Дж.Н., Шугар Э.А., Оннерс Б., Солт С. и др. (сентябрь 2013 г.). «Оценка ипилимумаба в сочетании с аллогенными опухолевыми клетками поджелудочной железы, трансфицированными геном GM-CSF, при ранее леченном раке поджелудочной железы» . Журнал иммунотерапии . 36 (7): 382–9. дои : 10.1097/CJI.0b013e31829fb7a2 . ПМЦ 3779664 . ПМИД 23924790 .
- ^ Постоу М.А., Каллахан М.К., Волчок Дж.Д. (июнь 2015 г.). «Блокада иммунных контрольных точек в терапии рака» . Журнал клинической онкологии . 33 (17): 1974–82. дои : 10.1200/JCO.2014.59.4358 . ПМЦ 4980573 . ПМИД 25605845 .
- ^ Перейти обратно: а б ван Хурен Л., Сандин Л.С., Москалев И., Эллмарк П., Димберг А., Блэк П. и др. (февраль 2017 г.). «Локальное ингибирование контрольных точек CTLA-4 в виде монотерапии или в сочетании с анти-PD1 предотвращает рост рака мочевого пузыря у мышей» . Европейский журнал иммунологии . 47 (2): 385–393. дои : 10.1002/eji.201646583 . ПМИД 27873300 . S2CID 2463514 .
- ^ Перейти обратно: а б Поллак А (18 мая 2016 г.). «FDA одобрило препарат для иммунотерапии рака мочевого пузыря» . Нью-Йорк Таймс . ISSN 0362-4331 . Проверено 21 мая 2016 г.
- ^ «Вовлечение иммунной системы в борьбу с раком» . Экономист . Проверено 1 октября 2017 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2017). «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН)» (PDF) . Информация ВОЗ о лекарствах . 31 (2).
- ^ «ПДР001» . Новости иммуноонкологии.
- ^ «Спартализумаб» . Словарь лекарств NCI, Национальный институт рака .
- ^ Хаймес А.С., Шмидт М. (январь 2019 г.). «Атезолизумаб для лечения тройного негативного рака молочной железы». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 28 (1): 1–5. дои : 10.1080/13543784.2019.1552255 . ПМИД 30474425 . S2CID 53788304 .
- ^ Перейти обратно: а б Палмер, Дуглас К.; Гиттард, Джеффри К.; Франко, Зульмари; Кромптон, Джозеф Г.; Эйл, Роберт Л.; Патель, Шашанк Дж.; Джи, Юн; Ван Панхейс, Николас; Клебанов, Кристофер А.; Сукумар, Мадхусудханан; Умный, Дэвид (16 ноября 2015 г.). «Киш активно подавляет передачу сигналов TCR в CD8+ Т-клетках, чтобы поддерживать толерантность опухоли» . Журнал экспериментальной медицины . 212 (12): 2095–2113. дои : 10.1084/jem.20150304 . ISSN 0022-1007 . ПМЦ 4647263 . ПМИД 26527801 .
- ^ Гиттард, Джеффри; Диос-Эспонера, Ана; Палмер, Дуглас К.; Акпан, Иторо; Барр, Валери А.; Манна, Асит; Рестифо, Николас П.; Самельсон, Лоуренс Э. (декабрь 2018 г.). «Домен Cish SH2 необходим для регуляции PLC-γ1 в TCR-стимулированных CD8+ Т-клетках» . Научные отчеты . 8 (1): 5336. Бибкод : 2018НатСР...8.5336Г . дои : 10.1038/s41598-018-23549-2 . ISSN 2045-2322 . ПМЦ 5871872 . ПМИД 29593227 .
- ^ Палмер, Дуглас К.; Уэббер, Бо Р.; Патель, йогин; Джонсон, Мэтью Дж.; Кария, Кристина М.; Лар, Уокер С.; Паркхерст, Мария Р.; Гартнер, Джаред Дж.; Прикетт, Тодд Д.; Лоури, Фрэнк Дж.; Киштон, Ригель Дж. (25 сентября 2020 г.). «Внутренняя контрольная точка регулирует реактивность неоантигена Т-клеток и восприимчивость к блокаде PD1» . bioRxiv : 2020.09.24.306571. дои : 10.1101/2020.09.24.306571 . S2CID 222069725 .
- ^ Постоу М.А., Сидлоу Р., Хеллманн, доктор медицинских наук (январь 2018 г.). «Неблагоприятные явления, связанные с иммунитетом, связанные с блокадой иммунных контрольных точек». Медицинский журнал Новой Англии . 378 (2): 158–168. дои : 10.1056/nejmra1703481 . ПМИД 29320654 . S2CID 5211582 .
- ^ Перейти обратно: а б Баррозу-Соуза, Ромуальдо; Барри, Уильям Т.; Гарридо-Кастро, Ана К.; Ходи, Ф. Стивен; Мин, Ле; Кроп, Ян Э.; Толани, Сара М. (2018). «Частота эндокринной дисфункции после использования различных схем ингибиторов иммунных контрольных точек» . JAMA Онкология . 4 (2): 173–182. дои : 10.1001/jamaoncol.2017.3064 . ПМЦ 5838579 . ПМИД 28973656 . Проверено 25 июня 2023 г.
- ^ Поллак, Рена; Стокар, Джошуа; Лишинский, Натан; Гурт, Ирина; Кайсар-Илуз, Наоми; Шауль, Мерав Э.; Фридлендер, Цви Г.; Дрезнер-Поллак, Ривка (январь 2023 г.). «Секвенирование РНК выявляет уникальные транскриптомные сигнатуры щитовидной железы на мышиной модели рака легких, обработанной антителами к PD-1 и PD-L1» . Международный журнал молекулярных наук . 24 (13): 10526. doi : 10.3390/ijms241310526 . ISSN 1422-0067 . ПМЦ 10341615 . ПМИД 37445704 .
- ^ Баттерворт Дж. Ф. (2018). Клиническая анестезиология Моргана и Михаила, 6-е издание . США: McGraw-Hill Education. п. 638. ИСБН 978-1-260-28843-8 .
- ^ Рисбьерг Р.С., Хансен М.В., Соренсен А.С., Крагструп Т.В. (25 мая 2020 г.). «Влияние истощения В-клеток на нежелательные явления, связанные с иммунитетом, связанные с ингибированием иммунных контрольных точек» . Экспериментальная гематология и онкология . 9 (1): 9. дои : 10.1186/s40164-020-00167-1 . ПМЦ 7249386 . ПМИД 32509417 .
- ^ Усик, Михаил; Пандей, Абхишек; Хейс, Ричард Б.; Моран, Уна; Павлик, Анна; Осман, Иман; Вебер, Джеффри С.; Ан, Джиён (13 октября 2021 г.). «Bacteroides vulgatus и Bacteroides dorei предсказывают нежелательные явления, связанные с иммунной системой, при лечении метастатической меланомы блокадой иммунных контрольных точек» . Геномная медицина . 13 (1): 160. дои : 10.1186/s13073-021-00974-z . ISSN 1756-994Х . ПМЦ 8513370 . ПМИД 34641962 .
- ^ Барух, Эрез Н.; Юноша, Илан; Бен-Бецалель, Гай; Ортенберг, Рона; Лахат, Ади; Кац, Лиор; Адлер, Катерина; Дик-Некула, Даниэла; Раскин, Стивен; Блох, Наама; Ротин, Даниил (05 февраля 2021 г.). «Трансплантация фекальной микробиоты способствует ответу у пациентов с меланомой, резистентной к иммунотерапии» . Наука . 371 (6529): 602–609. Бибкод : 2021Sci...371..602B . дои : 10.1126/science.abb5920 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 33303685 . S2CID 228101416 .