Колит, вызванный ингибитором контрольной точки
| Колит, вызванный ингибитором контрольной точки | |
|---|---|
| Специальность | Гастроэнтерология |
| Симптомы | Диарея, боль в животе, ректальное кровотечение. |
| Осложнения | Перфорация , токсический мегаколон |
| Обычное начало | ~6-7 недель после начала приема ингибитора контрольной точки [ 1 ] |
| Причины | Лечение рака иммунотерапией |
| Факторы риска | Европеоид, прием НПВП, лечение анти-CTLA4, меланома, колит в анамнезе, вызванный ингибитором контрольной точки, Faecalibacterium в фекальной микробиоте |
| Метод диагностики | Колоноскопия , анализы кала на инфекции |
| Дифференциальный диагноз | Инфекционный колит, желудочно-кишечные метастазы (редко) |
| Профилактика | Никто |
| Уход | Кортикостероиды , инфликсимаб , ведолизумаб |
| Прогноз | Связано с улучшением общей выживаемости |
| Частота | 0,7 – 1,6% (анти-PD1) 5,7 – 9,1% (анти-CTLA-4) 13,6% (комбинированная терапия) |
Колит, индуцированный ингибитором контрольной точки, представляет собой воспалительное состояние, поражающее толстую кишку ( колит ), которое вызывается иммунотерапией рака ( терапия ингибитором контрольной точки ). Симптомы обычно включают диарею , боль в животе и ректальное кровотечение . Реже могут возникнуть тошнота и рвота , что может свидетельствовать о наличии гастроэнтерита . Тяжесть диареи и колита классифицируют на основании частоты дефекации и симптомов колита соответственно.
Золотым стандартом диагностики колита, индуцированного ингибиторами контрольных точек, является колоноскопия с оценкой терминального отдела подвздошной кишки . Однако в большинстве случаев гибкой ректороманоскопии достаточно . Инфекцию следует исключить с помощью исследования кала на наличие Clostridioides difficile , бактериальной культуры, яйцеклеток и паразитов. Симптомы боли в верхней части живота, тошноты или рвоты требуют проведения эндоскопии верхних отделов .
Лечение колита, вызванного ингибиторами иммунных контрольных точек, зависит от тяжести, определяемой степенью диареи и колита. Легкие случаи лечатся временным прекращением терапии ингибиторами иммунных контрольных точек, модификацией диеты (низкий остаток) и/или лоперамидом . В более тяжелых случаях требуется подавление иммунитета с помощью кортикостероидной терапии . Если стероиды неэффективны, инфликсимаба можно рассмотреть возможность назначения . Если колит не улучшается с помощью инфликсимаба, тогда ведолизумаб может быть эффективен .
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Наиболее частым симптомом является диарея, которая возникает в 92 процентах случаев, за ней следуют боли в животе (82%) и ректальное кровотечение (64%). [ 2 ] Около 46% случаев сопровождаются лихорадкой, а 36% — тошнотой и рвотой. [ 2 ] Реже могут наблюдаться тошнота и рвота. Сообщается о потере веса. [ 1 ] Диарея обычно возникает примерно через 6–7 недель после начала терапии ингибиторами иммунных контрольных точек. [ 1 ]
Классификация колита и диареи
[ редактировать ]Степень диареи оценивается по степени тяжести от 1 до 5. Диарея 1 степени определяется увеличением количества стула менее четырех в день (по сравнению с исходным уровнем). Диарея 2 степени определяется увеличением частоты испражнений на 4–6 в день. Диарея 3 степени определяется увеличением частоты дефекаций на 7 и более в день. Диарея 4-й степени влечет за собой опасные для жизни последствия, такие как шок, тогда как 5-я степень приводит к смерти.
Степень колита также классифицируется в зависимости от степени тяжести от 1 до 5. Колит 1 степени не вызывает каких-либо симптомов, тогда как колит 2 степени приводит к болям в животе, появлению слизи и крови в стуле. Колит 3 степени определяется сильной болью, перитонеальными симптомами и кишечной непроходимостью . Колит 4 степени определяется опасными для жизни последствиями, включая перфорацию, ишемию, некроз, кровотечение или токсический мегаколон. Колит 5 степени приводит к смерти.
Осложнения
[ редактировать ]Колит высокой степени может привести к тяжелым осложнениям, включая перфорацию, токсический мегаколон и смерть. Кровотечение может возникнуть из-за колита. Лечение кортикостероидами может привести к инфекционным осложнениям, включая: инфекции мочевыводящих путей , инфекцию C. difficile и пневмонию . [ 3 ]
Патофизиология
[ редактировать ]Иммунные контрольные точки важны для нормального развития Т-регуляторных клеток (Treg) в кишечнике. У мышей с удаленным геном CTLA-4 (например, нокаутом CTLA-4) развивается тяжелое аутоиммунное заболевание с диффузной инфильтрацией Т-клеток во многих органах и фатальным энтероколитом. [ 2 ]
Колит, ингибитор иммунных контрольных точек, обычно характеризуется либо диффузным воспалением слизистой оболочки, либо очаговым активным колитом с очаговыми абсцессами крипт. [ 4 ] Общие признаки острого колита включают: внутриэпителиальные нейтрофильные инфильтраты, абсцессы крипт и увеличение количества апоптотических клеток в криптах. Однако гистологическая картина варьируется, и в некоторых случаях наблюдаются признаки хронического воспаления, включая внутриэпителиальные лимфоциты или базальные лимфоциты и искажение архитектуры крипт. [ 4 ] Гистологическое воспаление может возникнуть уже через 1–2 недели после терапии ингибиторами иммунных контрольных точек, задолго до появления симптомов. [ 4 ]
Колит, индуцированный анти-PD-1, может привести к усилению воспаления CD8+ Т-клеток, тогда как колит, индуцированный анти-CTLA4, может включать в себя большую инфильтрацию CD4+ Т-клеток и более высокие уровни воспалительной молекулы TNF альфа в слизистой оболочке .
Среди людей, получающих ингибиторы иммунных контрольных точек, люди с родом Faecalibacterium и другими Bacillota, присутствующими во флоре толстой кишки, имеют более длительную выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Кроме того, более высокая частота колита, индуцированного ингибитором контрольной точки, связана с присутствием Faecalibacterium в фекальной микробиоте. [ 5 ]
Диагностика
[ редактировать ]Колоноскопия с оценкой терминального отдела подвздошной кишки является золотым стандартом диагностики колита, индуцированного ингибиторами контрольных точек. [ 4 ] [ 2 ] ограниченной оценки дистального отдела толстой кишки с помощью гибкой ректороманоскопии . Однако в большинстве случаев достаточно [ 4 ] [ 2 ] [ 6 ] Эндоскопические данные могут включать потерю сосудистого рисунка, эритему, отек, эрозии, язвы, экссудат, зернистость и кровотечение. [ 1 ] [ 7 ] Биопсию следует брать даже в том случае, если результаты эндоскопии в норме, поскольку воспаление может проявиться не сразу и обнаружиться только при гистологическом исследовании ( микроскопический колит ). [ 4 ]
Симптомы тошноты, рвоты и боли в эпигастрии могут указывать на поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Если они есть, оценка с помощью верхней эндоскопии . необходима [ 4 ]
Не существует анализов кала или анализов крови, специфичных для колита, вызванного ингибиторами контрольных точек. [ 1 ] Однако диагностическая оценка должна включать исключение инфекционных причин диареи и колита. [ 4 ] Исследования кала должны включать определение токсина Clostridioides difficile , бактериальной культуры, яйцеклеток и паразитов. возможность проведения тестирования на ЦМВ-инфекцию . Следует рассмотреть [ 4 ] Фекальный кальпротектин может оказаться полезным, он очень чувствителен и специфичен при воспалении в кишечнике. [ 4 ] Повышение уровня фекального кальпротектина коррелирует со степенью воспаления кишечника. [ 2 ]
Компьютерная томография (КТ) может выявить признаки колита, хотя чувствительность относительно низкая (50%). [ 1 ] Свободный воздух в брюшине указывает на перфорацию кишки. [ 1 ] Для исключения токсического мегаколона или перфорации может потребоваться визуализация брюшной полости. [ 1 ]
Хотя и редко, но желудочно-кишечные метастазы (редко) следует рассматривать как причину симптомов. [ 4 ]
Уход
[ редактировать ]Лечение варьируется в зависимости от тяжести заболевания. При легком заболевании может быть достаточно поддерживающего лечения, включая лоперамид и щадящую диету или щадящую диету. При более тяжелом течении заболевания прием ингибитора иммунных контрольных точек следует прекратить. Для уменьшения воспаления используется кортикостероидная терапия в дозе преднизолона примерно 1–2 мг на кг массы тела в день. В случаях отсутствия ответа на терапию кортикостероидами инфликсимаб можно использовать . В случаях, когда инфликсимаб не реагирует или инфликсимаб противопоказан, ведолизумаб . можно использовать [ 8 ] В целом частота ответа на лечение составляет 59% для кортикостероидов, 81% для инфликсимаба и 85% для ведолизумаба. [ 9 ]
операция с резекцией толстой кишки ( колэктомия ). В некоторых случаях необходима [ 10 ] особенно если возникают серьезные осложнения, такие как перфорация [ 1 ] или токсический мегаколон.
Фекальный кальпротектин, тест кала и маркер воспаления, может использоваться для отслеживания улучшения при колите. [ 8 ]
Эпидемиология
[ редактировать ]Распространенность колита, индуцированного ингибитором контрольной точки, варьируется в зависимости от режима иммунотерапии. Частота встречаемости составляет 0,7–1,6% для агентов, направленных против белка 1 (PD1) программируемой гибели клеток, 5,7–9,1% для антицитотоксического белка 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4), и около 13,6% для комбинированной терапии. [ 2 ] Риск, связанный с применением ипилимумаба , зависит от дозы : более высокие дозы связаны с более высокой частотой развития колита. [ 11 ] Однако другие препараты ( ниволумаб и пембролизумаб ) не связаны с дозозависимым эффектом на риск иммуноопосредованного колита. [ 11 ]
Факторы риска иммуноопосредованного колита включают европеоидную расу , лечение схемами на основе анти-CTLA4, меланому как тип рака, [ 3 ] применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), [ 8 ] и предшествующая история колита, вызванного ингибитором контрольной точки.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Тянь, Ю; Абу-Сбейх, Х; Ван, Ю (2018). «Колит, вызванный ингибиторами иммунных контрольных точек». Иммунотерапия . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 995. стр. 151–157. дои : 10.1007/978-3-030-02505-2_7 . ISBN 978-3-030-02504-5 . ПМИД 30539510 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Беллагуарда, Эмануэль; Ханауэр, Стивен (февраль 2020 г.). «Колит, вызванный ингибитором контрольной точки» . Американский журнал гастроэнтерологии . 115 (2): 202–210. doi : 10.14309/ajg.0000000000000497 . ПМИД 31922959 .
- ^ Jump up to: а б Ван, Инхун; Абу-Сбейх, Хамза; Мао, Эмили; Али, Номан; Али, Фейсал Шаукат; Цяо, Вэй; Лам, Филипп; Раджу, Готтумуккала; Шаттлсворт, Глэдис; Стреляйн, Джон; Диаб, Ади (11 мая 2018 г.). «Диарея и колит, вызванные ингибиторами иммунных контрольных точек, у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями: ретроспективный обзор в докторе медицины Андерсоне» . Журнал иммунотерапии рака . 6 (1): 37. дои : 10.1186/s40425-018-0346-6 . ПМЦ 5946546 . ПМИД 29747688 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Сом, Анируддх; Мандалия, Рохан; Альсаади, Дана; Фаршидпур, Махам; Чарабаты, Алина; Малхотра, Нидхи; Маттар, Марк С. (26 февраля 2019 г.). «Колит, вызванный ингибитором иммунных контрольных точек: всесторонний обзор» . Всемирный журнал клинических случаев . 7 (4): 405–418. дои : 10.12998/wjcc.v7.i4.405 . ПМК 6397821 . ПМИД 30842952 .
- ^ Чапут, Н.; Лепаж, П.; Куцак, К.; Суларю, Э.; Ле Ру, К.; Моно, К.; Боселли, Л.; Рутье, Э.; Кассард, Л.; Коллинз, М.; Вайс, Т.; Марти, Л.; Эггермонт, А.; Асватурян, В.; Ланой, Э.; Матеус, К.; Роберт, К.; Карбоннел, Ф. (июнь 2017 г.). «Исходная микробиота кишечника предсказывает клинический ответ и колит у пациентов с метастатической меланомой, получающих ипилимумаб» . Анналы онкологии . 28 (6): 1368–1379. дои : 10.1093/annonc/mdx108 . ПМИД 28368458 .
- ^ Райт, AP; Пайпер, Миссисипи; Бишу, С; Стидхэм, RW (июнь 2019 г.). «Систематический обзор и серия случаев: гибкая ректороманоскопия выявляет большинство случаев колита, вызванного ингибитором контрольной точки» . Алиментарная фармакология и терапия . 49 (12): 1474–1483. дои : 10.1111/кв.15263 . ПМК 6637018 . ПМИД 31035308 .
- ^ Нисида, Т; Иидзима, Х; Адачи, С (10 сентября 2019 г.). «Диарея/колит, вызванная ингибитором иммунных контрольных точек: эндоскопические и патологоанатомические данные» . Всемирный журнал желудочно-кишечной патофизиологии . 10 (2): 17–28. дои : 10.4291/wjgp.v10.i2.17 . ПМК 6751508 . ПМИД 31559106 .
- ^ Jump up to: а б с Брамер, Джули Р.; Лаккетти, Кристина; Шнайдер, Брайан Дж.; Аткинс, Майкл Б.; Брасил, Келли Дж.; Катерино, Джеффри М.; Чау, Ян; Эрнстофф, Марк С.; Гарднер, Дженнифер М.; Джинекс, Памела; Холмейер, Сигрун; Холтер Чакрабарти, Дженнифер; Лейл, Наташа Б.; Маммен, Дженнифер С.; Макдермотт, Дэвид Ф.; Наинг, Аунг; Наступиль, Лоретта Дж.; Филлипс, Таняника; Портер, Лаура Д.; Пузанов Игорь; Райхнер, Кристина А.; Сантомассо, Бьянка Д.; Сейгел, Кэрол; Спира, Александр; Суарес-Альмасор, Мария Э.; Ван, Инхун; Вебер, Джеффри С.; Волчок, Джедд Д.; Томпсон, Джон А. (10 июня 2018 г.). «Управление нежелательными явлениями, связанными с иммунитетом, у пациентов, получающих терапию ингибиторами иммунных контрольных точек: Руководство по клинической практике Американского общества клинической онкологии» . Журнал клинической онкологии . 36 (17): 1714–1768. дои : 10.1200/JCO.2017.77.6385 . ПМК 6481621 . ПМИД 29442540 .
- ^ Ибрахайм, Хаджир (2020). «Систематический обзор с метаанализом: эффективность противовоспалительной терапии при энтероколите, вызванном ингибиторами иммунных контрольных точек» . Алиментарная фармакология и терапия . 52 (9): 1432–1452. дои : 10.1111/апт.15998 . hdl : 10044/1/82383 . ПМИД 32920854 . S2CID 221672875 .
- ^ Испания, Л; Дьем, С; Ларкин, Дж. (март 2016 г.). «Управление токсичностью ингибиторов иммунных контрольных точек». Обзоры лечения рака . 44 : 51–60. дои : 10.1016/j.ctrv.2016.02.001 . ПМИД 26874776 .
- ^ Jump up to: а б Кумар, В; Чаудхари, Н.; Гарг, М; Флудас, CS; Сони, П; Чандра, AB (2017). «Современная диагностика и лечение нежелательных явлений, связанных с иммунитетом (irAE), вызванных терапией ингибиторами иммунных контрольных точек» . Границы в фармакологии . 8 : 49. дои : 10.3389/fphar.2017.00049 . ПМЦ 5296331 . ПМИД 28228726 .