Налфурафин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | ТРК-820, АС-820, МТ-9938 |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Маршруты администрация | внутривенный [1] |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | 14 часов (острый); [2] 25–28 часов (хронический) [2] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| ХЭМБЛ | |
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 28 Н 32 Н 2 О 5 |
| Молярная масса | 476.573 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Налфурафин ( МНН , США ) [3] (торговая марка Remitch ; бывшие кодовые названия TRK-820 , AC-820 , MT-9938 ) представляет собой противозудное средство (препарат против зуда), который продается в Японии для лечения уремического зуда у лиц с хронической болезнью почек, находящихся на гемодиализе . [2] [4] Активирует κ-опиоидный рецептор (KOR). [5] и является мощным, избирательным и центрально активным. [6] Это был первый селективный агонист KOR, одобренный для клинического применения. [7] [8] Его также сомнительно называют «первым ненаркотическим опиоидным препаратом » в истории. [8]
История
[ редактировать ]Налфурафин был получен путем структурной модификации опиоидного антагониста налтрексона . [9] [10] Впервые он был синтезирован и охарактеризован в 1998 году. [2] и был одобрен для клинического применения в Японии в качестве препарата для внутривенного введения под торговой маркой Remitch в 2009 году. [4] Разработчик налфурафина также пытался получить одобрение в Европе под торговой маркой Винфуран , но заявка на получение регистрационного удостоверения была отклонена Европейским агентством по лекарственным средствам . [11] Препарат изначально был разработан как анальгетик в хирургии хотя он и эффективен на животных моделях ноцицепции , но , , [12] его перепрофилировали как противозудное средство в более низких лечебных дозах из-за явно неприемлемой частоты седативного эффекта у людей. [4] [7] По состоянию на 2015 год налфурафин также проходит клинические испытания для лечения холестатического зуда в Японии у пациентов с хроническими заболеваниями печени и для лечения уремического зуда в США . [4] [13]
Эффекты
[ редактировать ]В отличие от других агонистов КОР, налфурафин не оказывает галлюциногенного действия на человека. [6] [7] Однократные внутримышечные инъекции до 30 мкг хорошо переносятся человеком, тогда как доза 40 мкг вызывала «умеренные поведенческие/психологические побочные эффекты» (возможно, речь идет о седативном эффекте), хотя, очевидно, не вызывала каких-либо психотомиметических или дисфорических эффектов. [14] Было обнаружено, что у грызунов низкая доза налфурафина (10–40 мкг/кг) не вызывает обусловленного предпочтения места или отвращения , хотя высокая доза (80 мкг/кг) действительно вызывала значительное отвращение к месту. [6] Наиболее частым побочным эффектом низких доз налфурафина, наблюдавшимся в клинических исследованиях, была бессонница (наблюдавшаяся у 10–15% пациентов), при этом других побочных эффектов наблюдалось немного. [2] [8] Кроме того, толерантность к противозудному действию налфурафина не была обнаружена после лечения пациентов препаратом в течение одного года, а налфурафин не выявил признаков ни физической , ни психологической зависимости у людей. [8] Препарат также демонстрирует более низкие доказательства толерантности к таким эффектам, как аналгезия и седативный эффект, у животных по сравнению с другими агонистами KOR. [6] [15] У животных налфурафин оказывает противоцарапинное, антиноцицептивное , седативное и мочегонное действие. [6]
Механизм действия
[ редактировать ]Налфурафин является перорально активным, центрально действующим, высокоэффективным, селективным полным агонистом κ -опиоидного рецептора (KOR) (K i = 75 пМ; ЕС 50 = 25 пМ). [6] Как уже говорилось выше, налфурафин в качестве агониста KOR проявляет нетипичные свойства по сравнению с другими препаратами. Примечательно, что он не полностью заменяет прототипный агонист KOR U-50488 у грызунов, что указывает на качественные различия в различительных эффектах двух соединений. [6] Более того, в отличие от U-50488, он не вызывает у грызунов обусловленного отвращения или предпочтения места. [16] Препарат представляет собой производное 4,5-эпоксиморфинана и структурно уникален по сравнению с другими агонистами KOR. [16] Налфурафин может быть смещенным агонистом KOR или селективным агонистом подтипа KOR. [14] Действительно, было обнаружено, что он действует как предвзятый агонист KOR, предпочитая активацию β-аррестина передачи сигналов in vitro , но, как ни парадоксально, β-аррестин, по-видимому, ответственен за отвращение, индуцированное агонистом KOR. [17] а налфурафин, кроме того, демонстрирует парадоксальные эффекты in vivo , которые не соответствуют его профилю in vitro . [18] Таким образом, необходимы дополнительные исследования для выяснения различных механизмов и эффектов этого препарата.
было обнаружено, что налфурафин In vitro связывается с мю-опиоидным рецептором и обладает слабой частичной агонистической активностью в этом сайте, хотя и с гораздо более низким сродством по сравнению с KOR. [19] Однако in vivo налфурафин не продемонстрировал никаких признаков агонизма или антагонизма MOR у животных или людей, включая отсутствие доказательств вознаграждения или усиления эффектов или физической зависимости. [19]
Исследовать
[ редактировать ]На различных животных моделях было обнаружено, что налфурафин эффективен в отношении злоупотребления наркотиками , наркомании и зависимости, и может представлять собой новый потенциальный метод лечения этих заболеваний. [6] У грызунов препарат ослабляет различительный и стимулирующий эффекты кокаина , а также стимулирующий и двигательный эффекты морфина , а также уменьшает осаждаемый мекамиламином аверсивный эффект отмены никотина . [6]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Нанли-младший, Лерма Э.В. (3 июля 2015 г.). Дерматологические проявления заболеваний почек . Спрингер. стр. 85–. ISBN 978-1-4939-2395-3 .
- ^ Jump up to: а б с д и Инуи С (2015). «Налфурафина гидрохлорид для лечения зуда: обзор» . Клиническая, косметическая и исследовательская дерматология . 8 : 249–255. дои : 10.2147/CCID.S55942 . ПМК 4433050 . ПМИД 26005355 .
- ^ Заявление о непатентованном названии, принятое Советом USAN.
- ^ Jump up to: а б с д Коуэн А., Йосипович Г. (10 апреля 2015 г.). Фармакология зуда . Спрингер. стр. 304–305. ISBN 978-3-662-44605-8 .
- ^ Эль Дайбани А., Пагги Дж.М., Ким К., Лалудакис Ю.Д., Попов П., Бернхард С.М. и др. (март 2023 г.). «Молекулярный механизм смещенной передачи сигналов на каппа-опиоидном рецепторе» . Природные коммуникации . 14 (1): 1338. Бибкод : 2023NatCo..14.1338E . дои : 10.1038/s41467-023-37041-7 . ПМЦ 10008561 . ПМИД 36906681 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Рапака Р.С., Сади В. (19 июня 2008 г.). Наркомания: от фундаментальных исследований к терапии . Springer Science & Business Media. стр. 236–. ISBN 978-0-387-76678-2 .
- ^ Jump up to: а б с Патрик Г.Л. (10 января 2013 г.). Введение в медицинскую химию . ОУП Оксфорд. стр. 657–. ISBN 978-0-19-969739-7 .
- ^ Jump up to: а б с д Нагасе Х (21 января 2011 г.). Химия опиоидов . Спрингер. стр. 34, 48, 57–60. ISBN 978-3-642-18107-8 .
- ^ Аллертон С (2013). Терапия боли: текущие и будущие парадигмы лечения . Королевское химическое общество. стр. 73–. ISBN 978-1-84973-645-9 .
- ^ Накао К., Мотидзуки Х (май 2009 г.). «Налфурафина гидрохлорид: новый препарат для лечения уремического зуда у пациентов, находящихся на гемодиализе». Наркотики сегодня . 45 (5): 323–329. дои : 10.1358/точка.2009.45.5.1377595 . ПМИД 19584962 .
- ^ «Винфуран» . Европейское агентство по лекарственным средствам - Лекарства для человека . Архивировано из оригинала 19 августа 2016 г.
- ^ Эндо Т., Мацуура Х., Тадзима А., Изумимото Н., Тадзима С., Судзуки Т. и др. (1999). «Мощные антиноцицептивные эффекты TRK-820, нового агониста каппа-опиоидных рецепторов». Науки о жизни . 65 (16): 1685–1694. дои : 10.1016/s0024-3205(99)00417-8 . ПМИД 10573186 .
- ^ «Налфурафин – Торай» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ Jump up to: а б Эндо Т., Тадзима А., Изумимото Н., Сузуки Т., Сайто А., Сузуки Т. и др. (март 2001 г.). «TRK-820, селективный агонист каппа-опиоидов, вызывает мощную антиноцицептивную реакцию у яванских макак» . Японский журнал фармакологии . 85 (3): 282–290. дои : 10.1254/jjp.85.282 . ПМИД 11325021 .
- ^ Сузуки Т., Идзумимото Н., Такезава Ю., Фуджимура М., Тогаси Ю., Нагасе Х. и др. (январь 2004 г.). «Влияние повторного введения TRK-820, агониста каппа-опиоидных рецепторов, на толерантность к его антиноцицептивному и седативному действию». Исследования мозга . 995 (2): 167–175. дои : 10.1016/j.brainres.2003.09.057 . ПМИД 14672806 . S2CID 25094224 .
- ^ Jump up to: а б Нагасе Х., Хаякава Дж., Кавамура К., Каваи К., Такезава Ю., Мацуура Х. и др. (февраль 1998 г.). «Открытие структурно нового опиоидного каппа-агониста, полученного из 4,5-эпоксиморфинана» . Химический и фармацевтический вестник . 46 (2): 366–369. дои : 10.1248/cpb.46.366 . ПМИД 9501472 .
- ^ Эрих Дж.М., Мессингер Д.И., Кнакал Ч.Р., Кухар Дж.Р., Шаттауэр С.С., Бручас М.Р. и др. (сентябрь 2015 г.). «Отвращение, вызванное каппа-опиоидными рецепторами, требует активации p38 MAPK в дофаминовых нейронах VTA» . Журнал неврологии . 35 (37): 12917–12931. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2444-15.2015 . ПМК 4571610 . ПМИД 26377476 .
- ^ ДиМаттио К.М. (2016). Исследования лигандов каппа-опиоидного рецептора (кандидатская диссертация). Университет Темпл. ПроКвест 1710058225 .
- ^ Jump up to: а б Накао К., Хираката М., Миямото Ю., Кайно М., Вакаса Ю., Янагита Т. (январь 2016 г.). «Налфурафина гидрохлорид, селективный агонист κ-опиоидных рецепторов, не оказывает усиливающего эффекта на внутривенное самостоятельное введение макак-резус» . Журнал фармакологических наук . 130 (1): 8–14. дои : 10.1016/j.jphs.2015.11.008 . ПМИД 26786553 .