Алазоцин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | СКФ-10047; ВЫИГР-19631; N -аллилнорметазоцин; НАНМ; НАН; АНК; 2'-Гидрокси-5,9-диметил-2-аллил-6,7-бензоморфан |
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.162.264 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 17 Ч 23 НЕТ |
| Молярная масса | 257.377 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Алазоцин (кодовое название разработки SKF -10047 ), также более известный как N -аллилнорметазоцин ( NANM ), представляет собой синтетический опиоидный анальгетик семейства бензоморфана , родственный метазоцину , который никогда не поступал на рынок. [1] [2] [3] Помимо своей опиоидной активности, препарат является сигма-рецептора агонистом и широко использовался в научных исследованиях по изучению этого рецептора. [4] [5] Алазоцин описывается как мощный анальгетик, психотомиметик или галлюциноген и антагонист опиоидов . [2] его энантиомеров был первым соединением, которое, как было обнаружено, метит рецептор σ1 , избирательно Более того, один из и привело к открытию и описанию рецептора. [4] [5]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Алазоцин проявляет стереоселективность в своей фармакодинамике . [6] (-)-Энантиомер представляет собой неселективный и высокоаффинный лиганд µ- , и κ- . δ -опиоидных рецепторов (K i = 3,0, 4,7 и 15 нМ в морских свинок головного мозга мембранах ) с очень низким сродством для сигма σ 1 рецептора (K i = 1800–4657 нМ в мембранах головного мозга морских свинок). [6] [7] Он действует как умеренной эффективности частичный агонист κ-опиоидного рецептора (K i = 0,4 нМ, EC 50 = 24 нМ и E max = 66% для (±)-алазоцина против мышиного рецептора, трансфицированного в HEK293 ). клетках [8] и в качестве антагониста μ-опиоидного рецептора (K i = 1,15 нМ для (±)-алазоцина против мышиного рецептора, трансфицированного в клетках HEK293). [9] Он также является агонистом δ-опиоидного рецептора с гораздо более низкой эффективностью (K i = не сообщается, IC 50 = 184 нМ и I max = 68% для (±)-алазоцина против мышиного рецептора, трансфицированного в клетки HEK293). [10]
И наоборот, (+)- стереоизомер имеет небольшое сродство к опиоидным рецепторам (K i для 1900 нМ, 1600 нМ и 19 000 нМ к µ-, κ-, δ-опиоидным рецепторам в мембранах головного мозга морских свинок) и вместо этого представляет собой селективный и высокоаффинный агонист σ1- рецептора (K i = 48–66 нМ в мембранах головного мозга морских свинок). [6] [7] Однако (+)-энантиомер также демонстрирует умеренное сродство к дизоцилпиновому (МК-801) или фенциклидиновому (PCP) участку рецептора NMDA (K i = 587 нМ в мембранах головного мозга крысы по сравнению с 45 нМ для σ 1 рецептора). и, следовательно, является неконкурентным антагонистом рецептора NMDA даже в более высоких концентрациях. [11] Таким образом, (+)-алазоцин лишь умеренно селективен в качестве лиганда рецептора σ1 . [11]
Оба энантиомера алазоцина имеют очень низкое сродство к сигма σ2 - рецептору (K i = 13694 нМ и 4581 нМ для (+)- и (-)-энантиомеров соответственно в мембранах головного мозга крысы или клетках PC12 крысы ). [11] [7] [5] Таким образом, из-за его высокого сродства к рецептору σ 1 (+)-алазоцин можно использовать для различения двух подтипов сигма-рецепторов в научных исследованиях, например, в анализах связывания радиолигандов . [11] [5]
В совокупности (-)-алазоцин является селективным частичным агонистом κ-опиоидного рецептора, антагонистом μ-опиоидного рецептора и, в гораздо меньшей степени, агонистом δ-опиоидного рецептора. [8] [9] [10] с очень низким сродством к сигма-рецепторам, в то время как (+)-алазоцин является селективным агонистом сигма-σ1 - рецептора и в меньшей (~10-кратной) степени антагонистом рецептора NMDA с низким сродством к опиоиду и сигма-σ1. 2 рецептора. [6] [7] [11] [5]
История
[ редактировать ]Алазоцин был одним из первых представителей семейства бензоморфановых опиоидных анальгетиков, подлежащих исследованию. [1] Впервые он был описан в научной литературе в 1961 году. [12] Его разработка стала результатом налорфина (N-аллилнорморфина), мощного анальгетика и антагониста опиоидов со схожей фармакологией, который был представлен в середине 1950-х годов. [1] Было обнаружено, что алазоцин оказывает сильное психотомиметическое действие на людей, и его дальнейшее клиническое применение не разрабатывалось. [13] [1] Впоследствии были разработаны другие бензоморфаны, такие как пентазоцин ( N -диметилаллилбензоморфан), циклазоцин ( N -циклопропилметилбензоморфан) и феназоцин ( N- фенилэтилбензоморфан), а некоторые из них поступили на рынок для использования в качестве анальгетиков. [1]
Рецептор сигма σ 1 был назван в 1976 году, и (+)-алазоцин был описан как его прототипный лиганд. [13] [14] [15] Первоначально считалось, что этот рецептор является опиоидным рецептором, затем какое-то время его путали с рецептором NMDA, но в конечном итоге его отличали от них обоих. [13] [14] [5] Психотомиметические эффекты алазоцина и других бензоморфанов первоначально ошибочно приписывались агонизму рецептора σ1 ; последующие исследования установили, что эти эффекты на самом деле вызваны агонизмом κ-опиоидного рецептора и/или антагонизмом рецептора NMDA. [13] [5] Сигма-рецептор σ2 был открыт и назван в 1990 году и идентифицирован частично из-за резко сниженного сродства алазоцина к рецептору по сравнению с рецептором σ1 ( в отличие от неселективных лигандов, таких как галоперидол , дитолилгуанидин и (+ )-3-PPP , которые проявляют одинаковое сродство к обоим подтипам). [7]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и Кэси А.Ф., Парфитт RT (29 июня 2013 г.). Опиоидные анальгетики: химия и рецепторы . Springer Science & Business Media. стр. 176–178, 420–421. ISBN 978-1-4899-0585-7 .
- ^ Jump up to: а б Китс А.С., Телфорд Дж. (1964). «Антагонисты наркотиков как анальгетики». Молекулярная модификация в лекарств разработке . Достижения химии. Том. 45. С. 170–176. дои : 10.1021/ba-1964-0045.ch014 . ISBN 0-8412-0046-7 . ISSN 0065-2393 .
- ^ Ивамото ET (февраль 1981 г.). «Фармакологические эффекты N-аллилнорметазоцина (SKF-10047)». Исследовательская монография NIDA . 34 : 82–8. ПМИД 6783955 .
- ^ Jump up to: а б Нарайанан С., Бхат Р., Месанжо С., Пупар Дж. Х., МакКарди Ч. Р. (январь 2011 г.). «Раннее развитие лигандов сигма-рецепторов». Будущая медицинская химия . 3 (1): 79–94. дои : 10.4155/fmc.10.279 . ПМИД 21428827 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Хаяши Т., Су Т.П. (2004). «Лиганды рецептора сигма-1: потенциал в лечении нервно-психических расстройств». Препараты ЦНС . 18 (5): 269–84. дои : 10.2165/00023210-200418050-00001 . ПМИД 15089113 . S2CID 72726251 .
- ^ Jump up to: а б с д Там С.В. (февраль 1985 г.). «(+)-[3H]SKF 10,047, (+)-[3H]этилкетоциклазоцин, сайты связывания мю, каппа, дельта и фенциклидина в мембранах головного мозга морской свинки». Европейский журнал фармакологии . 109 (1): 33–41. дои : 10.1016/0014-2999(85)90536-9 . ПМИД 2986989 .
- ^ Jump up to: а б с д и Хеллевелл С.Б., Боуэн В.Д. (сентябрь 1990 г.). «Сигма-подобный сайт связывания в клетках феохромоцитомы крысы (PC12): пониженное сродство к (+)-бензоморфанам и более низкая молекулярная масса позволяют предположить, что форма сигма-рецептора отличается от формы мозга морской свинки». Исследования мозга . 527 (2): 244–53. дои : 10.1016/0006-8993(90)91143-5 . ПМИД 2174717 . S2CID 24546226 .
- ^ Jump up to: а б Гарагозлу П., Хашеми Э., Делори Т.М., Кларк Дж.Д., Ламех Дж. (январь 2006 г.). «Фармакологические профили опиоидных лигандов каппа-опиоидных рецепторов» . БМК Фармакология . 6 :3. дои : 10.1186/1471-2210-6-3 . ПМК 1403760 . ПМИД 16433932 .
- ^ Jump up to: а б Гарагозлу П., Демирчи Х., Дэвид Кларк Дж., Ламех Дж. (январь 2003 г.). «Активность опиоидных лигандов в клетках, экспрессирующих клонированные мю-опиоидные рецепторы» . БМК Фармакология . 3 :1. дои : 10.1186/1471-2210-3-1 . ПМК 140036 . ПМИД 12513698 .
- ^ Jump up to: а б Гарагозлу П., Демирчи Х., Кларк Дж.Д., Ламех Дж. (ноябрь 2002 г.). «Профили активации опиоидных лигандов в клетках HEK, экспрессирующих дельта-опиоидные рецепторы» . BMC Нейронаука . 3:19 . дои : 10.1186/1471-2202-3-19 . ПМК 137588 . ПМИД 12437765 .
- ^ Jump up to: а б с д и Чжоу Ю.К., Ляо Дж.Ф., Чанг В.И., Линь М.Ф., Чен К.Ф. (март 1999 г.). «Связывание димеморфана с рецептором сигма-1 и его противосудорожное и двигательное действие на мышей по сравнению с декстрометорфаном и декстрорфаном». Исследования мозга . 821 (2): 516–9. дои : 10.1016/s0006-8993(99)01125-7 . ПМИД 10064839 . S2CID 22762264 .
- ^ Гордон М., Лафферти Дж. Дж., Тедески Д. Х., Эдди Н. Б., Мэй Э. Л. (декабрь 1961 г.). «Новый мощный анальгетический антагонист» . Природа . 192 (4807): 1089. Бибкод : 1961Natur.192.1089G . дои : 10.1038/1921089a0 . ПМИД 13900480 . S2CID 4212447 .
- ^ Jump up to: а б с д Алмейда О., Шиппенберг Т.С. (6 декабря 2012 г.). Нейробиология опиоидов . Springer Science & Business Media. стр. 356–. ISBN 978-3-642-46660-1 .
- ^ Jump up to: а б Шюттлер Дж, Швильден Х (8 января 2008 г.). Современная анестезия . Springer Science & Business Media. стр. 97–. ISBN 978-3-540-74806-9 .
- ^ Мартин В.Р., Идс К.Г., Томпсон Дж.А., Хапплер Р.Э., Гилберт П.Е. (июнь 1976 г.). «Эффекты морфиноподобных и налорфиноподобных препаратов у независимых и морфинозависимых собак с хроническим спинальным заболеванием». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 197 (3): 517–32. ПМИД 945347 .