Рецептор сигма-2
| ТМЕМ97 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | TMEM97 , MAC30, трансмембранный белок 97, рецептор сигма-2, сигма2R | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 612912 ; МГИ : 1916321 ; Гомологен : 6443 ; Генные карты : TMEM97 ; ОМА : TMEM97 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Рецептор сигма-2 ( σ 2 R ) представляет собой подтип сигма-рецептора , который привлек внимание из-за его участия в таких заболеваниях, как неврологические заболевания , нейродегенеративные , нейроофтальмологические и рак . В настоящее время это [ когда? ] находится под следствием на предмет его потенциального диагностического и терапевтического использования. [ 5 ]
Хотя рецептор сигма-2 был идентифицирован как отдельная фармакологическая единица от рецептора сигма-1 в 1990 году, [ 6 ] ген, кодирующий рецептор, был идентифицирован как TMEM97 только в 2017 году. [ 7 ] Было показано, что TMEM97 регулирует холестерина транспортер NPC1 и участвует в гомеостазе холестерина . [ 8 ] [ 9 ] Рецептор сигма-2 представляет собой четырехпроходной трансмембранный белок, расположенный в эндоплазматическом ретикулуме . Было обнаружено, что он играет роль как в передаче сигналов гормонов, так и в передаче сигналов кальция, в передаче сигналов нейронов, в пролиферации и гибели клеток, а также в связывании антипсихотиков. [ 10 ]
Классификация
[ редактировать ]Рецептор сигма-2 расположен в липидном рафте . [ 11 ] Рецептор сигма-2 обнаружен в нескольких областях мозга, в том числе в мозжечке , моторной коре , гиппокампе и черной субстанции . [ 12 ] Он также высоко экспрессируется в легких , печени и почках . [ 10 ]
Функция
[ редактировать ]Рецептор сигма-2 участвует в ряде нормальных функций, таких как гомеостаз холестерина. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]
Ненейронная передача сигналов
[ редактировать ]связывание ряда гормонов и стероидов , включая тестостерон , прогестерон и холестерин , происходит с рецепторами сигма-2. Было обнаружено, что [ 10 ] хотя в некоторых случаях с более низким сродством , чем к рецептору сигма-1 . [ 12 ] Считается, что передача сигналов, вызванная этим связыванием, происходит через вторичный мессенджер кальция. [ 16 ] и кальций-зависимое фосфорилирование, [ 12 ] и в сочетании со сфинголипидами [ 16 ] после эндоплазматическим ретикулумом высвобождения кальция . [ 17 ] Известные эффекты включают снижение экспрессии эффекторов пути mTOR и подавление циклина D1 и PARP-1 . [ 17 ]
Нейрональная сигнализация
[ редактировать ]Сигнальное действие в нейронах рецепторов сигма-2 и связанных с ними лигандов приводит к модуляции срабатывания потенциала действия путем регуляции кальциевых и калиевых каналов . [ 16 ] Они также участвуют в высвобождении синаптических везикул и модуляции дофамина , серотонина и глутамата . [ 16 ] с активацией и повышением дофаминергической , серотонинергической и норадренергической активности нейронов. [ 12 ] [ 18 ]
Пролиферация клеток
[ редактировать ]Было обнаружено, что рецепторы сигма-2 высоко экспрессируются в пролиферирующих клетках, включая опухолевые клетки . [ 19 ] и играть роль в дифференцировке, морфологии и выживании этих клеток. [ 17 ] Взаимодействуя с мембранными белками EGFR, рецепторы сигма-2 играют роль в регуляции сигналов, находящихся дальше по ходу процесса, таких как PKC и RAF. И PKC , и киназа Raf регулируют транскрипцию и пролиферацию клеток. [ 17 ]
Лиганды
[ редактировать ]Лиганды рецептора сигма-2 являются экзогенными и интернализуются путем эндоцитоза и могут действовать как агонисты или антагонисты . Обычно их можно разделить на четыре группы, которые структурно связаны. Не совсем понятно, как происходит связывание с рецептором сигма-2. [ 17 ] Предлагаемые модели обычно включают один маленький и один объемный гидрофобный карман, электростатические взаимодействия водорода и, реже, третий гидрофобный карман.
| Имя класса [ 16 ] | Общие соединения [ 16 ] |
|---|---|
| Аналоги 6,7-диметокситетрагидроизохинолина | РХМ-4, [ 18 Ф] ИСО-1, [ 125 Я] ИСО-2 |
| Аналоги тропана и гранатана | БИМУ-1, ФЭМ-1689 , SW107, SW116, SW120 |
| индола Аналоги | Сирамезин , Ибогаин |
| Аналоги циклогексилпиперазина | ПБ28, Ф281 |
Исследование четырех групп показало, что для связывания рецептора сигма-2 необходимы основной азот и по крайней мере один гидрофобный фрагмент. Кроме того, существуют молекулярные характеристики, повышающие селективность рецепторов сигма-2, которые включают объемные гидрофобные области, азот-карбоксильное взаимодействие и дополнительные основные азоты. [ 17 ]
С момента своего открытия в 1990 году рецептор сигма-2 считался рецептором-сиротой ; однако в 2021 году 20S-гидроксихолестерин был идентифицирован как предполагаемый эндогенный лиганд . [ 20 ] [ 21 ]
Диагностическое использование
[ редактировать ]
Рецепторы сигма-2 высоко экспрессируются при раке молочной железы, яичников, легких, головного мозга, мочевого пузыря, рака толстой кишки и меланомы . [ 10 ] [ 19 ] Эта новинка делает их ценным биомаркером для выявления раковых тканей. Более того, исследования показали, что они более высоко экспрессируются в злокачественных опухолях, чем в спящих опухолях. [ 16 ]
экзогенных рецепторов сигма-2 Лиганды были изменены и стали индикаторами нейронов, используемыми для картирования клеток и их связей. Эти индикаторы обладают высокой селективностью и сродством к рецепторам сигма-2, а также высокой липофильностью , что делает их идеальными для использования в мозге. [ 5 ] Поскольку рецепторы сигма-2 высоко экспрессируются в опухолевых клетках и являются частью механизма клеточной пролиферации, ПЭТ-сканирование с использованием таргетных индикаторов сигма-2 может выявить, пролиферирует ли опухоль и какова скорость ее роста. [ 5 ]
Терапевтическое использование
[ редактировать ]Нейродегенеративные и нейроофтальмологические заболевания
[ редактировать ]Рецептор сигма-2 экспрессируется в мозге. [ 22 ] и сетчатки клетки [ 23 ] [ 24 ] где он регулирует ключевые пути, участвующие в возрастных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и синуклеинопатии, такие как болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви , [ 25 ] а также сухая возрастная дегенерация желтого пятна ( сухая ВМД ). Нормальная активность процессов, регулируемых сигмой-2, таких как транспортировка белков и аутофагия , нарушается из-за клеточных стрессов, таких как окислительный стресс и накопление амилоида-β и α-синуклеина олигомеров . [ 25 ] Исследования подтверждают, что модуляторы сигма-2 могут восстанавливать биологические процессы, нарушенные при нейродегенеративных заболеваниях. [ 26 ] [ 27 ]
Исследования in vitro экспериментальных модуляторов рецепторов сигма-2 продемонстрировали способность предотвращать связывание олигомеров β-амилоида с нейронами, а также вытеснять связанные олигомеры амилоида-β из нейрональных рецепторов. [ 28 ] Кроме того, трансгенные мыши, получавшие модуляторы рецептора сигма-2, показали значительно лучшие результаты в задаче водного лабиринта Морриса, чем мыши, получавшие носитель. [ 28 ] что модуляция рецептора сигма-2 может быть жизнеспособным подходом для лечения некоторых нейродегенеративных заболеваний ЦНС В совокупности эти исследования показывают , и сетчатки .
нейропсихиатрический
[ редактировать ]Благодаря связывающим свойствам антипсихотических препаратов [ 10 ] [ 18 ] и различные нейротрансмиттеры, связанные с настроением, [ 16 ] Рецептор сигма-2 является жизнеспособной мишенью для терапии нервно-психических расстройств и модуляции эмоциональных реакций. [ 12 ] Считается, что он участвует патофизиологии шизофрении в . [ 29 ] Было показано, что рецепторы сигма-2 менее распространены у пациентов с шизофренией. [ 18 ] Кроме того, PCP, который является антагонистом NMDA, может вызывать шизофрению . [ 29 ] в то время как было показано, что активация рецептора сигма-2 противодействует эффектам PCP , что подразумевает антипсихотические свойства. [ 18 ] Сигма-рецепторы являются потенциальной мишенью для лечения дистонии , учитывая высокую плотность пораженных участков мозга. [ 29 ] Противоишемические средства ифенпродил и элипродил , связывание которых увеличивает кровоток, также продемонстрировали сродство к сигма-рецепторам. [ 29 ] В экспериментальных исследованиях на мышах и крысах лиганд рецептора сигма-2 сирамезин вызывал снижение тревожности и проявлял антидепрессивные свойства. [ 18 ] в то время как другие исследования показали ингибирование селективных радиолигандов сигма-рецепторов антидепрессантами в мозге мышей и крыс. [ 12 ]
Рак
[ редактировать ]Рецепторы сигма-2 связаны с раком поджелудочной железы , раком легких , раком молочной железы , меланомой , раком простаты и раком яичников . Показано, что опухолевые клетки сверхэкспрессируют рецепторы сигма-2, что позволяет использовать потенциальные методы лечения рака, поскольку многие клеточные реакции, опосредованные рецептором сигма-2, происходят только в опухолевых клетках. [ 5 ] Ответы опухолевых клеток модулируются посредством связывания лиганда . Лиганды сигма-рецепторов могут действовать как агонисты или антагонисты , вызывая различные клеточные реакции. Агонисты ингибируют пролиферацию опухолевых клеток и индуцируют апоптоз , который, как полагают, запускается активностью каспазы-3 . Антагонисты способствуют пролиферации опухолевых клеток, но этот механизм менее изучен. [ 17 ] Лиганды сигма-рецепторов были конъюгированы с наночастицами и пептидами для доставки лечения рака в опухолевые клетки, не воздействуя на другие ткани. [ 5 ] Успех этих методов ограничивался испытаниями in vitro . Кроме того, использование рецепторов сигма-2 для воздействия на опухолевые клетки позволяет добиться синергизма противораковой лекарственной терапии. Некоторые исследования показали, что некоторые ингибиторы сигма-рецепторов повышают восприимчивость раковых клеток к химиотерапии . [ 10 ] Другие типы связывания с рецепторами сигма-2 увеличивают цитотоксичность доксорубицина, антиномиоцина и других препаратов, убивающих раковые клетки. [ 17 ]
См. также
[ редактировать ]- Рецептор сигма-1
- Сигма-рецептор
- SAS-1121 , соединение-инструмент, преимущественно связывающееся с рецептором сигма-2.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000109084 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: Ensembl, выпуск 89: ENSMUSG00000037278 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б с д и ван Ваарде А., Рыбчинска А.А., Рамакришнан Н.К., Ишивата К., Эльсинга П.Х., Диркс Р.А. (октябрь 2015 г.). «Потенциальные применения лигандов сигма-рецепторов в диагностике и терапии рака» . Биохимические и биофизические акты (ББА) – Биомембраны . 1848 (10 баллов Б): 2703–2714. дои : 10.1016/j.bbamem.2014.08.022 . ПМИД 25173780 .
- ^ Хеллевелл С.Б., Боуэн В.Д. (сентябрь 1990 г.). «Сигма-подобный сайт связывания в клетках феохромоцитомы крысы (PC12): пониженное сродство к (+)-бензоморфанам и более низкая молекулярная масса позволяют предположить, что форма сигма-рецептора отличается от формы мозга морской свинки». Исследования мозга . 527 (2): 244–253. дои : 10.1016/0006-8993(90)91143-5 . ПМИД 2174717 . S2CID 24546226 .
- ^ Алон А., Шмидт Х.Р., Вуд М.Д., Сан Дж.Дж., Мартин С.Ф., Крузе AC (июль 2017 г.). «Идентификация гена, кодирующего рецептор σ2 » . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (27). ПНАС (раннее издание): 7160–7165. Бибкод : 2017PNAS..114.7160A . дои : 10.1073/pnas.1705154114 . ПМК 5502638 . ПМИД 28559337 .
- ^ Барц Ф., Керн Л., Эрц Д., Чжу М., Гилберт Д., Майнхоф Т. и др. (июль 2009 г.). «Идентификация генов, регулирующих уровень холестерина, путем целевого скрининга РНКи» . Клеточный метаболизм . 10 (1): 63–75. дои : 10.1016/j.cmet.2009.05.009 . ПМИД 19583955 .
- ^ Эбрахими-Фахари Д., Вальстер Л., Барц Ф., Веренбек-Юдинг Дж., Праггастис М., Чжан Дж. и др. (август 2016 г.). «Снижение уровня TMEM97 повышает уровень белка NPC1 и восстанавливает транспорт холестерина в клетках болезни Нимана-Пика типа C1» . Молекулярная генетика человека . 25 (16): 3588–3599. дои : 10.1093/hmg/ddw204 . ПМК 5179952 . ПМИД 27378690 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Ахмед И.С., Чемберлен С., Крэйвен Р.Дж. (март 2012 г.). «S2R (Pgrmc1): связанный с цитохромом рецептор сигма-2, который регулирует метаболизм липидов и лекарств, а также передачу гормональных сигналов». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 8 (3): 361–370. дои : 10.1517/17425255.2012.658367 . ПМИД 22292588 . S2CID 207491179 .
- ^ Гебреселасси Д., Боуэн В.Д. (июнь 2004 г.). «Рецепторы сигма-2 специфически локализованы на липидных плотах мембран печени крыс». Европейский журнал фармакологии . 493 (1–3): 19–28. дои : 10.1016/j.ejphar.2004.04.005 . ПМИД 15189760 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Скуза Г (ноябрь 2003 г.). «Потенциальная антидепрессивная активность сигма-лигандов» (PDF) . Польский журнал фармакологии . 55 (6): 923–934. ПМИД 14730086 .
- ^ Риад А., Цзэн С., Венг CC, Уинтерс Х., Сюй К., Макванди М. и др. (ноябрь 2018 г.). «Рецептор сигма-2/TMEM97 и PGRMC-1 увеличивают скорость интернализации ЛПНП рецептором ЛПНП посредством образования тройного комплекса» . Научные отчеты . 8 (1): 16845. Бибкод : 2018NatSR...816845R . дои : 10.1038/s41598-018-35430-3 . ПМК 6238005 . ПМИД 30443021 .
- ^ Эбрахими-Фахари Д., Вальстер Л., Барц Ф., Веренбек-Юдинг Дж., Праггастис М., Чжан Дж. и др. (август 2016 г.). «Снижение уровня TMEM97 повышает уровень белка NPC1 и восстанавливает транспорт холестерина в клетках болезни Нимана-Пика типа C1» . Молекулярная генетика человека . 25 (16): 3588–3599. дои : 10.1093/hmg/ddw204 . ПМК 5179952 . ПМИД 27378690 .
- ^ Барц Ф., Керн Л., Эрц Д., Чжу М., Гилберт Д., Майнхоф Т. и др. (июль 2009 г.). «Идентификация генов, регулирующих уровень холестерина, путем целевого скрининга РНКи». Клеточный метаболизм . 10 (1): 63–75. дои : 10.1016/j.cmet.2009.05.009 . ПМИД 19583955 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Нарайанан С., Бхат Р., Месанжо С., Пупар Дж. Х., МакКарди Ч. Р. (январь 2011 г.). «Раннее развитие лигандов сигма-рецепторов». Будущая медицинская химия . 3 (1): 79–94. дои : 10.4155/fmc.10.279 . ПМИД 21428827 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Хуан Ю.С., Лу Х.Л., Чжан Л.Дж., У Цзи (май 2014 г.). «Лиганды рецептора сигма-2 и их перспективы в диагностике и терапии рака». Обзоры медицинских исследований . 34 (3): 532–566. дои : 10.1002/мед.21297 . ПМИД 23922215 . S2CID 25398345 .
- ^ Jump up to: а б с д и Скуза Г (2012). «Фармакология лигандов сигма (σ) рецепторов с поведенческой точки зрения». Текущий фармацевтический дизайн . 18 (7): 863–874. дои : 10.2174/138161212799436458 . ПМИД 22288408 .
- ^ Jump up to: а б Дамаскос С., Гармпис Н., Карацас Т., Костакис И.Д., Николидакис Л., Костакис А. и др. (декабрь 2014 г.). «Ядерные рецепторы в опухолевых клетках поджелудочной железы». Противораковые исследования . 34 (12): 6897–6911. ПМИД 25503115 .
- ^ Лоу Д. (22 ноября 2021 г.). «Еще один сирота воссоединился» . В Трубопроводе . Наука .
- ^ Ченг Ю.С., Чжан Т., Ма Х, Пратуангтам С., Чжан Г.К., Ондрус А.А. и др. (декабрь 2021 г.). «Протеомная карта взаимодействующих 20 (S)-гидроксихолестерина в клеточных мембранах» . Химическая биология природы . 17 (12): 1271–1280. дои : 10.1038/s41589-021-00907-2 . ПМЦ 8607797 . ПМИД 34799735 .
- ^ Карлссон М., Чжан С., Меар Л., Чжун В., Дигре А., Катона Б. и др. (июль 2021 г.). «Карта транскриптомики тканей человека одноклеточного типа» . Достижения науки . 7 (31). Бибкод : 2021SciA....7.2169K . дои : 10.1126/sciadv.abh2169 . ПМЦ 8318366 . ПМИД 34321199 .
- ^ Ратнаприя Р., Сосина О.А., Старостик М.Р., Квиклис М., Капфан Р.Дж., Фриче Л.Г. и др. (апрель 2019 г.). «Анализ транскриптома сетчатки и eQTL идентифицирует гены, связанные с возрастной дегенерацией желтого пятна» . Природная генетика . 51 (4): 606–610. дои : 10.1038/s41588-019-0351-9 . ПМК 6441365 . ПМИД 30742112 .
- ^ Ван Х., Пэн З., Ли Ю., Сан Дж.Дж., Ходжес Т.Р., Чжоу Т.Х. и др. (декабрь 2022 г.). «σ 2 R/TMEM97 при дегенерации ганглиозных клеток сетчатки» . Научные отчеты . 12 (1): 20753. Бибкод : 2022NatSR..1220753W . дои : 10.1038/s41598-022-24537-3 . ПМЦ 9715665 . PMID 36456686 .
- ^ Jump up to: а б Лаймгровер К.С., Юрко Р., Иззо Н.Дж., ЛаБарбера К.М., Рехак С., Лук Г. и др. (апрель 2021 г.). «Антагонисты рецепторов сигма-2 спасают нейрональную дисфункцию, вызванную альфа-синуклеином, полученным из мозга пациента с болезнью Паркинсона» . Журнал нейробиологических исследований . 99 (4): 1161–1176. дои : 10.1002/jnr.24782 . ПМЦ 7986605 . ПМИД 33480104 .
- ^ Иззо Н.Дж., Станишевски А., То Л., Фа М., Тейх А.Ф., Саид Ф. и др. (12 ноября 2014 г.). «Средства лечения болезни Альцгеймера, нацеленные на олигомеры бета-амилоида I-42: связывание олигомера Абета-42 со специфическими нейрональными рецепторами вытесняется лекарствами-кандидатами, которые улучшают когнитивный дефицит» . ПЛОС ОДИН . 9 (11): e111898. Бибкод : 2014PLoSO...9k1898I . дои : 10.1371/journal.pone.0111898 . ПМК 4229098 . ПМИД 25390368 .
- ^ Иззо Н.Дж., Сюй Дж., Цзэн С., Кирк М.Дж., Моццони К., Силки С. и др. (12 ноября 2014 г.). «Средства лечения болезни Альцгеймера, нацеленные на олигомеры бета-амилоида 1-42 II: рецепторы Sigma-2 / PGRMC1 опосредуют связывание олигомера Abeta 42 и синаптотоксичность» . ПЛОС ОДИН . 9 (11): e111899. Бибкод : 2014PLoSO...9k1899I . дои : 10.1371/journal.pone.0111899 . ПМЦ 4229119 . ПМИД 25390692 .
- ^ Jump up to: а б Иззо Н.Дж., Юэде К.М., ЛаБарбера К.М., Лаймгровер К.С., Рехак С., Юрко Р. и др. (август 2021 г.). «Доклинические и клинические исследования биомаркеров CT1812: новый подход к модификации болезни Альцгеймера» . Болезнь Альцгеймера и деменция . 17 (8): 1365–1382. дои : 10.1002/alz.12302 . ПМЦ 8349378 . ПМИД 33559354 .
- ^ Jump up to: а б с д Хашимото К., Ишивата К. (1 октября 2006 г.). «Лиганды сигма-рецепторов: возможное применение в качестве терапевтических препаратов и радиофармпрепаратов». Текущий фармацевтический дизайн . 12 (30): 3857–3876. дои : 10.2174/138161206778559614 . ПМИД 17073684 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- сигма-2+рецептор Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)