Хинидин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Квинаглют, Хинидекс |
| Другие имена | (2-Этенил-4-азабицикло[2.2.2]окт-5-ил)-(6-метоксихинолин-4-ил)метанол |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Внутрь , внутримышечно , внутривенно. |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 70–85% |
| Метаболизм | 50–90% (по печени ) |
| Период полувыведения | 6–8 часов |
| Экскреция | Через печень (20% в виде неизмененного хинидина через мочу) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.000.254 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 20 Н 24 Н 2 О 2 |
| Молярная масса | 324.424 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Хинидин — антиаритмическое средство IA класса, применяемое для лечения нарушений сердечного ритма. [1] Это диастереомер противомалярийного средства хинина . [2] Первоначально полученный из коры хинного дерева. Препарат вызывает увеличение продолжительности потенциала действия , а также удлинение интервала QT . По состоянию на 2019 год его состав для внутривенного вливания больше не производится для использования в Соединенных Штатах. [3]
Медицинское использование
[ редактировать ]Хинидин иногда используется в качестве антиаритмического средства I класса для предотвращения желудочковых аритмий , особенно при синдроме Бругада , хотя его безопасность при этом показании сомнительна. [1] [4]
Он снижает вероятность рецидива фибрилляции предсердий после кардиоверсии , но имеет проаритмический эффект, и исследования показывают, что он может привести к общему увеличению смертности у этих пациентов. [5]
Хинидин также используется для лечения синдрома короткого интервала QT . [6]
Компания Eli Lilly прекратила производство парентерального хинидина глюконата в США, и его будущая доступность во многих странах под вопросом. [7]
Другое использование
[ редактировать ]Существует одно исследование, подтверждающее использование новой комбинации декстрометорфана и низких доз хинидина для облегчения симптомов легкого смеха и плача ( псевдобульбарный аффект ); это тип довольно тяжелого неконтролируемого поведения, которое может присутствовать при различных неврологических патологиях, таких как боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз . Доза хинидина (10 мг два раза в день) составляет примерно 1/40 относительно низкой антиаритмической дозы (например, 400 мг два или 3 раза в день; антиаритмические дозы иногда могут превышать 1500 мг/день). Авторы не обнаружили значительных рисков для безопасности при использовании низких доз хинидина, но призвали к осторожности, а также отметили, что хинидин взаимодействует с большим количеством других лекарств опасным или непредсказуемым образом. Интересно, что был опубликован метаанализ со ссылкой только на это одно исследование. [8] [9]
Хотя внутривенный хинидин иногда используется для лечения Plasmodium falciparum малярии , доступность этого препарата в будущем неясна. [10]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Хинидин является ингибитором цитохрома P450 фермента 2D6 и может привести к повышению уровня в крови лидокаина , бета-блокаторов , опиоидов и некоторых антидепрессантов . Хинидин также ингибирует транспортный белок P-гликопротеин и поэтому может вызвать у некоторых препаратов периферического действия, таких как лоперамид, побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как угнетение дыхания, если эти два препарата применяются одновременно. [11]
Хинидин может вызывать тромбоцитопению, гранулематозный гепатит, миастению и трепетание-мерцание (опасный сердечный ритм). [12] и был в значительной степени отменен в пользу других антиаритмических средств. Торсады могут возникнуть после первой дозы. Хинидин-индуцированная тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов) опосредована иммунной системой и может привести к тромбоцитарной пурпуре .
Интоксикация хинидином может привести к ряду симптомов, известных как цинхонизм , причем шум в ушах (звон в ушах) является одним из наиболее характерных и распространенных симптомов этого синдрома токсичности.
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Хинидин действует как блокатор потенциалзависимых натриевых каналов . [13] [14] Ингибирование канала Na v 1,5 конкретно связано с его антиаритмическим действием как антиаритмического агента I класса. [15] Хинидин также блокирует некоторые потенциалзависимые калиевые каналы , Kv4,2 др , Kv1,4 , hERG . например и ( ). [16] [17] действует как антимускариновый блокатор и блокатор альфа-1 , [18] и является противомалярийным средством . [15]
Механизм действия
[ редактировать ]Как и все другие антиаритмические средства I класса , хинидин в первую очередь блокирует быстрый входящий поток натрия (I Na ). Эффект хинидина на I Na известен как «блокада, зависящая от использования». Это означает, что при более высокой частоте сердечных сокращений блок увеличивается, а при более низкой частоте сердечных сокращений блок уменьшается. Эффект блокирования быстрого входящего натриевого тока приводит к уменьшению фазы 0 деполяризации сердечного потенциала действия (уменьшению V max ).Кажется, что он по-прежнему эффективен в качестве внутривенного противомалярийного средства против Plasmodium falciparum. Этот электролит-зависимый агент также увеличивает потенциалы действия и удлиняет интервал QT. Хинидин также блокирует медленно инактивирующий, к тетродотоксину чувствительный Na- ток, медленный входящий кальциевый ток (I Ca ), быстрый (I Kr ) и медленный (I Ks ) компоненты замедленного калиевого выпрямительного тока , входящий калиевый выпрямительный ток (I КИ ), АТФ-чувствительный калиевый канал (ИК АТФ ) и I к .
В микромолярных концентрациях хинидин ингибирует Na. + /К + -АТФаза путем связывания с теми же рецепторами, что и гликозиды наперстянки, такие как уабаин .
Эффект хинидина на ионные каналы заключается в удлинении сердечного потенциала действия, тем самым удлиняя интервал QT на поверхностной ЭКГ.
Другие эффекты ЭКГ включают широкий зубец P, широкий комплекс QRS, депрессию сегмента ST и зубцы U. Это результаты как замедленной деполяризации, так и реполяризации.
Фармакокинетика
[ редактировать ]Устранение
[ редактировать ] |
Период полувыведения хинидина при пероральном приеме составляет 6–8 часов, и он выводится системой цитохрома P450 в печени. Около 20% выводится в неизмененном виде через почки.
История
[ редактировать ]Эффекты коры хинного дерева (ботанического источника, из которого добывают хинидин) обсуждались задолго до того, как возникло понимание физиологии сердца. Жан-Батист де Сенак в своей работе 1749 года об анатомии, функциях и заболеваниях сердца сказал следующее:
«Продолжительное и бунтарское сердцебиение уступило место этому жаропонижающему средству ». [19]
«Из всех желудочных средств то, чье действие во многих случаях показалось мне наиболее постоянным и наиболее быстрым, — это quinquina [перуанская кора], смешанная с небольшим количеством ревеня». [20]
Впоследствии Сенак стал врачом французского Людовика XV, государственным советником и управляющим минеральными водами и лекарствами во Франции. В результате его влияния на протяжении всего XIX века хинин использовался в качестве дополнения к терапии наперстянки. Его описывали как das Opium des Herzens (опиум сердца).
Однако использование хинидина для лечения аритмии по-настоящему стало возможным только потому, что врач прислушался к проницательному наблюдению одного из своих пациентов. В 1912 году Карел Фредерик Венкебах увидел человека с мерцательной аритмией . Это был голландский купец, привыкший к порядку в своих делах. Ему хотелось бы также, чтобы в его сердечном деле был хороший порядок, и он спросил: "Зачем нужны кардиологи, если они не могут уничтожить это весьма неприятное явление... он сам знал, как избавиться от своих приступов. Как я не знал". поверьте ему, он обещал вернуться на следующее утро с ровным пульсом, и так и сделал».
Мужчина случайно обнаружил, что, когда он принял один грамм хинина во время приступа, он надежно остановил его за 25 минут; в противном случае это продлится от двух до 14 дней. Венкебах часто снова пробовал хинин, но успех у него был только у одного пациента. [19]
Он мимоходом упомянул об этом в своей книге о сердечных аритмиях, опубликованной в 1914 году. Четыре года спустя Вальтер фон Фрей из Берлина сообщил в ведущем венском медицинском журнале, что хинидин является наиболее эффективным из четырех основных алкалоидов хинного дерева в борьбе с предсердными аритмиями. [21]
Химия
[ редактировать ]Лиганды на основе хинидина используются в AD-mix-β для асимметричного дигидроксилирования по Шарплесу .
Ветеринарное использование
[ редактировать ]Хинидина сульфат применяют при лечении фибрилляции предсердий у лошадей. [22] [23]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Грейс А.А., Камм А.Дж. (январь 1998 г.). «Хинидин». Медицинский журнал Новой Англии . 338 (1): 35–45. дои : 10.1056/NEJM199801013380107 . ПМИД 9414330 .
- ^ Сиоми С., Мисака Р., Канеко М., Исикава Х. (ноябрь 2019 г.). «Энантиоселективный тотальный синтез неприродного энантиомера хинина» . Химическая наука . 10 (41): 9433–9437. дои : 10.1039/c9sc03879e . ПМК 7020653 . ПМИД 32110303 .
- ^ «Артесунат теперь является препаратом первой линии при тяжелой малярии в Соединенных Штатах» . Интернет-издание CDC . Центры США по контролю и профилактике заболеваний. 28 марта 2019 года . Проверено 6 апреля 2019 г.
- ^ Божич Б, Узелац ТВ, Кезич А, Байчетич М (2018). «Роль Хинидина в фармакологической терапии желудочковых аритмий «Хинидин» ». Мини-обзоры по медицинской химии . 18 (6): 468–475. дои : 10.2174/1389557517666170707110450 . ПМИД 28685701 .
- ^ Валембуа Л., Одюро Э., Такеда А., Яржебовски В., Бельмин Дж., Лафуэнте-Лафуэнте К. (сентябрь 2019 г.). «Антиаритмические средства для поддержания синусового ритма после кардиоверсии при мерцательной аритмии» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2019 (9): CD005049. дои : 10.1002/14651858.CD005049.pub5 . ПМК 6738133 . ПМИД 31483500 .
- ^ Кауфман Э.С. (июнь 2007 г.). «Хинидин при синдроме короткого интервала QT: старый препарат от новой болезни». Журнал сердечно-сосудистой электрофизиологии . 18 (6): 665–666. дои : 10.1111/j.1540-8167.2007.00815.x . ПМИД 17521305 . S2CID 42247356 .
- ^ «Хинидин глюконат для инъекций» . FDA: Нехватка лекарств . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 1 декабря 2017 г. Архивировано из оригинала 22 марта 2019 г.
- ^ Конгпакваттана К., Саванджит Р., Таванканджаначот И., Белл Дж.С., Хилмер С.Н., Чайякунапрук Н. (июль 2018 г.). «Фармакологические методы лечения возбуждения при деменции: систематический обзор и сетевой метаанализ» . Британский журнал клинической фармакологии . 84 (7): 1445–1456. дои : 10.1111/bcp.13604 . ПМК 6005613 . ПМИД 29637593 .
- ^ Брукс Б.Р., Тистед Р.А., Аппель С.Х., Брэдли В.Г., Олни Р.К., Берг Дж.Э. и др. (октябрь 2004 г.). «Лечение псевдобульбарного аффекта при БАС декстрометорфаном/хинидином: рандомизированное исследование». Неврология . 63 (8): 1364–1370. дои : 10.1212/01.wnl.0000142042.50528.2f . ПМИД 15505150 . S2CID 25732335 .
- ^ «Доступность хинидина в США» . Центры США по контролю и профилактике заболеваний . 28 января 2019 г.
- ^ Садек А.Дж., Вандел С., Хе Х., Шах С., Вуд А.Дж. (сентябрь 2000 г.). «Увеличение доставки лекарств в мозг за счет ингибирования P-гликопротеина». Клиническая фармакология и терапия . 68 (3): 231–237. дои : 10.1067/mcp.2000.109156 . ПМИД 11014404 . S2CID 38467170 .
- ^ Дубин Д.Б. (2000). Быстрая интерпретация ЭКГ: интерактивный курс (6-е изд.). Тампа, Флорида: Издательская компания Cover. ISBN 978-0-912912-06-6 .
- ^ де Лера Руис М., Краус Р.Л. (сентябрь 2015 г.). «Натриевые каналы, управляемые напряжением: структура, функции, фармакология и клинические показания» . Журнал медицинской химии . 58 (18): 7093–7118. дои : 10.1021/jm501981g . ПМИД 25927480 .
- ^ Роден Д.М. (1 сентября 2015 г.). «Фармакология и токсикология антиаритмических препаратов Na V 1,5 1 класса» . В Абриэле Х (ред.). Нарушения сердечных натриевых каналов, выпуск клиники электрофизиологии сердца, электронная книга . Elsevier Науки о здоровье. стр. 695–. ISBN 978-0-323-32641-4 .
- ^ Jump up to: а б Эбботт Г.В., Леви Р. (2013). «Антиаритмические препараты» . В Hemmings HC, Egan TD (ред.). Фармакология и физиология анестезии: основы и клиническое применение: Экспертная консультация – онлайн и в печати . Elsevier Науки о здоровье. стр. 451–. ISBN 978-1-4377-1679-5 .
- ^ Перлштейн Р.А., Макканнелл К.А., Ху Чюй, Фарид Р., Дука Дж.С. (23 февраля 2015 г.). «Механистическая основа блокады hERG и ее проаритмические эффекты» . В Урбан Л., Патель В., Ваз Р.Дж. (ред.). Антимишени и безопасность лекарств . Уайли. стр. 303–. ISBN 978-3-527-67367-4 .
- ^ Арчер С.Л., Раш, Нью-Джерси (6 декабря 2012 г.). Калиевые каналы в сердечно-сосудистой биологии . Springer Science & Business Media. стр. 343–. ISBN 978-1-4615-1303-2 .
- ^ Сибата К., Хирасава А., Фоглар Р., Огава С., Цудзимото Г. (апрель 1998 г.). «Влияние хинидина и верапамила на сердечно-сосудистые альфа1-адренорецепторы человека» . Тираж . 97 (13): 1227–1230. дои : 10.1161/01.cir.97.13.1227 . ПМИД 9570190 .
- ^ Jump up to: а б Холлман А. (октябрь 1991 г.). «Хинин и хинидин» . Британский кардиологический журнал . 66 (4): 301. doi : 10.1136/hrt.66.4.301 . ПМЦ 1024726 . ПМИД 1747282 .
- ^ Боуман И.А. (март 1987 г.). «Жан-Батист Сенак и его трактат о сердце» . Журнал Техасского института сердца . 14 (1): 5–11. ПМК 324686 . ПМИД 15227324 .
- ^ Снидер В. (20 июня 2005 г.). Открытие наркотиков: история . Джон Уайли и сыновья. п. 95. ИСБН 978-0-471-89980-8 .
- ^ Куракане Э, Амада А (1982). «Фармакокинетические исследования сульфата хинидина, принимаемого перорально лошадям». Вестник Научно-исследовательского института лошадей . 1982 (19): 59–68. дои : 10.11535/jes1977.1982.59 .
- ^ Хирага А., Сугано С. (2015). «История исследований в Японии по электрокардиографии у скаковой лошади» . Журнал конной науки . 26 (1): 1–13. дои : 10.1294/jes.26.1 . ПМЦ 4379327 . ПМИД 25829865 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Виниловые соединения
- Блокаторы альфа-1
- Антиаритмические средства
- Горькие соединения
- Ингибиторы CYP2D6
- Препараты, разработанные Eli Lilly and Company
- Ингибиторы ферментов
- Гепатотоксины
- Мускариновые антагонисты
- Феноловые эфиры
- Блокаторы калиевых каналов
- Хинолиновые алкалоиды
- Хинуклидиновые алкалоиды
- Вторичные спирты
- Лиганды сигма-рецептора
- Блокаторы натриевых каналов