Троспия хлорид
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Регурин, Санктура, множество дженериков. [1] |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Внутрь ( таблетки , капсулы ) |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 50–85% |
| Период полувыведения | 20 часов |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.030.784 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C25H30ClNOC25H30ClNO3 |
| Молярная масса | 427.97 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Троспия хлорид — мускариновый антагонист, используемый для лечения гиперактивного мочевого пузыря . [2] Имеет типичные для этого класса препаратов побочные эффекты, а именно: сухость во рту, расстройство желудка и запор; эти побочные эффекты вызывают проблемы у людей, принимающих лекарства в соответствии с указаниями. Однако он не вызывает побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, как некоторые другие мускариновые антагонисты. [3] При беременности он относится к категории С и выделяется с грудным молоком. [4]
Химически это катион четвертичного аммония , который заставляет его оставаться на периферии, а не пересекать гематоэнцефалический барьер . [5] Он действует за счет расслабления гладких мышц мочевого пузыря. [2]
Он был запатентован в 1966 году и одобрен для медицинского использования в 1974 году. [6] Впервые он был одобрен в США в 2004 году, а версия расширенного выпуска с дозировкой один раз в день была выведена на рынок в 2007 году. В Европе он стал генериком, а в США первый дженерик пролонгированного действия был одобрен в 2012 году.
Медицинское использование
[ редактировать ]Троспия хлорид применяют для лечения гиперактивного мочевого пузыря с симптомами ургентного недержания и частого мочеиспускания . [2] [3] [4]
Его не следует использовать людям с задержкой мочи , тяжелыми нарушениями пищеварения , миастенией , узкоугольной глаукомой или тахиаритмией . [2]
Его следует использовать с осторожностью у людей, у которых есть проблемы с автономной нервной системой ( дисавтономия ) или у которых есть гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь , или у которых нежелателен быстрый сердечный ритм, например, у людей с гипертиреозом, ишемической болезнью сердца и застойной сердечной недостаточностью. [2]
Троспия хлорид относится к категории C при беременности. [4] поскольку адекватных и хорошо контролируемых исследований применения троспия хлорида у беременных женщин нет, а в исследованиях на животных были выявлены признаки вреда для плода. Препарат в некоторой степени выделяется с молоком кормящих матерей. [2] Препарат изучался у детей. [2]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Побочные эффекты типичны для желудочно-кишечных эффектов антихолинергических препаратов и включают сухость во рту, расстройство желудка и запор. Эти побочные эффекты приводят к проблемам с соблюдением режима лечения, особенно у пожилых людей. [3] Единственным побочным эффектом со стороны ЦНС является головная боль, которая наблюдалась очень редко. Тахикардия является редким побочным эффектом. [2]
Механизм действия
[ редактировать ]Троспия хлорид является мускариновым антагонистом . Троспия хлорид блокирует действие ацетилхолина на мускариновые рецепторы органов, чувствительных к соединениям, включая мочевой пузырь . [2] Его парасимпатолитическое действие расслабляет гладкую мускулатуру мочевого пузыря. [3] Анализы рецепторов показали, что хлорид троспия имеет незначительное сродство к никотиновым рецепторам по сравнению с мускариновыми рецепторами в концентрациях, полученных в терапевтических дозах. [2]
Фармакокинетика
[ редактировать ]После перорального приема всасывается менее 10% дозы. Средняя абсолютная биодоступность дозы 20 мг составляет 9,6% (диапазон: от 4,0 до 16,1%). Пиковые концентрации в плазме (Cmax ) наблюдаются через 5–6 часов после приема дозы. Среднее значение Cmax увеличивается более чем пропорционально дозе; 3-кратное и 4-кратное увеличение Cmax наблюдалось при увеличении дозы с 20 мг до 40 мг и с 20 мг до 60 мг соответственно. AUC демонстрирует дозовую линейность для разовых доз до 60 мг. Троспия хлорид демонстрирует суточную изменчивость экспозиции со снижением Cmax и AUC до 59% и 33% соответственно для вечерних доз по сравнению с утренними дозами. [7]
Прием с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению абсорбции, при этом значения AUC и Cmax были на 70–80 % ниже, чем при применении троспия хлорида натощак. Поэтому рекомендуется принимать троспия хлорид по крайней мере за час до еды или натощак. [7]
Связывание с белками колебалось от 50 до 85% при инкубации уровней концентрации хлорида троспия (от 0,5 до 50 нг/мл) с сывороткой человека in vitro. 3 Соотношение H-троспия хлорида в плазме и цельной крови составляло 1,6:1. Это соотношение указывает на то, что большинство 3 H-троспия хлорид распределяется в плазме. Кажущийся объем распределения при пероральной дозе 20 мг составляет 395 (± 140) литров. [7]
Метаболический путь троспия у человека полностью не определен. Из 10% абсорбированной дозы метаболиты составляют примерно 40% выведенной дозы после перорального приема. Предполагается, что основным метаболическим путем является сложного эфира гидролиз с последующей конъюгацией бензиловой кислоты с образованием азониаспиронортропанала с глюкуроновой кислотой . Ожидается, что цитохром P450 не будет существенно способствовать выведению троспия. Данные, полученные in vitro на микросомах печени человека , изучающие ингибирующее действие троспия на семь субстратов изофермента цитохрома P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4), предполагают отсутствие ингибирования в клинически значимых концентрациях. [7]
Период полувыведения троспия хлорида из плазмы после перорального приема составляет около 20 часов. После перорального введения препарата с немедленным высвобождением 14 C-троспия хлорид: большая часть дозы (85,2%) выводится с калом, а меньшее количество (5,8% дозы) выводится с мочой; 60% радиоактивности, выведенной с мочой, представляло собой неизмененный троспий. Средний почечный клиренс троспия (29 л/час) в 4 раза превышает среднюю скорость клубочковой фильтрации, что указывает на то, что активная канальцевая секреция является основным путем выведения троспия. Может возникнуть конкуренция за выведение с другими соединениями, которые также выводятся почками. [7]
Химические свойства
[ редактировать ]все антихолинергические препараты, используемые для лечения гиперактивного мочевого пузыря, были аминами. По состоянию на 2003 год Катионы четвертичного аммония в целом более гидрофильны, чем другие амины, и плохо проникают через мембраны, поэтому они имеют тенденцию плохо всасываться из пищеварительной системы и не проникать через мембраны. гематоэнцефалический барьер . Оксибутинин , толтеродин , дарифенацин и солифенацин представляют собой третичные амины, тогда как хлорид троспия и пропантелин являются четвертичными аминами. [5]
История
[ редактировать ]Синтез троспия был описан учеными из доктора Роберта Пфлегера Chemische Fabrik GmbH, Хайнца Бертольдта, Роберта Пфлегера и Вольфрама Шульца в США. Пэт. № 3480626 (американский эквивалент DE119442), а его активность впервые опубликована в литературе в 1967 году. [8] [9]
Первое разрешение регулирующих органов было получено в Германии в августе 1999 года компанией Madaus AG на таблетки Регурин по 20 мг. [10] : 13 Мадаус считается инициатором подачи нормативных документов во всем мире. [11] Немецкая заявка была признана во всей Европе в соответствии с Процедурой взаимного признания . [10] : 13
Мадаус передал Interneuron лицензию на права США на хлорид троспия компании Interneuron в 1999 году, и Interneuron провел клинические испытания в США, чтобы получить одобрение FDA. [12] [13] Interneuron сменил название на Indevus в 2002 году. [14] Indevus заключил партнерство с Odyssey Pharmaceuticals, дочерней компанией Pliva , для продвижения препарата на рынок в апреле 2004 года. [15] и получила одобрение FDA на препарат под торговой маркой Sanctura в мае 2004 года. [16] [17] Это одобрение принесло Indevus промежуточный платеж в размере 120 миллионов долларов от Pliva, которая уже заплатила Indevus 30 миллионов долларов при подписании; В 2004 году рынок лечения гиперактивного мочевого пузыря оценивался в 1,1 миллиарда долларов. [18] В 2005 году компания Pliva разорвала отношения, продав свои права Esprit Pharma. [19] а в сентябре 2007 года Allergan приобрела Esprit и заключила новое соглашение с Indevus, согласно которому Allergan полностью возьмет на себя производство, получение разрешений регулирующих органов и маркетинг в США. [20] Месяцем ранее Indevus получила одобрение FDA на препарат пролонгированного действия, позволяющий принимать Sanctura XR один раз в день. [21] Компания Indevus создала интеллектуальную собственность на рецептуру расширенного выпуска, лицензию на которую она передала компании Madaus для большей части мира. [20]
В 2012 году FDS одобрила первую генерическую версию препарата с пролонгированным высвобождением, предоставив разрешение ANDA, которое Watson Pharmaceuticals подала в 2009 году. [22] Годовой объем продаж в США на тот момент составлял 67 миллионов долларов. [23] Срок действия европейских патентов истек в 2009 году. [24]
По состоянию на 2016 год препарат доступен во всем мире под многими торговыми марками и формами, включая пероральные формы, суппозитории пролонгированного действия, суппозитории и инъекции. [1]
Общество и культура
[ редактировать ]Права на продажу препарата стали предметом параллельного судебного разбирательства по импорту в Европе в деле Specialty European Pharma Ltd против Doncaster Pharmaceuticals Group Ltd/Madaus GmbH (дело № A3/2014/0205), которое было разрешено в марте 2015 года. Компания Madaus имела исключительную лицензию право на использование торговой марки Regurin компании Specialty European Pharma Ltd. В 2009 году, когда истек срок действия европейских патентов на препарат, Doncaster Pharmaceuticals Group, известный параллельный импортер, продавала препарат в Великобритании под другой торговой маркой Ceris, которая использовались во Франции, на их упаковку стали наклеивать наклейки с названием Регурина. Компания Specialty и Madaus подали в суд и первоначально выиграли дело на том основании, что 90% рецептов уже были генериками, но Донкастер подал апелляцию и выиграл апелляцию на том основании, что она не может взимать надбавку за дженерик. Этот случай имеет широкие последствия для торговли в ЕС. [24] [25]
Исследовать
[ редактировать ]В 2007 году Indevus в партнерстве с Alkermes разработал и протестировал ингаляционную форму троспия хлорида для лечения ХОБЛ ; в то время он находился на стадии II испытаний. [26]
По состоянию на 2022 год KarXT — препарат-кандидат для лечения шизофрении, состоящий из троспия и ксаномелина клинические испытания проходил .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «Международные бренды троспия» . Наркотики.com . Проверено 13 мая 2016 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж «Регурин XL 60мг» . Великобритания eMC . 3 июля 2015 г.
- ^ Jump up to: а б с д Биастр К., Бурнакис Т. (февраль 2009 г.). «Лечение троспия хлоридом гиперактивного мочевого пузыря». Энн Фармакотер . 43 (2): 283–95. дои : 10.1345/aph.1L160 . ПМИД 19193592 . S2CID 20102756 .
- ^ Jump up to: а б с FDA «Этикетка хлорида троспия» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Январь 2011.
- ^ Jump up to: а б Пак Р.В., Петру С.П., Стаскин Д.Р. (декабрь 2003 г.). «Хлорид троспия: четвертичный амин с уникальными фармакологическими свойствами». Представитель Curr Urol . 4 (6): 436–40. дои : 10.1007/s11934-003-0023-1 . ПМИД 14622495 . S2CID 4512769 .
- ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 446. ИСБН 9783527607495 .
- ^ Jump up to: а б с д и Дорошенко О, Джеттер А, Оденталь К.П., Фур У (2005). «Клиническая фармакокинетика троспия хлорида». Клин Фармакокинетика . 44 (7): 701–20. дои : 10.2165/00003088-200544070-00003 . ПМИД 15966754 . S2CID 10968270 .
- ^ US 6974820, в котором цитируется США 3480626 и Бертольдт Х., Пфлегер Р., Шульц В. (1967). «[О соединениях азониаспира. 2. Получение этерифицированных соединений азониаспира нортропан-3-альфа- или 3-бета-ола (1)]». Арцнаймиттельфоршунг . 17 (6): 719–26. ПМИД 5632538 .
- ^ Патент DE 1194422 , Бертольдт Х., Пфлегер Р., Шульц В., «[Способ производства производных азониаспиронортропана] (Способ получения производных азониаспиронотропана)», выдан 10 июня 1965 г., передан доктору. Химическая фабрика Роберта Пфлегера ГмбХ
- ^ Jump up to: а б «Троспия хлорид, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, отчет об общественной оценке» (PDF) . Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения . 7 апреля 2011 г.
- ^ «Троспиум хлорид» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ Миллер Дж. (23 сентября 2002 г.). «Indevus подает заявку на получение нового статуса препарата для лечения недержания» . Бостонский деловой журнал .
- ^ Герпер М. (25 сентября 2002 г.). «Биотехнологический Феникс может вырасти» . Форбс .
- ^ «Indevus Pharmaceuticals, Inc., ранее называвшаяся Interneuron, начнет торговать на Nasdaq» . Пресс-релиз Индевус . 2 апреля 2002 г.
- ^ «Indevus и PLIVA подписывают соглашение о совместном продвижении и лицензировании SANCTURA-троспия хлорида» . Пресс-релиз Индевус . 7 апреля 2004 г.
- ^ «Санктура (троспия хлорид)» . ЦентрВотч . Проверено 13 мая 2016 г.
- ^ «Индевус объявляет об одобрении FDA препарата Sanctura» . Пресс-релиз Индевус . 28 мая 2004 г.
- ^ Остервейл Н. (28 мая 2004 г.). «FDA одобряет Sanctura Indevus» . для компании First Word Pharma .
- ^ «Novartis и P&G заключили соглашение на препарат OAB» . Урология Таймс . 21 июля 2005 г.
- ^ Jump up to: а б «Indevus объявляет Allergan новым партнером бренда Sanctura» . Пресс-релиз Индевус . 19 сентября 2007 г.
- ^ «Indevus' Sanctura XR одобрен FDA США» . Фармацевтическое письмо . 13 августа 2007 г.
- ^ «Письмо об одобрении ANDA 091289» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 12 октября 2012 г.
- ^ «Дженерик Sanctura XR от Watson получил одобрение FDA» . Пресс-релиз Уотсона . 12 октября 2012 г.
- ^ Jump up to: а б «Суд применяет разрешительный подход к параллельным импортерам внутри ЕС» . Лексология . 6 марта 2015 г.
- ^ РПК (2015) 132 (7): 521-540.doi: 10.1093/rpc/rcv039
- ^ «Алкермес, Indevus тестирует препарат от ХОБЛ» . УПИ . 25 апреля 2007 г.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Хлорид троспия Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)