метоктрамин

метоктрамин
Юридический статус
Юридический статус	США : Только для исследований. ;
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	104807-46-7 ;
ПабХим CID	4108 ;
ИЮФАР/БПС	327 ;
ХимическийПаук	3965 ;
НЕКОТОРЫЙ	РЛО2Т99XT3 ;
ЧЭБИ	ЧЕБИ:73339 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID50960286 DTXSID90657547, DTXSID50960286 ;
Химические и физические данные
Формула	С 36 Н 62 Н 4 О 2
Молярная масса	582.918 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
Растворимость в воде	20 г/л мг/мл (20 °C)
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ

Метоктрамин представляет собой полиметилентетраамин, который действует как мускариновый антагонист . Он преимущественно связывается с пресинаптическим рецептором М2 , комплексом мускариновых ганглиозных белков ацетилхолина, присутствующим в основном в клетках сердца. В нормальных условиях (отсутствие метоктрамина) активация рецепторов М2 снижает скорость проводимости синоатриального и атриовентрикулярного узлов , тем самым снижая частоту сердечных сокращений. Благодаря своей очевидно высокой кардиоселективности его изучали как потенциальное парасимфатолитическое средство, особенно против брадикардии. Однако в настоящее время его рассматривают только в исследовательских целях, поскольку применение на людях пока недоступно.

Химия

Механизм действия

Было показано, что метоктрамин конкурентно противодействует мускариновым рецепторам, предотвращая тем самым их связывание с нейротрансмиттером ацетилхолином (и другими агонистами, такими как бетанехол или берберин ). В более высоких концентрациях также были описаны аллостерические свойства метоктрамина. ^[1]

В биохимической литературе выделяют 5 различных типов мускариновых рецепторов, каждый из которых имеет различное сродство к метоктрамину:

Подтип мускариновых рецепторов	М1	М2	M3	М4	М5
Константы аффинности (нМ) в клетках яичника китайского хомячка. ^[2]	50	13.2	214	31.6	135

Чем ниже константы сродства, тем больше существует сродство.

Как показано на диаграмме выше, метоктрамин преимущественно связывается с рецепторами М2, обнаруженными в основном в парасимпатических нервах и предсердиях. Там развиваемая им активность явно связана с процессом сокращения. Считается, что в присутствии ацетилхолина рецепторы М2 играют аутоингибирующую роль в предсердиях, запуская процессы, предотвращающие возникновение сокращений. Следовательно, присутствие антагониста метоктрамина провоцирует увеличение частоты сердечных сокращений.

В отличие от вышесказанного, метоктрамин выполняет противоположную функцию в других органах: он ингибирует сокращения. Особенно это происходит в мочевом пузыре, где, в отличие от сердца, аутотормозных процессов такого типа не существует.

Однако недавние исследования привели к выводу, что упомянутая особенность сомнительна, что повышает вероятность его связывания с другими типами рецепторов, такими как никотиновые рецепторы АХ - в микромолярных концентрациях - или аденозин А3.

Эффекты

Точные эффекты метоктрамина до сих пор остаются неизвестными. Однако несколько проведенных экспериментов позволили связать эту молекулу со следующим:

Уменьшение сокращений мочевого пузыря в зависимости от концентрации, что приводит к уменьшению выделения мочи.
Ответственен за снижение сексуальной активности, как подтвердили исследования на крысах. ^[3]
Понижение уровня орнитиндекарбоксилазы , фермента, ответственного за этап синтеза полиаминов.
Ограниченная активация спермин / спермидин- N-ацетилтрансферазы .

Использование

По-прежнему объект исследования, метоктрамин еще не внедрен в фармакологическую промышленность. Исследования, проведенные на мышах (и других животных), тем не менее, предполагают множество его клинических применений благодаря его воздействию на процессы сокращения. Эти приложения включают, помимо прочего:

Боритесь с гиперактивностью мочевого пузыря, поскольку она вызывает эффекты, усиливающие его расслабление. ^[4]
Улучшение памяти у пациентов с когнитивными нарушениями. ^[5]
Контроль брадикардии . ^[6]
Контроль бронходилатации . ^[7]

Токсичность

Было показано, что метоктрамин оказывает некоторые цитотоксические эффекты. ^[8] Наиболее чувствительными клетками являются кардиомиобласты. Гибель клеток происходит только при высоких микромолярных концентрациях (которые являются средней фармакологической дозой на наномолярном уровне). Было показано, что из всех полимеров, полученных из метоктрамина, те, у которых расстояние между внутренними атомами азота больше, имеют самые низкие смертельные дозы.

Эта упомянутая токсичность имеет немускариновый механизм и имеет большое сходство с другими антихолинергическими препаратами, такими как галламин .

Есть доказательства того, что литий может действовать как противоядие от метоктрамина. ^[9]

См. также

Ссылки

^ Якубик Ю., Зимчик П., Рандакова А., Фуксова К., Эль-Факахани Э.Э., Долежал В. (август 2014 г.). «Молекулярные механизмы связывания метоктрамина и селективности мускариновых рецепторов ацетилхолина». Молекулярная фармакология . 86 (2): 180–92. дои : 10.1124/моль.114.093310 . ПМИД 24870405 .
^ Шварц WJ (1997). Границы неврологии и неврологии, Том 15 Наука о сне: интеграция фундаментальных исследований и клинической практики. Вустер (Массачусетс). Каргер. ISBN 978-3-8055-6537-0
^ Гомес-Мартинес Л.Е., Куэва-Ролон Р. (ноябрь 2009 г.). «Антагонизм мускариновых рецепторов на уровне спинного мозга оказывает ингибирующее воздействие на сексуальное поведение самцов крыс». Поведенческие исследования мозга . 203 (2): 247–55. дои : 10.1016/j.bbr.2009.05.010 . ПМИД 19450623 .
^ Озтюрк Х., Онен А., Гюнели Э., Чичек Р., Тас Хекимоглу А. (март 2003 г.). «Влияние метоктрамина на гиперактивность мочевого пузыря на модели крыс» . Урология . 61 (3): 671–6. дои : 10.1016/s0090-4295(02)02260-4 . ПМИД 12639681 .
^ Лазарис А., Кассель С., Стеммелин Дж., Кассель Дж.К., Келче С. (2004). «Внутристриарные инъекции метоктрамина улучшают память у пожилых крыс с когнитивными нарушениями». Нейробиология старения . 24 (2): 379–83. дои : 10.1016/s0197-4580(02)00067-2 . ПМИД 12498972 .
^ Весс Дж., Анджели П., Мельхиорре С., Мозер У., Мучлер Э., Ламбрехт Г. (сентябрь 1988 г.). «Метоктрамин избирательно блокирует сердечные мускариновые рецепторы М2 in vivo». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 338 (3): 246–9. дои : 10.1007/bf00173395 . ПМИД 3057387 .
^ Уотсон Н., Барнс П.Дж., Маклаган Дж. (январь 1992 г.). «Действие метоктрамина, антагониста мускариновых рецепторов М2, на мускариновые и никотиновые холинорецепторы в дыхательных путях морских свинок in vivo и in vitro» . Британский журнал фармакологии . 105 (1): 107–12. дои : 10.1111/j.1476-5381.1992.tb14219.x . ПМК 1908607 . ПМИД 1596672 .
^ Зини М., Пассариелло К.Л., Готтарди Д., Четрулло С., Фламиньи Ф., Пиньятти С. и др. (октябрь 2009 г.). «Цитотоксичность метоктрамина и родственных метоктрамину полиаминов». Химико-биологические взаимодействия . 181 (3): 409–16. дои : 10.1016/j.cbi.2009.06.015 . ПМИД 19576191 .
^ Гилади Н., Саттон М., Ло Б., Пшедборски С., Фан С., Кадет Дж.Л. (сентябрь 1993 г.). «Токсичность специфического антимускаринового агента метоктрамина и других неспецифических антихолинергических препаратов в клеточных линиях нейробластомы человека in vitro» . Токсикология in vitro . 7 (5): 595–603. дои : 10.1016/0887-2333(93)90093-К . ПМИД 20732256 .

[1] Якубик Ю., Зимчик П., Рандакова А., Фуксова К., Эль-Факахани Э.Э., Долежал В. (август 2014 г.). «Молекулярные механизмы связывания метоктрамина и селективности мускариновых рецепторов ацетилхолина». Молекулярная фармакология . 86 (2): 180–92. дои : 10.1124/моль.114.093310 . ПМИД 24870405 .

[2] Шварц WJ (1997). Границы неврологии и неврологии, Том 15 Наука о сне: интеграция фундаментальных исследований и клинической практики. Вустер (Массачусетс). Каргер. ISBN 978-3-8055-6537-0

[3] Гомес-Мартинес Л.Е., Куэва-Ролон Р. (ноябрь 2009 г.). «Антагонизм мускариновых рецепторов на уровне спинного мозга оказывает ингибирующее воздействие на сексуальное поведение самцов крыс». Поведенческие исследования мозга . 203 (2): 247–55. дои : 10.1016/j.bbr.2009.05.010 . ПМИД 19450623 .

[4] Озтюрк Х., Онен А., Гюнели Э., Чичек Р., Тас Хекимоглу А. (март 2003 г.). «Влияние метоктрамина на гиперактивность мочевого пузыря на модели крыс» . Урология . 61 (3): 671–6. дои : 10.1016/s0090-4295(02)02260-4 . ПМИД 12639681 .

[5] Лазарис А., Кассель С., Стеммелин Дж., Кассель Дж.К., Келче С. (2004). «Внутристриарные инъекции метоктрамина улучшают память у пожилых крыс с когнитивными нарушениями». Нейробиология старения . 24 (2): 379–83. дои : 10.1016/s0197-4580(02)00067-2 . ПМИД 12498972 .

[6] Весс Дж., Анджели П., Мельхиорре С., Мозер У., Мучлер Э., Ламбрехт Г. (сентябрь 1988 г.). «Метоктрамин избирательно блокирует сердечные мускариновые рецепторы М2 in vivo». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 338 (3): 246–9. дои : 10.1007/bf00173395 . ПМИД 3057387 .

[7] Уотсон Н., Барнс П.Дж., Маклаган Дж. (январь 1992 г.). «Действие метоктрамина, антагониста мускариновых рецепторов М2, на мускариновые и никотиновые холинорецепторы в дыхательных путях морских свинок in vivo и in vitro» . Британский журнал фармакологии . 105 (1): 107–12. дои : 10.1111/j.1476-5381.1992.tb14219.x . ПМК 1908607 . ПМИД 1596672 .

[8] Зини М., Пассариелло К.Л., Готтарди Д., Четрулло С., Фламиньи Ф., Пиньятти С. и др. (октябрь 2009 г.). «Цитотоксичность метоктрамина и родственных метоктрамину полиаминов». Химико-биологические взаимодействия . 181 (3): 409–16. дои : 10.1016/j.cbi.2009.06.015 . ПМИД 19576191 .

[9] Гилади Н., Саттон М., Ло Б., Пшедборски С., Фан С., Кадет Дж.Л. (сентябрь 1993 г.). «Токсичность специфического антимускаринового агента метоктрамина и других неспецифических антихолинергических препаратов в клеточных линиях нейробластомы человека in vitro» . Токсикология in vitro . 7 (5): 595–603. дои : 10.1016/0887-2333(93)90093-К . ПМИД 20732256 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]