Ксаномелин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.208.938 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 14 Ч 23 Н 3 О С |
| Молярная масса | 281.42 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Ксаномелин ( LY-246,708 ; Lumeron , Memcor ) представляет собой низкомолекулярный агонист мускариновых рецепторов ацетилхолина , который был впервые синтезирован в сотрудничестве компаний Eli Lilly и Novo Nordisk в качестве экспериментального терапевтического препарата, изучаемого для лечения заболеваний центральной нервной системы . [1] [2]
стимуляцией мускариновых рецепторов центральной нервной М1 М4 и Его фармакологическое действие опосредовано преимущественно системы . [3] [4] Ксаномелин/троспий в настоящее время разрабатывается как комбинированный препарат. [5] Троспия хлорид представляет собой не проникающий в ЦНС неселективный мускариновый антагонист, подавляющий периферические побочные эффекты, зависящие от мускариновых агонистов. Предполагается, что механизм действия ксаномелина заключается в восстановлении баланса ключевых цепей нейромедиаторов , включая ацетилхолин , дофамин и глутамат , которые нарушаются при шизофрении и связанных с ней заболеваниях. [6]
Химия
[ редактировать ]Ксаномелин имеет структурное и фармакологическое сходство с основным психоактивным ингредиентом ореха бетель (арека), ареколином , и естественным нейротрансмиттером мускариновых рецепторов, ацетилхолином. [1] [2] Ксаномелин представляет собой ахиральную и липофильную небольшую молекулу с молекулярной массой 281,4 (также известный как гексилокси-TZTP, LY246708, Lumeron, Memcor – Eli Lilly; NNC 11-0232 – Novo Nordisk; Kar-XT, Karuna Therapeutics). Физико-химические свойства ксаномелина, включая низкую молекулярную массу, липофильность и отсутствие доноров водородных связей , способствуют его проникновению в мозг с высоким соотношением мозг/плазма (> 10:1). [3]
Фармакология
[ редактировать ]Ксаномелин является агонистом, который в первую очередь нацелен на семейство мускариновых рецепторов ацетилхолина, состоящее из пяти подтипов мускариновых рецепторов, которые обозначены М 1 -М 5 . [1] Хотя он связывается с почти одинаковым сродством ко всем пяти подтипам мускариновых рецепторов, что измеряется по смещению мускаринового радиолиганда, большинство данных позволяют предположить, что ксаномелин действует преимущественно в центральной нервной системе как функционально селективный частичный агонист М 1 и М 4 мускариновых рецептора. Он имеет более умеренную фармакологию частичного агониста рецепторов М 2 , М 3 и М 5 . [7] [8]
Центральная нервная система
[ редактировать ]Ксаномелин регулирует ключевые дофаминергические и глутаматергические цепи головного мозга, которые, как считается, являются несбалансированными у пациентов, страдающих нервно-психическими и неврологическими заболеваниями, такими как шизофрения и болезнь Альцгеймера, путем стимуляции преимущественно центральных подтипов мускариновых рецепторов М1 и М4 . В доклинических исследованиях было показано, что мускариновые рецепторы M 1 и M 4 экспрессируются в областях, важных для регуляции нервных цепей дофамина и глутамата (например, лобная кора, дорсальное и вентральное полосатое тело). [6] [9] Ксаномелин продемонстрировал антипсихотикоподобную активность в различных доклинических поведенческих моделях. [6] который зависит от активации рецепторов М 1 и М 4 . [10]
Клиническая разработка
[ редактировать ]Ксаномелин был впервые обнаружен в результате сотрудничества фармацевтических компаний Eli Lilly & Co. и Novo Nordisk в области терапевтических разработок в начале 1990-х годов. [2] [3] Эли Лилли возглавила первую попытку клинической разработки ксаномелина в ходе клинических испытаний фазы 2, чтобы проверить гипотезу о том, что он улучшит когнитивные функции у пациентов, страдающих от снижения когнитивных функций, наблюдаемого при болезни Альцгеймера. [11] а затем в небольшом плацебо-контролируемом исследовании шизофрении. Разработка Ксаномелина была прекращена в первую очередь из-за холинергических побочных эффектов, наблюдавшихся в клинических исследованиях. [12] Дальнейшая разработка стала возможной благодаря новой стратегии совместного приготовления ксаномелина/троспия с периферически ограниченным мускариновым антагонистом троспием для подавления периферических холинергических побочных эффектов. [5]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Зауэрберг П., Олесен П.Х., Нильсен С., Треппендаль С., Ширдаун М.Дж., Оноре Т. и др. (июнь 1992 г.). «Новые функциональные селективные мускариновые агонисты M 1. Синтез и взаимосвязь структура-активность 3-(1,2,5-тиадиазолил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридинов». Журнал медицинской химии . 35 (12): 2274–2283. дои : 10.1021/jm00090a019 . ПМИД 1613751 .
- ^ Jump up to: а б с Бендер А.М., Джонс К.К., Линдсли К.В. (март 2017 г.). «Классика химической нейронауки: Ксаномелин». ACS Химическая нейронаука . 8 (3): 435–443. дои : 10.1021/acschemneuro.7b00001 . ПМИД 28141924 .
- ^ Jump up to: а б с Баймастер Ф.П., Уайтситт К.А., Шеннон Х.Э., ДеЛапп Н., Уорд Дж.С., Каллигаро Д.О. и др. (1997). «Ксаномелин: селективный мускариновый агонист для лечения болезни Альцгеймера». Исследования в области разработки лекарств . 40 (2): 158–170. doi : 10.1002/(SICI)1098-2299(199702)40:2<158::AID-DDR6>3.0.CO;2-K . S2CID 84808093 .
- ^ Шеннон Х.Э., Расмуссен К., Баймастер Ф.П., Харт Дж.К., Питерс С.К., Сведберг, доктор медицинских наук и др. (май 2000 г.). «Ксаномелин, M(1)/M(4), предпочитающий агонист мускариновых холинергических рецепторов, оказывает антипсихотическое действие на крыс и мышей». Исследования шизофрении . 42 (3): 249–259. дои : 10.1016/s0920-9964(99)00138-3 . ПМИД 10785583 . S2CID 54259702 .
- ^ Jump up to: а б Браннан С.К., Савчак С., Миллер А.С., Либерман Дж.А., Пол С.М., Брейер А. (февраль 2021 г.). «Агонист мускариновых холинергических рецепторов и периферический антагонист шизофрении» . Медицинский журнал Новой Англии . 384 (8): 717–726. дои : 10.1056/NEJMoa2017015 . ПМЦ 7610870 . ПМИД 33626254 .
- ^ Jump up to: а б с Мирза Н.Р., Питерс Д., Спаркс Р.Г. (2003). «Ксаномелин и антипсихотический потенциал селективных агонистов подтипа мускариновых рецепторов» . Обзоры препаратов для ЦНС . 9 (2): 159–186. дои : 10.1111/j.1527-3458.2003.tb00247.x . ПМК 6741650 . ПМИД 12847557 .
- ^ Генрих Дж.Н., Бутера Дж.А., Каррик Т., Крамер А., Коваль Д., Лок Т. и др. (март 2009 г.). «Фармакологическое сравнение мускариновых лигандов: исторические и более поздние агонисты мускариновых M 1 -предпочтительных рецепторов». Европейский журнал фармакологии . 605 (1–3): 53–56. дои : 10.1016/j.ejphar.2008.12.044 . ПМИД 19168056 .
- ^ Торн К.А., Мун Дж., Бурбоне К.А., Хармс Дж., Эдгертон Дж.Р., Старк Э. и др. (март 2019 г.). «Стриарные, гиппокампальные и корковые сети по-разному реагируют на M 4 - и M 1 эффекты ксаномелина, опосредованные -мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами». ACS Химическая нейронаука . 10 (3): 1753–1764. дои : 10.1021/acschemneuro.8b00625 . ПМИД 30480428 . S2CID 53744326 .
- ^ Йон С.Э., Конн П.Дж. (июль 2018 г.). «Положительная аллостерическая модуляция мускариновых рецепторов М 1 и М 4 как потенциальные терапевтические методы лечения шизофрении» . Нейрофармакология . 136 (Часть С): 438–448. doi : 10.1016/j.neuropharm.2017.09.012 . ПМЦ 5844786 . ПМИД 28893562 .
- ^ Вулли М.Л., Картер Х.Дж., Гартлон Дж.Э., Уотсон Дж.М., Доусон Л.А. (январь 2009 г.). «Ослабление индуцированной амфетамином активности неселективного агониста мускариновых рецепторов, ксаномелина, отсутствует у мышей с нокаутом мускаринового рецептора М 4 и ослаблено у мышей с нокаутом мускаринового рецептора М 1 ». Европейский журнал фармакологии . 603 (1–3): 147–149. дои : 10.1016/j.ejphar.2008.12.020 . ПМИД 19111716 .
- ^ Бодик Н.К., Оффен В.В., Леви А.И., Катлер Н.Р., Готье С.Г., Сатлин А. и др. (апрель 1997 г.). «Влияние ксаномелина, селективного агониста мускариновых рецепторов, на когнитивные функции и поведенческие симптомы при болезни Альцгеймера». Архив неврологии . 54 (4): 465–473. doi : 10.1001/archneur.1997.00550160091022 . ПМИД 9109749 .
- ^ Шекхар А., Поттер В.З., Лайтфут Дж., Линеманн Дж., Дюбе С., Маллинкродт С. и др. (август 2008 г.). «Селективный агонист мускариновых рецепторов ксаномелин как новый подход к лечению шизофрении». Американский журнал психиатрии . 165 (8): 1033–1039. дои : 10.1176/appi.ajp.2008.06091591 . ПМИД 18593778 . S2CID 24308125 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Рэдлер Т.Дж., Баймастер Ф.П., Тандон Р., Кополов Д., Дин Б. (март 2007 г.). «К мускариновой гипотезе шизофрении». Молекулярная психиатрия . 12 (3): 232–246. дои : 10.1038/sj.mp.4001924 . ПМИД 17146471 . S2CID 6380981 .
- Весс Дж., Дуттарой А., Чжан В., Гомеса Дж., Цуй Ю., Миякава Т. и др. (1 января 2003 г.). «Мыши с нокаутом мускариновых рецепторов M1-M5 как новые инструменты для изучения физиологической роли мускариновой холинергической системы». Рецепторы и каналы . 9 (4): 279–290. дои : 10.3109/10606820308262 . ПМИД 12893539 .
- Пол С.М., Йон С.Е., Попиолек М., Миллер А.С., Фелдер К.С. (сентябрь 2022 г.). «Агонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов как новые методы лечения шизофрении». Американский журнал психиатрии . 179 (9): 611–627. дои : 10.1176/appi.ajp.21101083 . ПМИД 35758639 . S2CID 250070840 .