ареколин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | Арекалин; Арехолин; ареколин; база ареколин; Ареколин; Метиларекаидин |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.000.514 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C8H13NOC8H13NO2 |
| Молярная масса | 155.197 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Плотность | 1,0495 г/см 3 |
| Температура плавления | 27 ° С (81 ° F) |
| Точка кипения | 209 ° С (408 ° F) |
  (что это?) (проверять) | |
Ареколин ( / ə ˈ r ɛ k ə l iː n / ) представляет собой стимулирующий алкалоид на основе никотиновой кислоты, мягкий парасимпатомиметический обнаруженный в орехе арека , плоде пальмы арека ( Areca catechu ). [2] Это маслянистая жидкость без запаха. Это может принести ощущение повышенной активности и энергии, а также легкое чувство эйфории и расслабления. Психоактивные эффекты сравнимы с действием никотина .
Химия
[ редактировать ]Ареколин является основанием , а его сопряженная кислота имеет pK a ~ 6,8. [3] Ареколин летуч в паре, смешивается с большинством органических растворителей и водой, но экстрагируется из воды эфиром в присутствии растворенных солей. Будучи основным, ареколин образует соли с кислотами. Соли кристаллические, но обычно расплываются : гидрохлорид ареколин-HCl образует иголки, т. пл. 158°С; [3] гидробромид ареколина • HBr образует тонкие призмы, т. пл. 177–179 °С из горячего метанола ; аурихлорид 2 , ареколин • HAuCl 4 , представляет собой масло, а платинихлорид , ареколин • H 2 PtCl 6 , т. пл. 176 °С, кристаллизуется из воды в оранжево-красные ромбоэдры. Метиодид образует скользящие призмы , т. пл. 173-174 °С.
Фармакология
[ редактировать ]Ареколин является основным активным ингредиентом, ответственным за воздействие ореха арека на центральную нервную систему. Ареколин сравнивают с никотином ; однако никотин агонизирует никотиновые рецепторы ацетилхолина , тогда как ареколин в первую очередь является частичным агонистом мускариновых рецепторов ацетилхолина , [4] [5] что приводит к его парасимпатическим эффектам. У лягушек ареколин также действует как антагонист (или очень слабый частичный агонист) α4 и α6 -содержащих никотиновых холиновых рецепторов и как молчащий антагонист α7 никотиновых рецепторов , что может объяснять его противовоспалительную активность. [6] Ареколин также ингибирует AMPK посредством образования АФК в нескольких типах клеток. [7]
Нервная система
[ редактировать ]Ареколин способствует возбуждению и сокращает время сна. Это также улучшает обучение и память. Внутрибрюшинное введение ареколина дозозависимо снижает двигательную активность. Ареколин обращал вспять потерю памяти, вызванную скополамином. Это также может уменьшить симптомы депрессии и шизофрении. [8]
Сердечно-сосудистая система
[ редактировать ]АН (орех арека) оказывает сосудорасширяющее действие, главным образом, благодаря наличию ареколина. Он также оказывает противотромбозное и антиатерогенное действие за счет увеличения экспрессии оксида азота, eNos и мРНК в плазме и снижения уровня IL-8 наряду с другими негативными эффектами. [8]
Эндокринная система
[ редактировать ]Он повышает уровень тестостерона, стимулируя клетки Лейдига, а также уровни ФСГ и ЛГ. [9] [10] Он также активирует ось HPA и стимулирует высвобождение CRH. Он предотвращает дисфункцию В-клеток поджелудочной железы из-за высокого потребления фруктозы. [8]
Пищеварительная система
[ редактировать ]Ареколин обладает способностью стимулировать пищеварительную систему посредством активации мускариновых рецепторов . Водный экстракт ореха арека может значительно увеличить сокращения гладких мышц желудка и мышечных полосок двенадцатиперстной, подвздошной и толстой кишки. Эта активность может быть вызвана ареколином. [8]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Ареколин метаболизируется как почками, так и печенью. [11] В настоящее время зарегистрировано 11 метаболитов ареколина, среди которых N-метилнипекотиновая кислота является основным метаболитом как ареколина, так и арекаидина . [12] Говорят, что лайм гидролизует почти весь ареколин до арекаидина , ингибитора обратного захвата ГАМК. [13] Арекаидин также образуется в ходе метаболизма ареколина в печени у крыс. [12]
Использование
[ редактировать ]Благодаря своим мускариновым и никотиновым агонистическим свойствам ареколин продемонстрировал улучшение способности к обучению у здоровых добровольцев. Поскольку одним из признаков болезни Альцгеймера является снижение когнитивных функций, ареколин был предложен в качестве средства для замедления этого процесса, а внутривенное введение ареколина действительно продемонстрировало умеренное улучшение вербальной и пространственной памяти у пациентов с болезнью Альцгеймера, хотя из-за возможных канцерогенных свойств ареколина. [14] это не первый препарат выбора при этом дегенеративном заболевании. [15] Во многих азиатских культурах орех арека жуют вместе с листом бетеля для получения стимулирующего эффекта. [16]
Ареколин также используется в медицине как антигельминтное средство (препарат против паразитических червей). [17] Также было показано, что ареколин повышает уровень тестостерона у крыс в низких дозах. [9]
Токсичность
[ редактировать ]LD 50 : 100 мг/кг, вводят подкожно мышам. [3] Кроме того, значения минимальной летальной дозы (MLD) ареколина для мышей, собак и лошадей составляют 100 мг/кг, 5 мг/кг и 1,4 мг/кг соответственно. Он вызывает подслизистый фиброз полости рта путем стимуляции коллагена, интерлейкина 6, фактора роста кератиноцитов-1, IGF-1, цистатина С, тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ во рту.Современная наука уверена, что жевание орехов арека канцерогенно. Исследования показывают, что это, вероятно, частично происходит из-за самого ареколина, хотя он также может быть вызван и другими компонентами ореха, некоторые из которых являются предшественниками нитрозаминов , образующихся во рту во время жевания. В разделе 5.5 «Оценка» на странице 238 монографии IARC 85-6 говорится следующее: [18]
- [...]
- Существует достаточно доказательств канцерогенности бетеля для людей без табака. Бетель без табака вызывает рак полости рта.
- Существует достаточно доказательств канцерогенности бетеля без табака на экспериментальных животных.
- Имеются достаточные доказательства канцерогенности бетеля с табаком на экспериментальных животных.
- Имеются достаточные доказательства канцерогенности ореха арека на экспериментальных животных.
- Имеются достаточные доказательства канцерогенности ореха арека с табаком на экспериментальных животных.
- Имеются ограниченные доказательства канцерогенности ареколина на экспериментальных животных.
- Доказательств канцерогенности арекаидина на экспериментальных животных недостаточно.
- [...]
Токсичность ареколина можно частично снизить витаминами С и Е. [19]
Синтез
[ редактировать ]Хотя в патентной литературе описан более старый метод, [20] это менее привлекательно, чем современные методы.
Этерификация никотиновой кислоты (ниацина) по Фишеру ( 1 ) дает метилникотинат [93-60-7] ( 2 ). алкилирование метилиодидом Затем дает 3-метоксикарбонил-1-метилпиридиний иодид ( 3 ). Восстановление гидрида таким агентом, как боргидрид калия, дает тетрагидропиридин ( 4 ). Образование соли с HBr завершает синтез ( 5 ).
Предполагается, что двойная реакция Манниха между метиламином ( 1 ), ацетальдегидом ( 2 ) и формальдегидом ( 3 ) в присутствии гидрохлорида гидроксиламина привела к образованию 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбальдегидоксима гидрохлорида Fb. : [139886-54-7] ( 4 ) в качестве продукта. Дегидратация альдоксима до нитрила происходит при обработке уксусным ангидридом с образованием 3-циано-1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридина [5657-66-9] ( 5 ). FGI нитрила в метилкарбоксилатный эфир затем происходит при кислотно-катализируемой обработке метанолом, а затем превращение в соль HBr завершает синтез.
Наркотики
[ редактировать ]Ареколин используется при синтезе следующих препаратов:
- Пароксетин [27] [28]
- фемоксетин
- Нокаин
- Пикиндон [29]
- PC10058081 ( типа эпибоксидина ).
- FT-0731096 [114724-56-0]
- Пайпер- Бразофензин [30]
- Пайпер- Тезофензин [31]
- БРН 0023391 [102206-67-7].
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Стандарт по ядам, октябрь 2020 г.» . Федеральный реестр законодательства . Правительство Австралии.
- ^ Гелардини С., Галеотти Н., Лелли С., Бартолини А. (2001). «Активация рецептора M1 является необходимым условием для анальгезии ареколином». Лекарство . 56 (5–7): 383–385. дои : 10.1016/S0014-827X(01)01091-6 . HDL : 2158/327019 . ПМИД 11482763 .
- ^ Jump up to: а б с Виндхольц М (1983). Индекс Мерка: энциклопедия химических веществ, лекарств и биологических препаратов (10-е изд.). Рэуэй, Нью-Джерси, США: Merck & Co. 113. ИСБН 978-0-911910-27-8 .
- ^ Фишер С.К., Снайдер Р.М. (июль 1987 г.). «Дифференциальные требования к занятости рецепторов для мускариновой холинергической стимуляции гидролиза инозитол-липидов в головном мозге и нейробластомах». Молекулярная фармакология . 32 (1): 81–90. ПМИД 3600615 .
- ^ Мэй Л., Лай Дж., Ямамура Х.И., Роске В.Р. (февраль 1991 г.). «Фармакологическое сравнение выбранных агонистов мускаринового рецептора M1 в трансфицированных клетках мышиных фибробластов (B82)». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 256 (2): 689–94. ПМИД 1704434 .
- ^ Папке Р.Л., Хоренштейн Н.А., Стоукс С. (2015). «Никотиновая активность ареколина, психоактивного элемента «орехов бетеля», предполагает основу для привычного использования и противовоспалительную активность» . ПЛОС ОДИН . 10 (10): e0140907. Бибкод : 2015PLoSO..1040907P . дои : 10.1371/journal.pone.0140907 . ПМК 4619380 . ПМИД 26488401 . S2CID 7207479 .
- ^ Йен С.И., Линь М.Х., Лю С.Ю., Чан В.Ф., Се В.Ф., Ченг Ю.К. и др. (май 2011 г.). «Для индукции апоптоза необходимо ареколин-опосредованное ингибирование АМФ-активируемой протеинкиназы посредством активных форм кислорода». Оральная онкология . 47 (5): 345–351. doi : 10.1016/j.oraloncology.2011.02.014 . ПМИД 21440488 .
- ^ Jump up to: а б с д Лю Ю.Дж., Пэн В., Ху М.Б., Сюй М., Ву CJ (ноябрь 2016 г.). «Фармакология, токсикология и потенциальное применение ареколина: обзор» . Фармацевтическая биология . 54 (11): 2753–2760. дои : 10.3109/13880209.2016.1160251 . ПМИД 27046150 . S2CID 43564006 .
- ^ Jump up to: а б Ван С.В., Хван Г.С., Чен Т.Дж., Ван П.С. (август 2008 г.). «Влияние ареколина на высвобождение тестостерона у крыс». Американский журнал физиологии. Эндокринология и обмен веществ . 295 (2): E497–E504. дои : 10.1152/ajpendo.00045.2008 . ПМИД 18559981 .
- ^ Саха И, Дас Дж, Маити Б, Чаттерджи У (2015). «Защитная роль ареколина гидробромида у экспериментально индуцированного диабета у самцов крыс» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2015 : 136738. дои : 10.1155/2015/136738 . ПМЦ 4324734 . ПМИД 25695047 .
- ^ Кокс С., Улла М., Зелльнер Х. (январь 2016 г.). «Устные и системные последствия для здоровья компульсивного употребления орехов арека». В Preedy VR (ред.). Нейропатология наркозависимости и злоупотребления психоактивными веществами; Том 3: Общие процессы и механизмы, рецептурные лекарства, кофеин и арека, полинаркомания, возникающие зависимости и ненаркотическая зависимость . Академическая пресса. стр. 785–793. дои : 10.1016/B978-0-12-800634-4.00078-0 . ISBN 978-0-12-800634-4 .
Модели на животных демонстрируют, что основными местами метаболизма ареколина являются печень (Giri et al., 2006; Nery, 1971) и почки (IARC, 2004).
- ^ Jump up to: а б Гири С., Айдл-младший, Чен С., Забриски Т.М., Крауш К.В., Гонсалес Ф.Дж. (июнь 2006 г.). «Метаболомный подход к метаболизму алкалоидов ореха арека ареколина и арекаидина у мышей» . Химические исследования в токсикологии . 19 (6): 818–827. дои : 10.1021/tx0600402 . ПМК 1482804 . ПМИД 16780361 .
- ^ Джонстон Г.А., Крогсгаард-Ларсен П., Стефансон А. (декабрь 1975 г.). «Компоненты бетеля как ингибиторы поглощения гамма-аминомасляной кислоты». Природа . 258 (5536): 627–628. Бибкод : 1975Natur.258..627J . дои : 10.1038/258627a0 . ПМИД 1207742 . S2CID 4147760 .
- ^ Сайкиа-младший, Шневайс Ф.Х., Шаран Р.Н. (май 1999 г.). «Ареколин-индуцированные изменения поли-АДФ-рибозилирования клеточных белков и его влияние на организацию хроматина». Письма о раке . 139 (1): 59–65. дои : 10.1016/S0304-3835(99)00008-7 . ПМИД 10408909 .
- ^ Кристи Дж. Э., Шеринг А., Фергюсон Дж., Глен А.И. (январь 1981 г.). «Физостигмин и ареколин: эффекты внутривенных инфузий при пресенильной деменции Альцгеймера». Британский журнал психиатрии . 138 (1): 46–50. дои : 10.1192/bjp.138.1.46 . ПМИД 7023592 . S2CID 24009415 .
- ^ Гупта ПК, Рэй К.С. (июль 2004 г.). «Эпидемиология употребления бетеля» (PDF) . Анналы Медицинской Академии, Сингапур . 33 (4 приложения): 31–36. ПМИД 15389304 . Архивировано из оригинала (PDF) 12 июня 2009 г.
- ^ Юсуф Х., Йонг С.Л. (июль 2002 г.). «Подслизистый фиброз полости рта у 12-летнего мальчика из Бангладеш: описание болезни и обзор литературы». Международный журнал детской стоматологии . 12 (4): 271–276. дои : 10.1046/j.1365-263X.2002.00373.x . ПМИД 12121538 .
- ^ Международное агентство по исследованию рака (2005 г.). Жевание бетеля и ореха арека. Монография МАИР 85-6 (PDF) . МАИР. ISBN 978-92-832-1285-0 .
- ^ Чжоу Дж, Сунь Ц, Ян Цз, Чжан Дж (апрель 2014 г.). «Гепатотоксичность и тестикулярная токсичность, вызванная ареколином у мышей, и защитные эффекты витаминов С и Е» . Корейский журнал физиологии и фармакологии . 18 (2): 143–148. дои : 10.4196/kjpp.2014.18.2.143 . ПМЦ 3994301 . ПМИД 24757376 .
- ^ Нокс Лоуренс Хоуленд, патент США 2 506 458 (1950 г., Nopco Chemical Co)
- ^ Козелло, Айова; Гашева А. Я.; Хмелевский, В.И. (1976). «Улучшение синтеза ареколина из никотиновой кислоты». Фармацевтически-химический журнал. 10 (11): 1515–1516. doi: 10.1007/BF00760390.
- ^ К.С. Кешэйв Мурти, Аллан В. Рей, Дэн С. Мату, патент США 6 132 286 (2000 г., Brantford Chemicals Inc.).
- ^ Жан-Даниэль Брион и др. Патент США 20 090 258 883 (2009 г., Национальный центр научных исследований CNRS, Laboratoires Servier, Universite Paris Sud (Париж 11)).
- ^ Волгин А.Д., Баширзаде А., Амстиславская Т.Г., Яковлев О.А., Демин К.А., Хо Ю.-Ю., Ван Д., Шевырин В.А., Ян Д., Тан З., Ван, Дж., Ван М., Алпышов Э.Т., Серикули Н., Вапплер-Гузцетта Э.А., Лакстыгаль А.М., Калуев А.В. (15 мая 2019 г.). «DARK Classics в химической нейронауке: ареколин». ACS Химическая нейронаука . 10 (5): 2176–2185. дои : 10.1021/acschemneuro.8b00711 . ПМИД 30664352 . S2CID 58554172 .
- ^ Лю Найшань, Ли Цзинцзе и Лю Цуйчжэнь, CN 105439941 , 2016 г., QINGDAO KANGYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd).
- ^ Козелло, Айова; Хмелевский, В.И.; Гашева А. Я.; Бирбаева, Г.Н. (1979). «Улучшенный метод получения ареколина, исходя из ацетальдегида (обмен опытом)». Фармацевтически-химический журнал. 13 (11): 1158–1159. doi: 10.1007/BF00778093.
- ^ Уорд; Нил, Способ изготовления пароксетина, патент США № 6172233 , 2001 г.
- ^ Уорд Нил, Способ получения соединений 3-замещенного-4-арилпиперидина, WO 0232870, 2002.
- ^ Коффен, Дэвид Л.; Хенгартнер, Урс; Катонак, Дэвид А.; Маллиган, Мэри Э.; Бердик, Дэвид К.; Олсон, Гэри Л.; Тодаро, Луи Дж. (1984). «Синтез нейролептика пирроло[2,3-g]изохинолина из алкалоидов ареки». Журнал органической химии 49 (26): 5109–5113. doi: 10.1021/jo00200a019.
- ^ Питер Молдт, Франк Ватьен и Йорген Шеель-Крюгер, WO1998051668 (два NTG Nordic Transport Group AS).
- ^ Франк Вятен и др. WO2004039778 (для NTG Nordic Transport Group AS).