ГТС-21
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | 3-(2,4-диметоксибензилиден)анабазеин |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 19 Н 20 Н 2 О 2 |
| Молярная масса | 308.381 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
 | Эту статью необходимо обновить . ( апрель 2015 г. ) |
GTS-21 ( DMXBA или DMBX-анабазеин ) — препарат, который, как было доказано, улучшает память и когнитивные функции. Его потенциальное терапевтическое применение изучалось, особенно при лечении нейродегенеративных заболеваний и психических расстройств.
Это производное природного продукта анабазеина , который действует как частичный агонист нервных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (нАХР). Он связывается как с α4β2 , так и с α7 подтипами , но в значительной степени активирует только α7. [1] [2] Было показано, что активация α7-нАХР оказывает нейропротекторное действие и улучшает когнитивные функции, что делает его привлекательной мишенью для разработки лекарств.
Как сам GTS-21, так и его деметилированный активный метаболит 4-OH-GTS-21. [3] показать ноотропный [4] и нейропротекторный эффект, [5] [6] [7] [8] а GTS-21 исследуется для лечения болезни Альцгеймера . [9] [10] никотиновая зависимость, [11] и, что наиболее важно, для шизофрении . [12] [13] [14] [15] [16]
Исследования на животных
[ редактировать ]В нескольких исследованиях изучалось влияние GTS-21 на различных животных моделях нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз. В этих исследованиях было показано, что GTS-21 оказывает противовоспалительное и нейропротекторное действие, а также улучшает когнитивные функции.
Недавнее исследование изучало холинергический противовоспалительный путь (ХП) при ревматоидном артрите (РА). Они использовали агонист α7 никотинового ацетилхолинового рецептора (α7nAChR) GTS-21 для изучения его роли в уменьшении синовиального воспаления на мышиной модели коллаген-индуцированного артрита (CIA). GTS-21 уменьшал воспаление и уменьшал инфильтрацию моноцитов в синовиальную оболочку. Это исследование выдвигает на первый план новый механизм, с помощью которого холинергическая передача сигналов может смягчать синовиальное воспаление при РА. [17]
Клинические испытания
[ редактировать ]Первая фаза клинических испытаний использования DXMBA в качестве потенциального лечения шизофрении была завершена в январе 2005 года. Каждый из 12 некурящих субъектов с диагнозом шизофрения получал 3 курса лечения в день. Лечение состояло из 150 мг DMXBA с еще одной дозой 75 мг, введенной через 2 часа, 75 мг DXMBA с еще одной дозой 37,5 мг, введенной через 2 часа, и лечения плацебо. Порядок доз был рандомизирован в течение 3-дневного курса лечения. Слуховой тест P50 выявил значительное влияние на сенсорное восприятие, а тест повторяемой батареи для оценки нейропсихологического статуса выявил значительное влияние на нейрокогницию. Субъекты не сообщали о каких-либо симптомах или побочных эффектах, однако количество лейкоцитов у одного субъекта снизилось с немного выше нормы в группе плацебо до немного ниже нормы при приеме более высокой дозы DXMBA. После прекращения воздействия препарата количество лейкоцитов у субъекта вернулось к норме через 2 дня. [18] Это клиническое исследование было несвоевременно прекращено во время фазы II. [18] Несколько других исследований, посвященных ряду проблем со здоровьем, включая болезнь Альцгеймера, шизофрению, аутизм, СДВГ и употребление никотина, были либо прекращены, либо отменены. [19] [20] [21] [22] [23]
Другое исследование GTS-21 на здоровых добровольцах показало, что препарат улучшает внимание и память. [4]
В целом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что GTS-21 потенциально может использоваться в качестве терапевтического средства при нейродегенеративных заболеваниях и психических расстройствах. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью понять его безопасность и эффективность, а также определить оптимальные схемы дозирования и применения.
История
[ редактировать ]Лабораторное название GTS-21 означает, что это 21-е химическое соединение, созданное Гейнсвилля ( Университет Флориды в Гейнсвилле ) и Токусимы ( Taiho Pharmaceutical ) учеными . [24] DMXBA - диметоксибензилиден 3-2,4 и набазеин – .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Бриггс К.А., Андерсон Д.Д., Бриони Дж.Д., Буккафуско Дж.Дж., Бакли М.Дж., Кэмпбелл Дж.Э. и др. (1997). «Функциональная характеристика нового лиганда нейронального никотинового ацетилхолинового рецептора GTS-21 in vitro и in vivo». Фармакология, биохимия и поведение . 57 (1–2): 231–241. дои : 10.1016/S0091-3057(96)00354-1 . ПМИД 9164577 . S2CID 205923953 .
- ^ Мейер Э.М., Тай Э.Т., Папке Р.Л., Мейерс С., Хуанг Г.Л., де Фибре CM (сентябрь 1997 г.). «3-[2,4-Диметоксибензилиден]анабазеин (DMXB) избирательно активирует рецепторы альфа7 крысы и улучшает поведение, связанное с памятью, чувствительным к мекамиламину способом». Исследования мозга . 768 (1–2): 49–56. дои : 10.1016/S0006-8993(97)00536-2 . ПМИД 9369300 . S2CID 13104716 .
- ^ Мейер Э.М., Курятов А., Герзанич В., Линдстрем Дж., Папке Р.Л. (декабрь 1998 г.). «Анализ селективности и активности 3-(4-гидрокси, 2-метоксибензилиден)анабазеина в отношении альфа-7-никотиновых рецепторов человека и крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 287 (3): 918–925. ПМИД 9864273 .
- ^ Jump up to: а б Китагава Х., Такэнучи Т., Адзума Р., Веснес К.А., Крамер В.Г., Клоди Д.Е., Бернетт А.Л. (март 2003 г.). «Безопасность, фармакокинетика и влияние на когнитивные функции многократных доз GTS-21 у здоровых добровольцев мужского пола» . Нейропсихофармакология . 28 (3): 542–551. дои : 10.1038/sj.npp.1300028 . ПМИД 12629535 .
- ^ Мейер Э.М., Кинг М.А., Мейерс С. (март 1998 г.). «Нейропротекторное действие 2,4-диметоксибензилиденанабазеина (DMXB) и тетрагидроаминоакридина (THA) в неокортексе крыс с поражением базального ядра». Исследования мозга . 786 (1–2): 252–254. дои : 10.1016/s0006-8993(97)00300-4 . ПМИД 9555043 . S2CID 325503 .
- ^ Шимохама С., Гринвальд Д.Л., Шафрон Д.Х., Акаика А., Маэда Т., Канеко С. и др. (январь 1998 г.). «Никотиновые альфа-7-рецепторы защищают от нейротоксичности глутамата и ишемического повреждения нейронов». Исследования мозга . 779 (1–2): 359–363. дои : 10.1016/s0006-8993(97)00194-7 . ПМИД 9473725 . S2CID 54342132 .
- ^ Ли Ю, Мейер Э.М., Уокер Д.В., Миллард В.Дж., Хе Ю.Дж., Кинг М.А. (май 2002 г.). «Активация никотинового рецептора Alpha7 ингибирует индуцированную этанолом митохондриальную дисфункцию, высвобождение цитохрома С и нейротоксичность в первичных культурах нейронов гиппокампа крыс» . Журнал нейрохимии . 81 (4): 853–858. дои : 10.1046/j.1471-4159.2002.00891.x . ПМИД 12065644 . S2CID 41950110 .
- ^ де Фибре, Северная Каролина, де Фибре CM (ноябрь 2003 г.). «Защита, опосредованная альфа-7-никотиновым ацетилхолиновым рецептором, от нейротоксичности, вызванной этанолом». Алкоголь . 31 (3): 149–153. дои : 10.1016/j.alcohol.2003.08.006 . ПМИД 14693263 .
- ^ Адзума Р., Комуро М., Корш Б.Х., Андре Дж.К., Оннагава О., Блэк С.Р., Мэтьюз Дж.М. (июль 1999 г.). «Метаболизм и распределение GTS-21, нового лекарства от болезни Альцгеймера». Ксенобиотика; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 29 (7): 747–762. дои : 10.1080/004982599238362 . ПМИД 10456692 .
- ^ Кемь В.Р. (август 2000 г.). «Никотиновый рецептор альфа7 головного мозга может быть важной терапевтической мишенью для лечения болезни Альцгеймера: исследования с DMXBA (GTS-21)». Поведенческие исследования мозга . 113 (1–2): 169–181. дои : 10.1016/s0166-4328(00)00211-4 . ПМИД 10942043 . S2CID 39523754 .
- ^ Фулдс Дж., Берк М., Стейнберг М., Уильямс Дж.М., Зиедонис Д.М. (май 2004 г.). «Достижения в фармакотерапии табачной зависимости». Мнение экспертов о новых лекарствах . 9 (1): 39–53. дои : 10.1517/14728214.9.1.39 . ПМИД 15155135 . S2CID 219187104 .
- ^ Симоски Дж. К., Стивенс К. Е., Фридман Р. (апрель 2002 г.). «Никотиновые агонисты и психоз». Текущие цели по борьбе с наркотиками. ЦНС и неврологические расстройства . 1 (2): 149–162. дои : 10.2174/1568007024606168 . ПМИД 12769624 .
- ^ Мартин Л.Ф., Кем В.Р., Фридман Р. (июнь 2004 г.). «Агонисты никотиновых рецепторов альфа-7: потенциальные новые кандидаты для лечения шизофрении». Психофармакология . 174 (1): 54–64. дои : 10.1007/s00213-003-1750-1 . ПМИД 15205879 . S2CID 21557412 .
- ^ Олинси А., Харрис Дж.Г., Джонсон Л.Л., Пендер В., Конгс С., Алленсворт Д. и др. (июнь 2006 г.). «Испытание концепции никотинового агониста альфа7 при шизофрении». Архив общей психиатрии . 63 (6): 630–638. дои : 10.1001/archpsyc.63.6.630 . ПМИД 16754836 .
- ^ Олинси А., Стивенс К.Е. (октябрь 2007 г.). «Лечение симптомов шизофрении с помощью никотинового агониста альфа7, от мышей до мужчин» . Биохимическая фармакология . 74 (8): 1192–1201. дои : 10.1016/j.bcp.2007.07.015 . ПМК 2134979 . ПМИД 17714692 .
- ^ Фридман Р., Олинси А., Бьюкенен Р.В., Харрис Дж.Г., Голд Дж.М., Джонсон Л. и др. (август 2008 г.). «Начальная фаза 2 испытания никотинового агониста при шизофрении» . Американский журнал психиатрии . 165 (8): 1040–1047. дои : 10.1176/appi.ajp.2008.07071135 . ПМЦ 3746983 . ПМИД 18381905 .
- ^ Бай X, Чжоу Б, Ву С, Чжан X, Цзо X, Ли Т (сентябрь 2023 г.). «GTS-21 облегчает артрит, вызванный мышиным коллагеном, путем ингибирования перемещения периферических моноцитов в синовиальную оболочку» . Международная иммунофармакология . 122 : 110676. doi : 10.1016/j.intimp.2023.110676 . ПМИД 37481853 .
- ^ Jump up to: а б Номер клинического испытания NCT00100165 «Испытание фазы 2 никотинового агониста 3-(2,4-диметоксибензилиден анабазеина) при шизофрении» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Номер клинического исследования NCT00414622 «GTS21-201 для лечения болезни Альцгеймера: GTS-21 вводится ежедневно в течение 28 дней участникам с вероятной болезнью Альцгеймера» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Номер клинического исследования NCT01400477 «Никотиновые рецепторы и шизофрения» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Номер клинического испытания NCT02111551 «Исследование фазы I лечения аутизма никотиновыми агонистами» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Номер клинического исследования NCT00419445 «Безопасность и эффективность GTS21 у взрослых с синдромом дефицита внимания и гиперактивности» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Номер клинического исследования NCT02432066 «Влияние GTS-21 на поведение при курении и нейрокогнитивные функции» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Ёкояма Т., Исикава Т., Пан К., Сайто Х. (сентябрь 1987 г.). «[Тринадцатилетняя девочка с хореей после лечения гипертиреоза]». Нет Хаттацу = Мозг и Развитие . 19 (5): 408–414. ПМИД 3663414 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Левин Э.Д., Макклернон Ф.Дж., Резвани А.Х. «Влияние перорального никотина и GTS-21 (DMXB-A) на рабочую память курильщиков». Психофармакология . 194 (2): 173–181.