РТИ-113
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 21 Н 22 Cl NO 2 |
| Молярная масса | 355.86 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
RTI( -4229 )-113 ( 2β-карбофенокси-3β-(4-хлорфенил)тропан ) представляет собой препарат- стимулятор , который действует как мощный и полностью селективный ингибитор обратного захвата дофамина (DRI). Он был предложен в качестве возможного препарата-заменителя при лечении кокаиновой зависимости . «RTI-113 обладает свойствами, которые делают его идеальным лекарством для злоупотребляющих кокаином, например, эквивалентная эффективность, более высокая эффективность и более длительная продолжительность действия по сравнению с кокаином ». [ 1 ] Замена метилового эфира в RTI-31 эфиром фениловым делает полученный RTI-113 полностью DAT- специфичным. RTI-113 является особенно актуальным аналогом фенилтропана- кокаина, который был протестирован на беличьих обезьянах. [ 2 ] RTI-113 также был протестирован против кокаина в исследованиях по самостоятельному введению DAT с помощью ПЭТ на бодрствующих макаках-резусах. [ 3 ] Эффективность аналогов кокаина в стимулировании самостоятельного приема тесно связана со скоростью их введения. [ 4 ] Аналоги с более медленным началом действия с меньшей вероятностью будут действовать как положительное подкрепление, чем аналоги с более быстрым началом действия. [ 4 ] [ 5 ]
Для того чтобы DRI, такой как кокаин, вызывал эйфорию, ПЭТ-сканирование приматов показывает, что заполняемость DAT должна составлять >60%. [ 6 ] Ограниченное подкрепление может быть желательным, поскольку оно может помочь пациенту соблюдать режим лечения. Заполняемость DAT составляла от 65–76% до 94–99% для доз кокаина и RTI-113, которые поддерживали максимальную частоту ответа соответственно. [ 3 ] В то время как кокаин является быстродействующим, быстро метаболизируемым DRI, RTI-113 имеет более длительный период действия. [ 7 ]
Графики самоуправления имеют перевернутую U-образную форму. За сеанс необходимо вводить больше доз кокаина, чем для RTI-113, потому что действие кокаина не длится так долго, как RTI-113. Легко прийти к опрометчивому мнению, что свойства кокаина NRI и SRI каким-то образом оказывают аддитивное воздействие на провоцирование самостоятельного приема кокаина. [ 8 ]
Хотя известно, что NRI ингибируют обратный захват DA в префронтальной коре головного мозга, где количество DAT невелико, тот факт, что дезипрамин не является надежным средством самостоятельного приема, делает маловероятным, что NRI способствуют развитию привыкания к кокаину. [ 9 ]
Рецепторы 5-HT очень сложны для понимания и могут либо опосредовать, либо ингибировать высвобождение DA.
Однако в целом понятно, что синаптический 5-НТ уравновешивает высвобождение катехоламинов.
Таким образом, можно с относительной уверенностью сказать, что DAT отвечает за большую часть усиливающих эффектов кокаина и родственных стимуляторов. [ 10 ]
Что касается амфетамина, недавняя статья оспаривает это утверждение и подчеркивает, что роль НЭ полностью недооценена. [ 11 ]
Недавно была опубликована еще одна статья, посвященная значимости НЭ в фармакологии кокаина. [ 12 ]
Селективность транспортера
[ редактировать ]| MAT IC 50 (и K i ) для простых фенилтропанов 1R,2S,3S со стереохимией . [ 13 ] | ||||||
| Сложный | [ 3 Ч] ЦФТ | [ 3 Х] ДА | [ 3 H] Нисоксетин | [ 3 Х] НЕТ | [ 3 H] Пароксетин | [ 3 Н] 5-НТ |
| Кокаин [ 14 ] | 89.1 | 275 см. 241 | 3300 (1990) | 119 см. 161 | 1050 (45) | 177 см. 112 |
| Тропарил | 23 | 49.8 | 920 (550) | 37.2 | 1960 (178) | 173 |
| ВЫИГРЫШ 35428 | 13.9 | 23.0 | 835 (503) | 38.6 | 692 (63) | 101 |
| РТИ-31 | 1.1 | 3.68 | 37 (22) | 5.86 | 44.5 (4.0) | 5.00 |
| РТИ-113 [ 15 ] | 1.98 | 5.25 | 2,926 | 242 | 2,340 | 391 |
| РТИ-51 | 1.7 | ? | 37.4 (23) | ? | 10.6 (0.96) | ? |
| РТИ-55 | 1.3 | 1.96 | 36 (22) | 7.51 | 4.21 (0.38) | 1.74 |
| РТИ-32 | 1.7 | 7.02 | 60 (36) | 8.42 | 240 (23) | 19.4 |
Примечание: кокаин имеет очень сильное значение Ki для 5- HT3 рецептора .
Треометилфенидат является более слабым дофаминергическим средством , чем тропарил , хотя он является более сильным норадренергическим средством .
Тропарил — единственный тропан в приведенной выше таблице, имеющий [ 3 H]NE фигура, меньшая, чем [ 3 H]DA номер.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Киммел Х.Л., Кэрролл Ф.И., Кухар М.Дж. (декабрь 2001 г.). «Локомоторно-стимулирующее действие новых фенилтропанов на мышей». Наркотическая и алкогольная зависимость . 65 (1): 25–36. дои : 10.1016/S0376-8716(01)00144-2 . ПМИД 11714587 .
- ^ Хауэлл Л.Л., Чоти П.В., Кухар М.Дж., Кэррол Ф.И. (февраль 2000 г.). «Сравнительная поведенческая фармакология кокаина и селективного ингибитора захвата дофамина RTI-113 у беличьих обезьян». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 292 (2): 521–529. ПМИД 10640288 .
- ^ Jump up to: а б Уилкокс К.М., Линдси К.П., Вотоу Дж.Р., Гудман М.М., Мартарелло Л., Кэрролл Ф.И., Хауэлл Л.Л. (январь 2002 г.). «Самовведение кокаина и аналога кокаина RTI-113: взаимосвязь с занятостью транспортера дофамина, определенная с помощью нейровизуализации ПЭТ у макак-резус». Синапс . 43 (1): 78–85. CiteSeerX 10.1.1.555.2703 . дои : 10.1002/syn.10018 . ПМИД 11746736 . S2CID 26487942 .
- ^ Jump up to: а б Киммел Х.Л., Негус С.С., Уилкокс К.М., Юинг С.Б., Стехаувер Дж., Гудман М.М. и др. (сентябрь 2008 г.). «Связь между скоростью поступления лекарств в мозг и поведенческой фармакологией ингибиторов переносчиков моноаминов у макак-резус» . Фармакология, биохимия и поведение . 90 (3): 453–462. дои : 10.1016/j.pbb.2008.03.032 . ПМЦ 2453312 . ПМИД 18468667 .
- ^ Ви С., Кэрролл Ф.И., Вулвертон У.Л. (февраль 2006 г.). «Снижение скорости связывания переносчика дофамина in vivo связано с более низкой относительной усиливающей эффективностью стимуляторов» . Нейропсихофармакология . 31 (2): 351–362. дои : 10.1038/sj.npp.1300795 . ПМИД 15957006 .
- ^ Хауэлл Л.Л., Уилкокс К.М. (июль 2001 г.). «Переносчик дофамина и разработка лекарств от кокаина: самостоятельное введение препарата приматам» (PDF) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 298 (1): 1–6. ПМИД 11408518 . Архивировано из оригинала (PDF) 21 сентября 2006 г.
- ^ Кук CD, Кэрролл Ф.И., Бердсли П.М. (май 2002 г.). «RTI 113, аналог 3-фенилтропана, вызывает длительные кокаиноподобные дискриминационные стимулирующие эффекты у крыс и беличьих обезьян». Европейский журнал фармакологии . 442 (1–2): 93–98. дои : 10.1016/S0014-2999(02)01501-7 . ПМИД 12020686 .
- ^ Роча Б.А., Фумагалли Ф., Гайнетдинов Р.Р., Джонс С.Р., Атор Р., Гирос Б. и др. (июнь 1998 г.). «Самовведение кокаина у мышей с нокаутом переносчика дофамина». Природная неврология . 1 (2): 132–137. дои : 10.1038/381 . ПМИД 10195128 . S2CID 20444986 .
- ^ Гасиор М., Бергман Дж., Каллман М.Дж., Паронис Калифорния (апрель 2005 г.). «Оценка усиливающего эффекта ингибиторов обратного захвата моноаминов при одновременном приеме пищи и внутривенном введении лекарств макак-резус» . Нейропсихофармакология . 30 (4): 758–764. дои : 10.1038/sj.npp.1300593 . ПМИД 15526000 .
- ^ Чен Р., Тилли М.Р., Вэй Х., Чжоу Ф., Чжоу Ф.М., Чинг С. и др. (июнь 2006 г.). «Отменено вознаграждение за кокаин у мышей с нечувствительным к кокаину переносчиком дофамина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (24): 9333–9338. Бибкод : 2006PNAS..103.9333C . дои : 10.1073/pnas.0600905103 . ПМЦ 1482610 . ПМИД 16754872 .
- ^ Софуоглу М., Сьюэлл Р.А. (апрель 2009 г.). «Норэпинефрин и зависимость от стимуляторов» . Биология наркомании . 14 (2): 119–129. дои : 10.1111/j.1369-1600.2008.00138.x . ПМК 2657197 . ПМИД 18811678 .
- ^ Платт Д.М., Роулетт Дж.К., Спилман Р.Д. (август 2007 г.). «Норадренергические механизмы возобновления поиска наркотиков у беличьих обезьян, вызванного кокаином». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 322 (2): 894–902. дои : 10.1124/jpet.107.121806 . ПМИД 17505018 . S2CID 10100028 .
- ^ Кэрролл Ф.И., Котян П., Дегани А., Грей Дж.Л., Куземко М.А., Пархам К.А. и др. (январь 1995 г.). «Кокаин и аналоги сложного эфира и амида 3-бета-(4'-замещенного фенил)тропан-2-бета-карбоновой кислоты. Новые высокоаффинные и селективные соединения для переносчика дофамина». Журнал медицинской химии . 38 (2): 379–388. дои : 10.1021/jm00002a020 . ПМИД 7830281 .
- ^ Козиковски А.П., Джонсон К.М., Дешо О., Бандиопадьяй Б.С., Аральди Г.Л., Кармона Г. и др. (апрель 2003 г.). «Смешанные свойства агониста/антагониста кокаина (+)-метил-4бета-(4-хлорфенил)-1-метилпиперидин-3-альфа-карбоксилата, аналога кокаина на основе пиперидина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 305 (1): 143–150. дои : 10.1124/jpet.102.046318 . ПМИД 12649362 . S2CID 29377097 .
- ^ Дамай М.И., Слеммер Дж.Э., Кэрролл Ф.И., Мартин Б.Р. (июнь 1999 г.). «Фармакологическая характеристика взаимодействия никотина с кокаином и аналогами кокаина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 289 (3): 1229–1236. ПМИД 10336510 .