Транспортер моноаминов
Транспортеры моноаминов ( MAT ) представляют собой белки , которые функционируют как интегральные плазматической мембраны, транспортеры регулируя концентрацию внеклеточных нейромедиаторов моноаминов . Три основных класса — это переносчики серотонина (SERT), переносчики дофамина (DAT) и переносчики норэпинефрина (NET), которые ответственны за обратный захват связанных с ними аминных нейротрансмиттеров ( серотонина , дофамина и норадреналина ). MAT расположены сразу за синаптической щелью (перисинаптически), транспортируя избыток моноаминового трансмиттера из синаптической щели обратно в цитоплазму пресинаптического нейрона. [1] Регуляция MAT обычно происходит посредством фосфорилирования белков и посттрансляционной модификации . [2] Из-за своей значимости в передаче сигналов нейронов, MAT обычно ассоциируются с лекарствами, используемыми для лечения психических расстройств , а также с рекреационными наркотиками . Соединения, воздействующие на МАТ, варьируются от лекарств, таких как широкий спектр трициклических антидепрессантов , селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как флуоксетин (Прозак), до стимулирующих лекарств, таких как метилфенидат (риталин) и амфетамин во многих его формах (аддералл, декседрин) и производные метамфетамина (дезоксин) . ) и лиздексамфетамин (Вивансе). Кроме того, такие наркотики, как МДМА [3] («экстази», «молли») и природные алкалоиды, такие как кокаин, частично оказывают свое действие за счет взаимодействия с МАТ, блокируя транспортеры, удаляющие дофамин, серотонин и другие нейротрансмиттеры из синапса. [1] [4]
Типы
[ редактировать ]расположено несколько различных переносчиков моноаминов Вдоль плазматической мембраны , каждый из которых принадлежит к семейству Na. + /Cl − -зависимые от субстрата мембранные транспортеры нейронов. [2]
- Транспортер дофамина DAT .
- Транспортер норадреналина NET .
- Транспортер серотонина SERT .
Функция
[ редактировать ]Транспортер дофамина (DAT)
[ редактировать ]DAT отвечает за Na + /Cl − -зависимый обратный захват внеклеточного дофамина (ДА). [2] DAT можно обнаружить в центральной нервной системе (ЦНС), где они локализуются в черной субстанции и вентральной покрышке (ВТА). ДАТ также обнаруживаются в периферической нервной системе ( ПНС ), где они локализуются в желудке, поджелудочной железе, а также в лимфоцитах . [2] различные киназы С регуляцией DAT связаны , включая PKA , PKC , PI-3K , ERK1 , ERK2 , Akt , CaMKII , CDK5 и MAPK . [2]
Транспортер норэпинефрина (NET)
[ редактировать ]NET отвечает за Na + /Cl − -зависимый обратный захват внеклеточного норадреналина (НЭ). [2] NET также может повторно захватывать внеклеточный DA. В ЦНС NET локализуется в дендритах и аксонах, обнаруженных как в гиппокампе , так и в коре головного мозга. На периферии НЭО можно обнаружить в симпатических периферических нейронах, мозговом веществе надпочечников , легких, плаценте и семявыносящих протоках . [1] [2] Регуляция NET связана с МАРК , инсулином , ПКС и ангиотензином II . [2]
Транспортер серотонина (SERT)
[ редактировать ]SERT отвечает за обратный захват внеклеточного серотонина (5-НТ) в Na + /Cl − -зависимый процесс. [2] В ЦНС SERT локализуется в коре головного мозга , областях СА1 и СА3 гиппокампа, а также срединных и дорсальных ядрах шва . В ПНС SERT локализуется в кишечном тракте, надпочечниках , плаценте, легких и тромбоцитах. [1] [2] Экспрессия SERT в тромбоцитах используется как средство повторного получения 5-НТ из внеклеточной среды, а затем используется для активации тромбоцитов. Регуляция SERT связана с острым истощением внутриклеточного Ca Na. 2+ , кальмодулина ингибирование , CaMKII, Src , киназы p38 MAP , PKC и активация NOS / cGMP . [2]
Структура и механизм
[ редактировать ]
Транспортеры моноаминов относятся к группе Na. + /Cl − -зависимые субстрат-специфичные переносчики мембран нейронов, принадлежащие к семейству генов SLC6. [5] MAT представляют собой крупные интегральные мембранные белки, состоящие из 12 трансмембранных доменов, соединенных внутриклеточными и внеклеточными петлями. Концы NH 2 и COOH белков MAT расположены в цитоплазме пресинаптических клеток. Все MAT содержат сайты фосфорилирования протеинкиназы с помощью цАМФ -зависимой протеинкиназы, протеинкиназы C (PKC) и Ca. 2+ /кальмодулинзависимая протеинкиназа. [2] [1]
МАТ отвечают за поглощение моноаминов путем последовательного связывания и совместного транспорта Na. + и Cl − ионы. Градиент концентрации ионов, создаваемый плазматической мембраной Na + /К + АТФаза обеспечивает движущую силу опосредованного транспортером захвата моноаминов. [1] [6] В случае NET и SERT один Na + и один Cl − Ионы транспортируются в клетку с помощью одного НЭ или 5-НТ соответственно. В случае DAT два Na + и один Cl − ион переносится вместе с одним ДА. При изменении ионных градиентов (внеклеточный K + увеличивает или внеклеточный Na + или Cl − уменьшается) транспортеры могут действовать наоборот, что приводит к чистому оттоку субстратов и ионов из нейрона. [1]
Чтобы вернуться к внешней конформации, SERT требует транспорта внутриклеточного K. + . Нет никаких доказательств того, что у других перевозчиков есть такое требование. [1]
Фосфорилирование играет ключевую роль в функции MAT. Когда SERT фосфорилируется PKC-зависимым путем, происходит интернализация SERT. Интернализация SERT снижает поглощение 5-НТ. [2] Подобные события фосфорилирования происходят в DAT и NET, снижая способность клеток транспортировать MA.
| ВМЕСТЕ С | Ген | Размер | Человеческая хромосома |
|---|---|---|---|
| ЧТО | HDAT | 620 аминокислот | 5п15.3 [2] |
| ЖЕСТКИЙ | hSERT | 630 аминокислот | 17q11.2 [2] |
| СЕТЬ | hNET | 617 аминокислот | 16q12.2 [2] |
Сопутствующие расстройства и методы лечения
[ редактировать ]Считается, что переносчики моноаминов являются факторами ряда неврологических заболеваний из-за их роли в обратном захвате моноаминов дофамина, норадреналина и серотонина. Эти состояния включают СДВГ , депрессию , злоупотребление наркотиками , болезнь Паркинсона , шизофрению и синдром Туретта . Доказательства, подтверждающие это мнение, включают в себя то, что переносчики моноаминов, DAT, NET и SERT, являются важными местами-мишенями для терапевтических препаратов, используемых при лечении расстройств настроения. Некоторые препараты используются для лечения симптомов заболевания путем блокирования переносчиков моноаминов, что приводит к увеличению внеклеточных моноаминов. [7] Кроме того, было показано, что уровни переносчиков моноаминов изменяются при многих из этих психиатрических и неврологических состояний. Наконец, было высказано предположение, что полиморфные вариации генов-переносчиков моноаминов связаны с такими состояниями, как СДВГ и депрессия. [1]
Синдром дефицита внимания с гиперактивностью
[ редактировать ]Было замечено, что гиперактивность, невнимательность и импульсивность при СДВГ связаны с аномальной функцией и регуляцией DAT. Дофаминергическая гипофункция лобной коры и базальных ганглиев является нейробиологической особенностью, наблюдаемой при СДВГ. [8] Психостимуляторы , которые мощно ингибируют ДАТ, такие как метилфенидат и амфетамин , эффективны при лечении СДВГ. Метилфенидат (риталин) ингибирует как DAT, так и NET, что приводит к увеличению внеклеточного дофамина и норадреналина, которые могут легко связывать постсинаптические клетки. Метилфенидат действует как неселективный ингибитор обратного захвата DAT . [2] Метилфенидат не является ингибитором SERT. [8]
Депрессия
[ редактировать ]Было замечено, что патология депрессии связана с дисфункцией цепей моноаминовых нейротрансмиттеров в ЦНС, особенно серотонина и норадреналина. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются наиболее широко используемыми антидепрессантами и включают флуоксетин (Прозак), циталопрам (Целекса) и флувоксамин (Лувокс). Эти препараты ингибируют обратный захват серотонина из внеклеточного пространства в синаптическое окончание путем избирательного ингибирования SERT. Недавно было замечено, что серотонин, норадреналин и дофамин могут быть вовлечены в депрессию. Поэтому такие препараты, как венлафаксин и пароксетин, используются в качестве эффективных антидепрессантов, избирательно ингибирующих как SERT, так и NET. [9] Трициклический антидепрессант дезипрамин представляет собой антидепрессант, который является относительно селективным ингибитором захвата NE. Исследования ингибирования NET коррелируют с антидепрессивной активностью. [10]
Шизофрения
[ редактировать ]Регуляция NET связана с изменением передачи дофамина и поведением, подобным шизофрении. Нисоксетин является ингибитором NET и обращает вспять некоторые виды поведения, связанные с шизофренией. Деятельность NET регулирует равновесие NE, а также DA. Кроме того, для нормального клиренса ДА необходим функциональный ДАТ, что позволяет предположить, что дисфункция ДАТ может способствовать развитию шизофрении. [2]
Психостимуляторы
[ редактировать ]DAT также является мишенью нескольких «блокаторов DAT», включая амфетамин и кокаин . Эти химические вещества ингибируют действие ДАТ и, в меньшей степени, других переносчиков моноаминов, но их действие опосредовано разными механизмами.
Транспортеры моноаминов являются установленными мишенями для многих фармакологических агентов, влияющих на функцию мозга, включая психостимуляторы кокаин и амфетамин . Кокаин и амфетамин используют разные механизмы, которые приводят к увеличению внеклеточных моноаминов за счет уменьшения обратного захвата. Психостимуляторы влияют в первую очередь на DAT, хотя наблюдается некоторое угнетение на SERT и NET. Значительное увеличение синаптического дофамина приводит к усилению стимуляции целевых нейронов, которые, как полагают, вызывают ощущение кокаина. [1]
Кокаин
[ редактировать ]Стимулирующий и эйфорический эффекты кокаина возникают, когда кокаин ингибирует обратный захват дофамина ДАТ, что приводит к увеличению внеклеточного дофамина. Тогда дофамин может легче связываться с нейронами, что приводит к чрезмерной стимуляции клеток. Кокаин является неселективным конкурентным ингибитором переносчиков моноаминов, механизм действия которого аналогичен механизму действия метилфенидата . Кокаин взаимодействует с DAT, SERT и NET, хотя поведенческие и усиливающие эффекты кокаина зависят от ингибирования DAT и увеличения внеклеточного дофамина. [1]
Амфетамин
[ редактировать ]Напротив, амфетамин попадает в пресинаптический нейрон непосредственно через нейрональную мембрану или через переносчики моноаминов, конкурируя за обратный захват с нейротрансмиттерами. Оказавшись внутри, он связывается с TAAR1 или проникает в синаптические пузырьки через VMAT2 . Когда амфетамин связывается с TAAR1, он снижает скорость срабатывания постсинаптических рецепторов и запускает передачу сигналов протеинкиназы А и протеинкиназы С , что приводит к фосфорилированию транспортера. Затем фосфорилированные транспортеры либо действуют в обратном направлении, либо уходят в пресинаптический нейрон и прекращают транспорт. Когда амфетамин попадает в синаптические пузырьки через VMAT2, моноамины высвобождаются в цитозоль. [11] [12]
История исследований
[ редактировать ]Исследования в области переносчиков моноаминов начались примерно пять десятилетий назад. [ временные рамки? ] с Юлиуса Аксельрода исследованиями по сетям. Аксельрод в конечном итоге получил Нобелевскую премию за это исследование, которое привело к открытию DAT и SERT, а также к последствиям, связанным с взаимодействием антидепрессантов и психостимуляторов с белками MAT. Со времени первых исследований Аксельрода понимание фармакологических и функциональных свойств белков MAT сыграло важную роль в открытии терапевтического лечения многих психических расстройств. [1] В 1990-е годы различные методы клонирования с использованием MAT позволили выяснить генетическую структуру этих белков. В 1991 году Сьюзан Амара и ее коллеги определили аминокислотную последовательность NET, обнаружив ее относительно большое сходство кодирования с последовательностью транспортера ГАМК . [1]
В настоящее время проводятся исследования, чтобы понять, как MAT функционируют и регулируются, изучая недавно открытые структурные и функциональные домены этих белков. [1] [13] За последнее десятилетие доступность целенаправленного разрушения генов-переносчиков моноаминов на животных моделях, а также подходы к визуализации in vivo продемонстрировали прогресс в исследованиях, связанных с психическими и двигательными расстройствами. [1] Продолжающиеся исследования пытаются выяснить, в какой степени киназные каскады, белки, взаимодействующие с транспортерами, и фосфорилирование способствуют регуляции MAT. [2]
Двойные и тройные агенты MAT ( также известные как SNRI и TRI)
[ редактировать ]Ниже приведены примеры препаратов, которые действуют напрямую, одновременно ингибируя два или более МАТ. Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина ( SNRI ) действуют путем блокирования как SERT, так и NET. Ингибиторы тройного обратного захвата ( TRI ) действуют, одновременно блокируя DAT, NET и SERT. Большинство современных антидепрессантов действуют по принципу блокирования транспортеров обратного захвата. СИОЗС, такие как флуоксетин (прозак), и СИОЗСН, такие как венлафаксин, являются основными типами препаратов, назначаемых в первой линии лечения депрессии и тревоги.
- PRC200-SS является примером SNRI.
- JNJ-7925476 — пример TRI.
- гибриды нокаин - модафинил, такие как 16e [14] [15]
- Блау (2002) показал, что MAT обладают «дистанционным фенилсвязывающим доменом». [16]
См. также
[ редактировать ]- Везикулярный транспортер моноаминов (VMAT)
- Транспортер моноаминов плазматической мембраны (PMAT)
- Экстранейрональный транспортер моноаминов (ЕМТ)
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот Торрес, Гонсало Э.; Рауль Р. Гайнетдинов; Марк Дж. Кэрон (январь 2003 г.). «Плазмембранные переносчики моноаминов: структура, регуляция и функции». Обзоры природы Неврология . 4 (1): 13–25. дои : 10.1038/nrn1008 . ПМИД 12511858 . S2CID 21545649 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с Рамамурти, Самманда; Шиппенберг, Тони; Джаянти, Ланкупалле (2010). «Регуляция переносчиков моноаминов: роль фосфорилирования переносчиков» . Фармакология и терапия . 129 (2): 220–238. doi : 10.1016/j.pharmthera.2010.09.009 . ПМК 3031138 . ПМИД 20951731 .
- ^ Флекенштейн А.Е., Волц Т.Дж., Риддл Э.Л., Гибб Дж.В., Хэнсон Г.Р. (2007). «Новое понимание механизма действия амфетаминов». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 47 (1): 681–98. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105140 . ПМИД 17209801 .
- ^ ДругБанк http://www.drugbank.com . Проверено 19 марта 2018 г.
{{cite web}}: Отсутствует или пусто|title=( помощь ) - ^ Ченг М.Х., Бахар I (2019). «Транспортеры моноаминов: структура, внутренняя динамика и аллостерическая регуляция» . Нат. Структура. Мол. Биол . 26 (7): 545–556. дои : 10.1038/s41594-019-0253-7 . ПМК 6712983 . ПМИД 31270469 .
- ^ Гайнетдинов, Рауль; Кэрон, Марк (2003). «Переносчики моноаминов: от генов к поведению». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 43 : 261–264. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.43.050802.112309 . ПМИД 12359863 . S2CID 6613675 .
- ^ Его Святейшество Ситте; М. Фрейсмут (2007). «17: Транспортеры моноаминов в мозге: структура и функции». В Абеле Лайте (ред.). Справочник по нейрохимии и молекулярной нейробиологии: нервные мембраны и транспорт (3-е изд.). Справочник Спрингера. ISBN 978-0-387-30347-5 .
- ^ Перейти обратно: а б Фоне, Кевин; Дэвид Дж. Натт (февраль 2005 г.). «Стимуляторы: использование и злоупотребление при лечении синдрома дефицита внимания с гиперактивностью». Современное мнение в фармакологии . 5 (1): 87–93. дои : 10.1016/j.coph.2004.10.001 . ПМИД 15661631 .
- ^ Немерофф, Чарльз Б.; Майкл Дж. Оуэнс (октябрь 2002 г.). «Лечение расстройств настроения». Природная неврология . 5 : 1068–1070. дои : 10.1038/nn943 . ПМИД 12403988 . S2CID 35112132 .
- ^ Маартен Э.А. Рейт ; Нянь-Ханг Чен (1997). Маартен Э.А. Рейт (ред.). Транспортеры нейромедиаторов . Humana Press Inc. ISBN 0-89603-372-4 .
- ^ Миллер GM (январь 2011 г.). «Новая роль рецептора 1, связанного с следами аминов, в функциональной регуляции переносчиков моноаминов и дофаминергической активности» . Дж. Нейрохем . 116 (2): 164–76. дои : 10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x . ПМК 3005101 . ПМИД 21073468 .
- ^ Эйден Л.Е., Вэйхэ Э. (январь 2011 г.). «VMAT2: динамический регулятор функции моноаминергических нейронов мозга, взаимодействующий с наркотиками» . Энн. Н-Й акад. Наука . 1216 (1): 86–98. Бибкод : 2011NYASA1216...86E . дои : 10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x . ПМЦ 4183197 . ПМИД 21272013 .
- ^ Хан, МК; Р.Д. Блейкли (5 марта 2002 г.). «Структура гена транспортера моноамина и полиморфизмы в отношении психиатрических и других сложных расстройств». Журнал «Фармакогеномика» . 2 (4): 217–235. дои : 10.1038/sj.tpj.6500106 . ПМИД 12196911 . S2CID 24247634 .
- ^ Чжоу, Дж; Ее; Джонсон, КМ; Да, Да; Козиковски, AP (ноябрь 2004 г.). «Гибридные лиганды нокаин/модафинил на основе пиперидина как высокоэффективные ингибиторы переносчика моноаминов: эффективное открытие лекарств путем рациональной гибридизации свинца» . Журнал медицинской химии . 47 (24): 5821–4. дои : 10.1021/jm040117o . ПМК 1395211 . ПМИД 15537337 .
- ^ Он Р., Куроме Т., Гиберсон К.М., Джонсон К.М., Козиковски А.П. (2005). «Дальнейшие исследования взаимосвязи структура-активность ингибиторов переносчика моноаминов на основе пиперидина: влияние стереохимии пиперидинового кольца на эффективность. Идентификация селективных лигандов переносчика норадреналина и ингибиторов переносчика широкого спектра действия». Дж. Мед. Хим . 48 (25): 7970–9. дои : 10.1021/jm050694s . ПМИД 16335921 .
- ^ Блау Б.Е., Кеверлайн К.И., Ни З., Наварро Х., Кухар М.Дж., Кэрролл Ф.И. (2002). «Синтез и свойства связывания транспортера метиловых эфиров 3бета-[4'-(фенилалкил, -фенилалкенил и -фенилалкинил)фенил]тропан-2бета-карбоновой кислоты: свидетельства наличия удаленного фенилсвязывающего домена на транспортере дофамина». Дж. Мед. Хим . 45 (18): 4029–37. дои : 10.1021/jm020098n . ПМИД 12190324 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
СМИ, связанные с переносчиками моноаминов, на Викискладе?
