✖


Jump to content

Митоген-активируемая протеинкиназа

(Перенаправлено с МАПК )
См. Также: киназы, регулируемые внеклеточными сигналами.
Митоген-активируемая протеинкиназа
Идентификаторы
Номер ЕС. 2.7.11.24
Номер CAS. 142243-02-5
Базы данных
ИнтЭнк вид IntEnz
БРЕНДА БРЕНДА запись
Экспаси Просмотр NiceZyme
КЕГГ КЕГГ запись
МетаЦик метаболический путь
ПРЯМОЙ профиль
PDB Структуры RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология АмиГО / QuickGO
Поиск
PMCarticles
PubMedarticles
NCBIproteins

Митоген -активируемая протеинкиназа ( MAPK или MAP-киназа ) представляет собой тип серин/треонин-специфических протеинкиназ, участвующих в управлении клеточными ответами на разнообразный набор стимулов, таких как митогены , осмотический стресс , тепловой шок и провоспалительные цитокины . Они регулируют функции клеток, включая пролиферацию , экспрессию генов , дифференцировку , митоз , выживание клеток и апоптоз . [1]

МАР-киназы обнаружены только у эукариот , но они достаточно разнообразны и встречаются у всех животных, грибов и растений и даже у ряда одноклеточных эукариот. [ нужна ссылка ]

МАРК принадлежат к группе киназ CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK). Ближайшими родственниками МАРК являются циклинзависимые киназы (ЦДК). [2]

Открытие

[ редактировать ]

Первой открытой митоген-активируемой протеинкиназой была ERK1 ( MAPK3 ) у млекопитающих. Поскольку ERK1 и его близкий родственник ERK2 ( MAPK1 ) оба участвуют в передаче сигналов фактора роста, это семейство было названо «митоген-активируемым». С открытием других членов, даже из отдаленных организмов (например, растений), становится все более очевидным, что это название является неправильным, поскольку большинство МАРК на самом деле участвуют в реакции на потенциально вредные абиотические стрессовые стимулы (гиперосмос, окислительный стресс, повреждение ДНК, низкая осмолярность, инфекция и т. д.). Поскольку растения не могут «убежать» от стресса, наземные растения имеют самое большое количество генов MAPK на организм, когда-либо обнаруженное. [ нужна ссылка ] . Таким образом, роль киназ ERK1/2 млекопитающих как регуляторов клеточной пролиферации является не общей, а узкоспециализированной функцией.

Типы

[ редактировать ]

Большинство MAPK имеют ряд общих характеристик, таких как активация, зависящая от двух событий фосфорилирования , трехуровневая архитектура путей и сходные сайты распознавания субстратов. Это «классические» MAP-киназы. Но есть также некоторые древние выбросы из группы, изображенной выше, которые не имеют двойных сайтов фосфорилирования, образуют только двухуровневые пути и лишены функций, необходимых другим MAPK для связывания субстрата. Их обычно называют «атипичными» MAPK. [3] Пока неясно, образуют ли атипичные МАРК единую группу в отличие от классических. [ нужны разъяснения ]

Семейство киназ MAPK млекопитающих включает три подсемейства:

  1. Внеклеточные сигнал-регулируемые киназы (ERK)
  2. c-Jun N-концевые киназы (JNK)
  3. митоген-активируемые протеинкиназы p38 (p38s) [4] [5]

Как правило, ERK активируются факторами роста и митогенами , тогда как клеточные стрессы и воспалительные цитокины активируют JNK и p38. [4]

Активация

[ редактировать ]
Рентгеновская структура киназы ERK2 MAP в активной форме. Фосфорилированные остатки показаны красным цветом. Рендеринг на основе записи PDB 2ERK.

Митоген-активируемые протеинкиназы в своей базовой форме каталитически неактивны. Чтобы стать активными, им требуются (потенциально множественные) события фосфорилирования в их петлях активации. Это осуществляется специализированными ферментами группы протеинкиназ STE. Таким образом, динамика белка может вызвать конформационные изменения в структуре белка посредством аллостерии дальнего действия .

В случае классических MAP-киназ петля активации содержит характерный мотив TxY (треонин-x-тирозин) (TEY в ERK1 и ERK2 млекопитающих , TDY в ERK5 , TPY в JNK , TGY в киназах p38 ), который необходимо фосфорилировать на как остатки треонина , так и тирозина , чтобы зафиксировать киназный домен в каталитически компетентной конформации. In vivo и in vitro фосфорилирование тирозина часто предшествует фосфорилированию треонина, хотя фосфорилирование любого остатка может происходить в отсутствие другого. [ нужна ссылка ]

Это тандемное фосфорилирование петли активации (которое, как предполагалось, было либо дистрибутивным, либо процессивным, в зависимости от клеточной среды) осуществляется членами семейства протеинкиназ Ste7, также известных как киназы MAP2 . Киназы MAP2, в свою очередь, также активируются путем фосфорилирования рядом различных вышестоящих серин-треониновых киназ ( киназы MAP3 ). Поскольку киназы MAP2 проявляют очень небольшую активность в отношении субстратов, отличных от родственной им MAPK, классические пути MAPK образуют многоуровневые, но относительно линейные пути. Эти пути могут эффективно передавать стимулы от клеточной мембраны (где активируются многие MAP3K) в ядро ​​(куда могут проникать только MAPK) или ко многим другим субклеточным мишеням. [ нужна ссылка ]

По сравнению с трехуровневыми классическими путями MAPK, некоторые атипичные MAP-киназы, по-видимому, имеют более древнюю двухуровневую систему. ERK3 (MAPK6) и ERK4 Недавно было показано, что (MAPK4) непосредственно фосфорилируются и, таким образом, активируются киназами PAK (родственными другим киназам MAP3). [6] В отличие от классических MAP-киназ, эти атипичные MAPK требуют для фосфорилирования только одного остатка в их активационных петлях. Детали активации NLK и ERK7 (MAPK15) остаются неизвестными.

Инактивация МАРК осуществляется рядом фосфатаз . Очень консервативное семейство специализированных фосфатаз представляет собой так называемые MAP-киназные фосфатазы (MKP), подгруппу фосфатаз с двойной специфичностью (DUSP). [7] Как следует из названия, эти ферменты способны гидролизовать фосфат как из остатков фосфотирозина, так и из остатков фосфотреонина. Поскольку удаление любой фосфатной группы значительно снижает активность MAPK, по существу устраняя передачу сигналов, некоторые тирозинфосфатазы также участвуют в инактивации MAP-киназ (например, фосфатазы HePTP , STEP и PTPRR у млекопитающих).

Сигнальные каскады

[ редактировать ]
Пример внутренней работы киназы MAP3: цикл активации белков Raf млекопитающих (значительно упрощенный обзор) [8] [9]

Как упоминалось выше, MAPK обычно образуют многоуровневые пути, получая входные данные на несколько уровней выше фактической киназы MAP. В отличие от относительно простого, зависимого от фосфорилирования механизма активации MAPK и MAP2K , регуляция MAP3K чрезвычайно сложна. Многие из наиболее известных MAP3K , такие как c-Raf , MEKK4 или MLK3, требуют нескольких шагов для активации. Обычно это аллостерически контролируемые ферменты, жестко удерживаемые в неактивном состоянии с помощью множества механизмов. Первый шаг на пути к их активации состоит в снятии их аутоингибирования меньшим лигандом (таким как Ras для c-Raf , GADD45 для MEKK4). [10] или Cdc42 для MLK3 [11] ). Обычно (но не всегда) это происходит на клеточной мембране, где связано большинство их активаторов (обратите внимание, что небольшие G-белки конститутивно связаны с мембраной из-за пренилирования ). За этим шагом следует гомо- и гетеродимеризация их теперь доступных киназных доменов. Недавно установленные сложные структуры показали, что димеры образуются в такой ориентации, которая оставляет свободными обе их области, связывающиеся с субстратом. [12] Важно отметить, что это событие димеризации также заставляет киназные домены MAP3 принимать частично активную конформацию. Полная активность достигается только после того, как эти димеры трансфосфорилируют друг друга в своих петлях активации. Последний этап также может быть достигнут или ему могут способствовать вспомогательные протеинкиназы (киназы MAP4, члены семейства Ste20). Как только киназа MAP3 становится полностью активной, она может фосфорилировать свои субстратные киназы MAP2, которые, в свою очередь, фосфорилируют свои субстраты киназы MAP. [ нужна ссылка ]

У животных

[ редактировать ]
Упрощенный обзор путей MAPK у млекопитающих, организованный в три основных сигнальных модуля (ERK1/2, JNK/p38 и ERK5).

Путь ERK1/2 млекопитающих, вероятно, является наиболее изученной системой MAPK. Наиболее важными вышестоящими активаторами этого пути являются белки Raf ( A-Raf , B-Raf или c-Raf ), ключевые медиаторы ответа на факторы роста ( EGF , FGF , PDGF и т. д.); но другие MAP3K, такие как c-Mos и Tpl2/Cot, также могут играть ту же роль. Все эти ферменты фосфорилируют и, таким образом, активируют киназы MKK1 и/или MKK2 , которые являются высокоспецифичными активаторами ERK1 и ERK2 . Последние фосфорилируют ряд субстратов, важных для пролиферации клеток , развития клеточного цикла , клеток деления и дифференцировки ( киназы RSK , фактор транскрипции Elk-1 и др.).

В отличие от относительно хорошо изолированного пути ERK1/2 млекопитающих , киназы p38 и JNK имеют большинство своих активаторов, общих на уровне MAP3K ( MEKK1 , MEKK4 , ASK1 , TAK1 , MLK3 , TAOK1 и т. д.). Кроме того, некоторые ферменты MAP2K могут активировать как p38, так и JNK ( MKK4 ), тогда как другие более специфичны либо для JNK ( MKK7 ), либо для p38 ( MKK3 и MKK6 ). Из-за этих взаимоблокировок существует очень мало стимулов, которые могут вызвать активацию JNK без одновременной активации p38 или обратного действия. [13] Оба сигнальных пути JNK и p38 реагируют на стрессовые стимулы, такие как цитокины , ультрафиолетовое облучение , тепловой шок и осмотический шок , и участвуют в адаптации к стрессу , апоптозу или дифференцировке клеток . JNK имеют ряд специализированных субстратов, которые только они могут фосфорилировать ( c-Jun , NFAT4 и т. д.), в то время как p38 также имеют некоторые уникальные мишени (например, киназы MAPKAP MK2 и MK3 ), что обеспечивает необходимость обоих для ответа на стрессовые раздражители.

ERK5 является частью довольно хорошо разделенного пути у млекопитающих. Его единственный специфический вышестоящий активатор MKK5 включается в ответ на киназы MAP3 MEKK2 и MEKK3 . Специфичность этих взаимодействий обеспечивается уникальной архитектурой MKK5 и MEKK2/3, оба из которых содержат N-концевые домены PB1, что обеспечивает прямую гетеродимеризацию друг с другом. [14] Домен PB1 MKK5 также способствует взаимодействию ERK5-MKK5: он обеспечивает специальный интерфейс (в дополнение к D-мотиву, обнаруженному в MKK5), посредством которого MKK5 может специфически распознавать свой субстрат ERK5. [15] Хотя детали на молекулярном уровне плохо известны, MEKK2 и MEKK3 отвечают на определенные онтогенетические сигналы, направленные на прямое образование эндотелия и сердечный морфогенез . Хотя инактивация ERK5 также участвует в развитии мозга, эмбриональная летальность инактивации ERK5 из-за сердечных аномалий подчеркивает ее центральную роль в васкулогенезе млекопитающих . [16] Примечательно, что условный нокаут ERK5 у взрослых животных также является летальным из-за широко распространенного нарушения эндотелиальных барьеров . [17] Считается, что мутации в вышестоящих компонентах пути ERK5 (комплекс CCM) лежат в основе кавернозных мальформаций головного мозга у людей.

В грибах

[ редактировать ]
Обзор путей MAPK у дрожжей. Неканонические компоненты пяти известных модулей (спаривание, филаментация, гиперосмос, целостность клеточной стенки, пути споруляции) окрашены синим цветом.

МАПК-пути грибов также хорошо изучены. У дрожжей Fus3 MAPK отвечает за остановку клеточного цикла и спаривание в ответ на стимуляцию феромонами. Феромон альфа-фактор воспринимается семью трансмембранными рецепторами . Рекрутирование и активация компонентов пути Fus3 строго зависят от активации гетеротримерного G-белка . Путь спаривания MAPK состоит из трех уровней (Ste11-Ste7-Fus3), но киназы MAP2 и MAP3 являются общими с другим путем, Kss1 или путем нитевидного роста. Хотя Fus3 и Kss1 являются близкородственными киназами типа ERK, дрожжевые клетки все же могут активировать их по отдельности с помощью каркасного белка Ste5, который избирательно рекрутируется G-белками пути спаривания. Хитрость в том, что Ste5 может связываться с Fus3 и «разблокировать» его для Ste7 в качестве субстрата в третичном комплексе, в то время как он не делает того же для Kss1, оставляя путь нитчатого роста активироваться только в отсутствие рекрутирования Ste5. [18]

Грибы также имеют путь, напоминающий передачу сигналов JNK/p38 млекопитающих. Это путь Hog1: активируется высокой осмолярностью (у Saccharomyces cerevisiae ) или рядом других абиотических стрессов (у Schizosaccharomyces pombe ). Киназа MAP2 этого пути называется Pbs2 (родственна MKK3/4/6/7 млекопитающих), выделенными киназами MAP3, участвующими в активации, являются Ssk2 и Ssk22. Система у S. cerevisiae активируется сложным осмосенсорным модулем, состоящим из белков Sho1 и Sln1, но пока неясно, как другие стимулы могут вызвать активацию Hog1. Дрожжи также демонстрируют ряд других путей МАРК, не имеющих близких гомологов у животных, таких как путь целостности клеточной стенки (Mpk1/Slt2) или путь споруляции (Smk1). [19]

В растениях

[ редактировать ]

Несмотря на большое количество генов МАРК, пути МАРК у высших растений изучены меньше, чем у животных или грибов. Хотя их передача сигналов кажется очень сложной, киназы MPK3, MPK4 и MPK6 Arabidopsis thaliana являются ключевыми медиаторами ответов на осмотический шок , окислительный стресс , реакцию на холод и участвуют в антипатогенных реакциях. [20] [21] [22] Асаи и др. Модель иммунитета, опосредованного MAPK 2002 года, передает эффекторный сигнал распознавания от FLS2 ⇨ MEKK1 ⇨ MKK4 или MKK5 ⇨ MPK3 и MPK6 ⇨ WRKY22 или WRKY29 . [22] Однако работа Месароша и др. 2006 г. и Суарес-Родригес и др. 2007 год дает другие указания по этому пути, и вполне возможно, что это параллельные пути, действующие одновременно. [22] Они также участвуют в морфогенезе , поскольку мутанты MPK4 демонстрируют выраженную карликовость . [23]

Эволюционные отношения

[ редактировать ]
Эволюционное происхождение митоген-активируемых протеинкиназ человека (МАРК) [15] [24]

Членов семейства МАПК можно найти в каждом изученном на данный момент эукариотическом организме. В частности, как классические, так и атипичные MAP-киназы можно проследить до истоков радиации основных групп эукариот. Наземные растения содержат четыре группы классических МАРК (МАРК-А, МАРК-В, МАРК-С и МАРК-D), которые участвуют в реакции на множество абиотических стрессов. [25] Однако ни одну из этих групп нельзя напрямую приравнять к кластерам классических МАПК, обнаруженным у опистоконтов (грибов и животных). подразделяется В последнем случае основные подгруппы классических МАРК образуют ERK/Fus3-подобную ветвь (которая у многоклеточных животных на подгруппы ERK1/2 и ERK5) и p38/Hog1-подобные киназы (которые также разделяются на подгруппы ERK1/2 и ERK5). подгруппы p38 и JNK у многоклеточных животных). [26] Кроме того, как у грибов, так и у животных существует несколько MAPK, происхождение которых менее ясно, либо из-за высокой дивергенции (например, NLK), либо из-за того, что они, возможно, являются ранними ответвлениями всего семейства MAPK (ERK3, ERK4, ERK7). У позвоночных из-за дупликации целого генома близнеца после разделения головохордовых и позвоночных, [27] в каждой группе есть несколько паралогов. Таким образом, ERK1 и ERK2 соответствуют дрозофилы киназе свернутой JNK1, JNK2 и JNK3 ортологичны корзине генов дрозофилы , а . Хотя в группе р38 р38 альфа и бета явно являются паралогичными парами, как и р38 гамма и дельта у позвоночных, время разделения оснований менее ясно, учитывая, что многие многоклеточные животные уже обладают множественными гомологами р38 (есть три р38- киназы типа у дрозофилы , Mpk2 ( p38a ), p38b и p38c ). Один белок ERK5, по-видимому, выполняет очень специализированную роль (необходимую для развития сосудов у позвоночных), где бы он ни присутствовал. Эта линия была удалена у протостом вместе с компонентами ее верхнего пути (MEKK2/3, MKK5), хотя они явно присутствуют у книдарий , губок и даже у некоторых одноклеточных организмов (например, хоанофлагелляты Monosiga brevicollis ), тесно связанных с происхождением многоклеточные животные. [28]

Раскол между классическими и некоторыми атипичными MAP-киназами произошел довольно рано. Об этом свидетельствуют не только высокие различия между существующими генами, но и недавние открытия атипичных МАРК у примитивных базальных эукариот. Секвенирование генома лямблий лямблий выявило наличие двух генов МАРК, один из которых похож на уже известные МАРК млекопитающих (ERK, p38s и т. д.), а другой имеет сходство с белком ERK7 млекопитающих. [29] Ситуация аналогична у многоклеточной амебы Dictyostelium discoideum , где белок ddERK1, по-видимому, является классической MAPK, тогда как ddERK2 более близко напоминает наши белки ERK7 и ERK3/4. [30] Атипичные МАРК встречаются и у высших растений, хотя они малоизучены. Как и у млекопитающих, большинство аспектов атипичных МАРК не охарактеризованы из-за отсутствия исследований в этой области.

Признание субстрата и партнера

[ редактировать ]
Обзор зависимых от D-мотива взаимодействий MAPK и распознавания субстрата. [31] Все приведенные примеры относятся к взаимодействиям белка ERK2 млекопитающих.

Что типично для группы киназ CMGC, каталитический сайт MAP-киназ имеет очень рыхлую консенсусную последовательность для субстратов . Как и всем их родственникам, им требуется только, чтобы за целевыми аминокислотами серин / треонин следовала небольшая аминокислота, предпочтительно пролин («пролин-направленные киназы»). Но поскольку сайты SP/TP чрезвычайно распространены во всех белках, появились дополнительные механизмы распознавания субстратов, обеспечивающие точность передачи сигналов. [31] В отличие от своих ближайших родственников, циклин-зависимых киназ (CDK), субстраты которых распознаются субъединицей циклина , MAPK связываются со своими субстратами через вспомогательные области связывания на своих киназных доменах. Наиболее важная такая область состоит из гидрофобной стыковочной канавки и отрицательно заряженной CD-области. Вместе они распознают так называемые стыковочные мотивы MAPK или D-мотивы (также называемые мотивом взаимодействия киназы / KIM). D-мотивы по существу состоят из одной или двух положительно заряженных аминокислот, за которыми следуют чередующиеся гидрофобные остатки (в основном лейцины), обычно на 10–50 аминокислот выше сайта фосфорилирования. [32] Многие из известных субстратов МАРК содержат такие D-мотивы, которые могут не только связываться с определенными МАРК, но и обеспечивать специфическое узнавание ими. D-мотивы не ограничиваются субстратами: киназы MAP2 также содержат на своих N-концах такие мотивы , которые абсолютно необходимы для взаимодействия MAP2K-MAPK и активации MAPK. [33] Аналогично, как MAP-киназные фосфатазы с двойной специфичностью, так и MAP-специфичные тирозинфосфатазы связываются с MAP-киназами через один и тот же сайт стыковки. [34] [35] D-мотивы можно даже обнаружить в некоторых регуляторах и каркасах пути MAPK (например, в белках JIP млекопитающих).

Существуют также другие, менее хорошо изученные сайты связывания субстрата. Один из таких сайтов (сайт DEF) образован петлей активации (в активной конформации) и специфичной для MAP-киназы вставкой под ней. Этот сайт может содержать пептиды с консенсусной последовательностью FxFP, обычно расположенные ниже сайта фосфорилирования. [36] Обратите внимание, что последний сайт можно обнаружить только в белках, которым необходимо избирательно распознавать активные MAP-киназы, поэтому они почти исключительно обнаруживаются в субстратах. Различные мотивы могут взаимодействовать друг с другом, как в семействе транскрипционных факторов Elk, которые обладают как D-мотивом, так и мотивом FxFP. Присутствие мотива FxFP в каркасном белке KSR1 также делает его субстратом ERK1/2, обеспечивая механизм отрицательной обратной связи для установки правильной силы активации ERK1/2.

Каркасные белки

[ редактировать ]

С момента открытия Ste5 в дрожжах ученые пытались обнаружить аналогичные элементы неферментативного каркасного пути у млекопитающих. Действительно, существует ряд белков, участвующих в передаче сигналов ERK, которые могут связываться с несколькими элементами пути: MP1 связывает как MKK1/2, так и ERK1/2, KSR1 и KSR2 могут связывать B-Raf или c-Raf, MKK1/2 и ЭРК1/2. Аналогичные белки были также обнаружены для пути JNK: было показано, что семейства белков JIP1 / JIP2 и JIP3 / JIP4 связывают MLK, MKK7 и любую киназу JNK. К сожалению, в отличие от дрожжевого Ste5, механизмы, с помощью которых они регулируют активацию МАРК, изучены значительно меньше. Хотя Ste5 на самом деле образует тройной комплекс с Ste7 и Fus3, чтобы способствовать фосфорилированию последнего, известные каркасные белки млекопитающих, по-видимому, действуют по совершенно другим механизмам. Например, KSR1 и KSR2 на самом деле являются киназами MAP3 и связаны с белками Raf. [37] Хотя сами по себе KSR демонстрируют незначительную киназную активность MAP3, белки KSR все же могут участвовать в активации Raf-киназ, образуя с ними боковые гетеродимеры, обеспечивая аллостерическую пару для включения каждого фермента. [38] JIPs, с другой стороны, по-видимому, являются транспортными белками, ответственными за обогащение сигнальных компонентов MAPK в определенных компартментах поляризованных клеток. [39] В этом контексте JNK-зависимое фосфорилирование JIP1 (и, возможно, JIP2) обеспечивает сигнал для JIP о высвобождении JIP-связанных и неактивных компонентов восходящего пути, тем самым запуская сильную локальную петлю положительной обратной связи. [40] Этот сложный механизм связывает кинезин-зависимый транспорт с локальной активацией JNK не только у млекопитающих, но и у плодовой мушки Drosophila melanogaster . [41]

В качестве терапевтических целей

[ редактировать ]

Поскольку сигнальный путь ERK участвует как в физиологической, так и в патологической пролиферации клеток, вполне естественно, что ингибиторы ERK1/2 представляют собой желательный класс противоопухолевых средств. Действительно, многие из протоонкогенных «драйверных» мутаций связаны с передачей сигналов ERK1/2, например, с конститутивно активными (мутантными) рецепторными тирозинкиназами , Ras или Raf белками . Хотя ингибиторы MKK1/2 или ERK1/2 не были разработаны для клинического применения, ингибиторы киназ, которые также ингибируют киназы Raf (например, сорафениб ), являются успешными противоопухолевыми средствами против различных типов рака. [42] [43] Ингибитор MEK кобиметиниб исследовался на доклинических моделях рака легких в сочетании с ингибированием пути PI3K , где два препарата приводят к синергетическому ответу. [44] [45]

JNK-киназы участвуют в развитии резистентности к инсулину у людей с ожирением. [46] а также эксайтотоксичность нейромедиаторов после ишемических состояний. Ингибирование JNK1 снижает резистентность к инсулину на некоторых моделях животных. Мыши, у которых было генетически модифицировано отсутствие функционального гена JNK3 — основной изоформы мозга — демонстрируют повышенную толерантность к ишемии и восстановление после инсульта. [47] Хотя низкомолекулярные ингибиторы JNK находятся в стадии разработки, ни один из них пока не доказал свою эффективность в испытаниях на людях. на основе пептидов Ингибитор JNK (AM-111, ретро-обратный пептид D-мотива из JIP1, ранее известный как XG-102) также находится в стадии клинической разработки для лечения нейросенсорной тугоухости . [48]

Когда-то считалось, что p38 является идеальной мишенью для противовоспалительных препаратов. Тем не менее, неудача более дюжины химически различных соединений на клинической стадии позволяет предположить, что киназы р38 могут быть плохими терапевтическими мишенями при аутоиммунных заболеваниях . Было обнаружено, что многие из этих соединений в различной степени гепатотоксичны , а толерантность к противовоспалительному эффекту развивается в течение нескольких недель. [49] Альтернативный подход заключается в оценке возможности нацеливания на вышестоящие MAPK, такие как ASK1 . [50] Исследования на животных моделях воспалительного артрита дали многообещающие результаты, и недавно было обнаружено, что ASK1 уникален среди MAPK, поскольку он индуцируется воспалительными цитокинами, такими как TNF-α . [50]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Пирсон Дж., Робинсон Ф., Бирс Гибсон Т., Сюй Б.Е., Карандикар М., Берман К., Кобб М.Х. (апрель 2001 г.). «Пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAP): регуляция и физиологические функции» . Эндокринные обзоры . 22 (2): 153–83. дои : 10.1210/edrv.22.2.0428 . ПМИД   11294822 .
  2. ^ Мэннинг Дж., Уайт Д.Б., Мартинес Р., Хантер Т., Сударсанам С. (декабрь 2002 г.). «Протеинкиназный комплемент генома человека». Наука . 298 (5600): 1912–34. Бибкод : 2002Sci...298.1912M . дои : 10.1126/science.1075762 . ПМИД   12471243 . S2CID   26554314 .
  3. ^ Куломб П., Мелош С. (август 2007 г.). «Атипичные митоген-активируемые протеинкиназы: структура, регуляция и функции» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1773 (8): 1376–87. дои : 10.1016/j.bbamcr.2006.11.001 . ПМИД   17161475 .
  4. ^ Перейти обратно: а б Ю Дж, Сунь Х, Гой Дж, Чжан Ю (2020). «Регуляция иммунных ответов хозяина против инфекции вируса гриппа А с помощью митоген-активируемых протеинкиназ (МАПК)» . Микроорганизмы . 8 (7): 1067. doi : 10.3390/microorganisms8071067 . ПМК   7409222 . ПМИД   32709018 .
  5. ^ Ши Дж, Сунь С (2018). «Фактор-ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли регуляция ядерного фактора κB и митоген-активируемых протеинкиназных путей» . Границы в иммунологии . 9 : 1849. дои : 10.3389/fimmu.2018.01849 . ПМК   6094638 . ПМИД   30140268 .
  6. ^ Делерис П., Трост М., Тописирович И., Тангуай П.Л., Борден К.Л., Тибо П., Мелош С. (февраль 2011 г.). «Фосфорилирование петли активации ERK3/ERK4 с помощью p21-активируемых киназ группы I (PAK) определяет новый сигнальный путь PAK-ERK3/4-MAPK-активируемой протеинкиназы 5» . Журнал биологической химии . 286 (8): 6470–8. дои : 10.1074/jbc.M110.181529 . ПМК   3057823 . ПМИД   21177870 .
  7. ^ Теодосиу А., Эшворт А. (июнь 2002 г.). «МАП-киназы-фосфатазы» . Геномная биология . 3 (7): отзывы 3009.1 – отзывы 3009.10. doi : 10.1186/gb-2002-3-7-reviews3009 . ПМК   139386 . ПМИД   12184814 .
  8. ^ Маталланас Д., Бертвистл М., Романо Д. и др. (март 2011 г.). «Киназы семейства Раф: старые собаки научились новым трюкам» . Гены рака . 2 (3): 232–60. дои : 10.1177/1947601911407323 . ПМК   3128629 . ПМИД   21779496 .
  9. ^ Алекса А., Варга Дж., Ременьи А. (ноябрь 2010 г.). «Скаффолды являются «активными» регуляторами сигнальных модулей» . ФЕБС Дж . 277 (21): 4376–82. дои : 10.1111/j.1742-4658.2010.07867.x . ПМИД   20883493 . S2CID   43848866 .
  10. ^ Мияке З., Такекава М., Ге К., Сайто Х. (апрель 2007 г.). «Активация MTK1/MEKK4 с помощью GADD45 посредством индуцированной диссоциации NC и опосредованного димеризацией транс-аутофосфорилирования киназного домена MTK1» . Молекулярная и клеточная биология . 27 (7): 2765–76. дои : 10.1128/MCB.01435-06 . ЧВК   1899887 . ПМИД   17242196 .
  11. ^ Ду Ю, Бёк Б.К., Шахтер К.А., Чао М., Галло К.А. (декабрь 2005 г.). «Cdc42 индуцирует фосфорилирование петли активации и нацеливание на мембрану киназы 3 смешанного происхождения» . Журнал биологической химии . 280 (52): 42984–93. дои : 10.1074/jbc.M502671200 . ПМИД   16253996 .
  12. ^ Раджакулендран Т., Сахми М., Лефрансуа М., Сичери Ф., Терриен М. (сентябрь 2009 г.). «Механизм, зависящий от димеризации, управляет каталитической активацией RAF». Природа . 461 (7263): 542–5. Бибкод : 2009Natur.461..542R . дои : 10.1038/nature08314 . ПМИД   19727074 . S2CID   427603 .
  13. ^ Карньелло М., Ру П.П. (март 2011 г.). «Активация и функция МАРК и их субстратов, МАРК-активируемых протеинкиназ» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 75 (1): 50–83. дои : 10.1128/MMBR.00031-10 . ПМК   3063353 . ПМИД   21372320 .
  14. ^ Накамура К., Джонсон Г.Л. (сентябрь 2003 г.). «Домены PB1 MEKK2 и MEKK3 взаимодействуют с доменом PB1 MEK5 для активации пути ERK5» . Журнал биологической химии . 278 (39): 36989–92. дои : 10.1074/jbc.C300313200 . ПМИД   12912994 .
  15. ^ Перейти обратно: а б Глатц Г., Гогл Г., Алекса А., Ремени А. (март 2013 г.). «Структурный механизм специфической сборки и активации модуля киназы 5 (ERK5), регулируемого внеклеточным сигналом» . Журнал биологической химии . 288 (12): 8596–609. дои : 10.1074/jbc.M113.452235 . ПМК   3605678 . ПМИД   23382384 .
  16. ^ Риган С.П., Ли В., Баучер Д.М., Спатц С., Су М.С., Куида К. (июль 2002 г.). «У мышей с нулевым Erk5 наблюдаются множественные экстраэмбриональные сосудистые и эмбриональные сердечно-сосудистые дефекты» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (14): 9248–53. Бибкод : 2002PNAS...99.9248R . дои : 10.1073/pnas.142293999 . ПМК   123126 . ПМИД   12093914 .
  17. ^ Хаяши М., Ли Джей Ди (декабрь 2004 г.). «Роль сигнального пути BMK1/ERK5: уроки нокаутных мышей». Журнал молекулярной медицины . 82 (12): 800–8. дои : 10.1007/s00109-004-0602-8 . ПМИД   15517128 . S2CID   8499230 .
  18. ^ Гуд М., Тан Г., Синглтон Дж., Ремени А., Лим В.А. (март 2009 г.). «Каркас Ste5 направляет передачу сигналов спаривания путем каталитического разблокирования киназы MAP Fus3 для активации» . Клетка . 136 (6): 1085–97. дои : 10.1016/j.cell.2009.01.049 . ПМЦ   2777755 . ПМИД   19303851 .
  19. ^ Гастин MC, Альбертин Дж, Александр М, Давенпорт К (декабрь 1998 г.). «Пути MAP-киназы в дрожжах Saccharomyces cerevisiae» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 62 (4): 1264–300. дои : 10.1128/MMBR.62.4.1264-1300.1998 . ПМК   98946 . ПМИД   9841672 .
  20. ^ Синха А.К., Джагги М., Рагурам Б., Тутеджа Н. (февраль 2011 г.). «Митоген-активируемая передача сигналов протеинкиназы в растениях в условиях абиотического стресса» . Сигнализация и поведение растений . 6 (2): 196–203. Бибкод : 2011PlSiB...6..196S . дои : 10.4161/psb.6.2.14701 . ПМК   3121978 . ПМИД   21512321 .
  21. ^ Родригес MC, Петерсен М, Манди Дж (2010). «Передача сигналов митоген-активируемой протеинкиназы в растениях». Ежегодный обзор биологии растений . 61 : 621–49. doi : 10.1146/annurev-arplant-042809-112252 . ПМИД   20441529 .
  22. ^ Перейти обратно: а б с Гёре В., Робацек С. (1 сентября 2008 г.). «Разрушение барьеров: микробные эффекторные молекулы подрывают иммунитет растений». Ежегодный обзор фитопатологии . 46 (1). Годовые обзоры : 189–215. doi : 10.1146/annurev.phyto.46.120407.110050 . hdl : 11858/00-001M-0000-0012-36D1-A . ISSN   0066-4286 . ПМИД   18422429 .
  23. ^ Косецу К., Мацунага С., Накагами Х., Колкомбет Дж., Сасабе М., Сояно Т., Такахаси Ю., Хирт Х., Мачида Ю. (ноябрь 2010 г.). «Киназа MAP MPK4 необходима для цитокинеза Arabidopsis thaliana» . Растительная клетка . 22 (11): 3778–90. дои : 10.1105/tpc.110.077164 . ПМК   3015120 . ПМИД   21098735 .
  24. ^ Ли М, Лю Дж, Чжан С (2011). «Эволюционная история семейства митоген-активируемых протеинкиназ позвоночных» . ПЛОС ОДИН . 6 (10): e26999. Бибкод : 2011PLoSO...626999L . дои : 10.1371/journal.pone.0026999 . ПМК   3202601 . ПМИД   22046431 .
  25. ^ Группа МАПК (июль 2002 г.). «Митоген-активируемые протеинкиназные каскады у растений: новая номенклатура». Тенденции в науке о растениях . 7 (7): 301–8. дои : 10.1016/S1360-1385(02)02302-6 . ПМИД   12119167 .
  26. ^ Кэффри Д.Р., О'Нил Л.А., Шилдс, округ Колумбия (ноябрь 1999 г.). «Эволюция путей MAP-киназы: кодупликация взаимодействующих белков приводит к новым сигнальным каскадам». Журнал молекулярной эволюции . 49 (5): 567–82. Бибкод : 1999JMolE..49..567C . дои : 10.1007/PL00006578 . ПМИД   10552038 . S2CID   2992439 .
  27. ^ Патнэм Н.Х., Баттс Т., Ферье Д.Э., Ферлонг Р.Ф., Хеллстен Ю., Кавашима Т. и др. (июнь 2008 г.). «Геном амфиоксуса и эволюция кариотипа хордовых» (PDF) . Природа . 453 (7198): 1064–71. Бибкод : 2008Natur.453.1064P . дои : 10.1038/nature06967 . ПМИД   18563158 .
  28. ^ Кинг Н., Уэстбрук М.Дж., Янг С.Л., Куо А., Абедин М., Чепмен Дж. и др. (февраль 2008 г.). «Геном хоанофлагелляты Monosiga brevicollis и происхождение многоклеточных животных» . Природа . 451 (7180): 783–8. Бибкод : 2008Natur.451..783K . дои : 10.1038/nature06617 . ПМК   2562698 . ПМИД   18273011 .
  29. ^ Эллис Дж.Г., Давила М., Чакрабарти Р. (январь 2003 г.). «Потенциальное участие киназ 1 и 2, регулируемых внеклеточными сигналами, в инцистации примитивного эукариота, Giardia lamblia. Стадийно-специфическая активация и внутриклеточная локализация» . Журнал биологической химии . 278 (3): 1936–45. дои : 10.1074/jbc.M209274200 . ПМИД   12397063 .
  30. ^ Хадвигер Дж. А., Нгуен Х. Н. (апрель 2011 г.). «MAPK в разработке: информация о сигнальных путях Dictyostelium» . Биомолекулярные концепции . 2 (1–2): 39–46. дои : 10.1515/BMC.2011.004 . ПМК   3110071 . ПМИД   21666837 .
  31. ^ Перейти обратно: а б Гарай А, Зик А, Гогл Г, Торё И, Фёрдос Ф, Бланкенбург Х, Баркай Т, Варга Дж, Алекса А, Эмиг Д, Альбрехт М, Ремени А (октябрь 2012 г.). «Специфика линейных мотивов, которые связываются с общей стыковочной бороздкой митоген-активируемой протеинкиназы» . Научная сигнализация . 5 (245): ра74. дои : 10.1126/scisignal.2003004 . ПМК   3500698 . ПМИД   23047924 .
  32. ^ Ременьи А., Good MC, Бхаттачарья Р.П., Лим В.А. (декабрь 2005 г.). «Роль стыковочных взаимодействий в обеспечении ввода, вывода и распознавания сигналов в сети MAPK дрожжей» . Молекулярная клетка . 20 (6): 951–62. doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.030 . ПМИД   16364919 .
  33. ^ Бардуэлл А.Дж., Франксон Э., Бардуэлл Л. (май 2009 г.). «Селективность сайтов стыковки в МАПК-киназах» . Журнал биологической химии . 284 (19): 13165–73. дои : 10.1074/jbc.M900080200 . ПМК   2676048 . ПМИД   19196711 .
  34. ^ Голдсмит Э.Дж. (декабрь 2011 г.). «Трехмерная стыковка в МАРК p38α». Научная сигнализация . 4 (204): пе47. дои : 10.1126/scisignal.2002697 . ПМИД   22375047 . S2CID   206671310 .
  35. ^ Хуан Цзи, Чжоу Б, Чжан Цзы (декабрь 2004 г.). «Молекулярные детерминанты распознавания субстрата в гематопоэтической протеин-тирозинфосфатазе» . Журнал биологической химии . 279 (50): 52150–9. дои : 10.1074/jbc.M407820200 . ПМИД   15466470 .
  36. ^ Шеридан Д.Л., Конг Ю., Паркер С.А., Далби К.Н., Терк Б.Е. (июль 2008 г.). «Дискриминация субстратов среди митоген-активируемых протеинкиназ посредством различных мотивов последовательности стыковки» . Журнал биологической химии . 283 (28): 19511–20. дои : 10.1074/jbc.M801074200 . ПМЦ   2443660 . ПМИД   18482985 .
  37. ^ Маккей М.М., Фриман А.К., Моррисон Д.К. (сентябрь 2011 г.). «Сложность функции KSR, выявленная с помощью исследования ингибитора Raf и структуры KSR» . Малые ГТФазы . 2 (5): 276–281. дои : 10.4161/sgtp.2.5.17740 . ПМЦ   3265819 . ПМИД   22292131 .
  38. ^ Бреннан Д.Ф., Дар А.С., Герц НТ, Чао В.К., Берлингейм А.Л., Шокат К.М., Барфорд Д. (апрель 2011 г.). «Аллостерический переход KSR, индуцированный Raf, стимулирует фосфорилирование МЕК». Природа . 472 (7343): 366–9. Бибкод : 2011Natur.472..366B . дои : 10.1038/nature09860 . ПМИД   21441910 . S2CID   18818 .
  39. ^ Кошика С.П. (январь 2008 г.). « JIP» вдоль аксона: сложная роль JIP в аксональном транспорте». Биоэссе . 30 (1): 10–4. дои : 10.1002/bies.20695 . ПМИД   18081006 .
  40. ^ Нихалани Д., Вонг Х.Н., Хольцман Л.Б. (август 2003 г.). «Привлечение JNK к JIP1 и JNK-зависимое фосфорилирование JIP1 регулирует динамику и активацию модуля JNK» . Журнал биологической химии . 278 (31): 28694–702. дои : 10.1074/jbc.M304212200 . ПМИД   12756254 .
  41. ^ Хориучи Д., Коллинз К.А., Бхат П., Баркус Р.В., Диантонио А., Сакстон В.М. (август 2007 г.). «Контроль механизма связи кинезин-груз с помощью киназ пути JNK» . Современная биология . 17 (15): 1313–7. Бибкод : 2007CBio...17.1313H . дои : 10.1016/j.cub.2007.06.062 . ПМК   2041807 . ПМИД   17658258 .
  42. ^ Ким Д.Х., Сим Т. (март 2012 г.). «Новые низкомолекулярные ингибиторы киназы Raf для таргетной терапии рака». Архивы фармацевтических исследований . 35 (4): 605–15. дои : 10.1007/s12272-012-0403-5 . ПМИД   22553052 . S2CID   26714490 .
  43. ^ Мацуда Ю, Фукумото М (декабрь 2011 г.). «Сорафениб: теперь раскрыты сложности Raf-зависимой и Raf-независимой передачи сигналов». Медицинская молекулярная морфология . 44 (4): 183–9. дои : 10.1007/s00795-011-0558-z . ПМИД   22179180 . S2CID   23677733 .
  44. ^ Хиви С., Кафф С., Финн С., Янг В., Райан Р., Николсон С. и др. (ноябрь 2016 г.). «В поисках синергии: исследование стратегии совместного ингибирования PI3K/mTOR/MEK при НМРЛ» . Онкотаргет . 7 (48): 79526–79543. дои : 10.18632/oncotarget.12755 . ПМЦ   5346733 . ПМИД   27765909 .
  45. ^ Хиви С., О'Бирн К.Дж., Гейтли К. (апрель 2014 г.). «Стратегии совместного воздействия на путь PI3K/AKT/mTOR при НМРЛ». Обзоры лечения рака . 40 (3): 445–456. дои : 10.1016/j.ctrv.2013.08.006 . ПМИД   24055012 .
  46. ^ Хиросуми Дж., Тункман Г., Чанг Л., Горгюн Ч.З., Уйсал К.Т., Маэда К., Карин М., Хотамислигил Г.С. (ноябрь 2002 г.). «Центральная роль JNK в ожирении и резистентности к инсулину». Природа . 420 (6913): 333–6. Бибкод : 2002Natur.420..333H . дои : 10.1038/nature01137 . ПМИД   12447443 . S2CID   1659156 .
  47. ^ Богоевич М.А., Бём И., Окли А., Кеттерман А.Дж., Барр Р.К. (март 2004 г.). «Нацеливание на ингибирование каскада JNK MAPK: фундаментальная наука и терапевтический потенциал». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1697 (1–2): 89–101. дои : 10.1016/j.bbapap.2003.11.016 . ПМИД   15023353 .
  48. ^ Ван Дж., Ван Де Уотер Т.Р., Бонни С., де Рибопьер Ф., Пуэль Дж.Л., Зин А. (сентябрь 2003 г.). «Пептидный ингибитор N-концевой киназы c-Jun защищает как от аминогликозидов, так и от гибели слуховых волосковых клеток и потери слуха, вызванной акустической травмой» . Журнал неврологии . 23 (24): 8596–607. doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-24-08596.2003 . ПМК   6740364 . ПМИД   13679429 .
  49. ^ Дженовезе MC (февраль 2009 г.). «Торможение p38: спела ли толстуха?». Артрит и ревматизм . 60 (2): 317–20. дои : 10.1002/арт.24264 . ПМИД   19180514 .
  50. ^ Перейти обратно: а б Найгаард Г., Ди Паоло Дж.А., Хаммейкер Д., Бойл Д.Л., Будас Г., Нотте Г.Т. и др. (май 2018 г.). «Регуляция и функция киназы 1, регулирующей сигнал апоптоза, при ревматоидном артрите». Биохимическая фармакология . 151 : 282–290. дои : 10.1016/j.bcp.2018.01.041 . ПМИД   29408488 . S2CID   4863537 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Mitogen-activated_protein_kinase&oldid=1230168676"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: c25de0abab07a4e9ba79da45ebda3d4b__1718928300
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/c2/4b/c25de0abab07a4e9ba79da45ebda3d4b.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Mitogen-activated protein kinase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)