Инсулиноподобный фактор роста
макромолекулярная структура
Инсулиноподобные факторы роста ( ИФР ) представляют собой белки с высоким сходством последовательностей с инсулином . IGFs являются частью сложной системы , которую клетки используют для связи со своей физиологической средой. Эта сложная система (часто называемая «осью» IGF) состоит из двух рецепторов клеточной поверхности ( IGF1R и IGF2R ), двух лигандов ( IGF-1 и IGF-2 ), семейства из семи высокоаффинных IGF-связывающих белков. ( от IGFBP1 до IGFBP7 ), а также связанные с ними IGFBP , разрушающие ферменты , называемые протеазами .
Ось IGF1/GH
[ редактировать ]«Ось» IGF также часто называют осью гормона роста/IGF-1. Инсулиноподобный фактор роста 1 (обычно называемый IGF-1 или иногда использующий римские цифры как IGF-I) в основном секретируется печенью в результате стимуляции гормоном роста (ГР). IGF-1 важен как для регуляции нормальной физиологии, так и для ряда патологических состояний, включая рак . Было показано, что ось IGF играет роль в стимулировании пролиферации клеток и ингибировании гибели клеток ( апоптоза ).
Инсулиноподобный фактор роста 2 (IGF-2, иногда IGF-II) считается основным фактором роста, необходимым для раннего развития, тогда как экспрессия IGF-1 необходима для достижения максимального роста. Исследования нокаута генов на мышах подтвердили это, хотя другие животные, вероятно, регулируют экспрессию этих генов по-разному. Хотя IGF-2 может действовать преимущественно внутриутробно , он также важен для развития и функционирования таких органов, как мозг , печень и почки . [1]
Факторы, которые, как полагают, вызывают изменения уровней GH и IGF-1 в кровообращении, включают генетическую структуру человека, время суток, возраст, пол, статус физической активности, уровень стресса, уровень питания, индекс массы тела (ИМТ). ), болезненное состояние, расовая принадлежность, эстрогенный статус и прием ксенобиотиков . [2] [3] [4]
IGF-1 участвует в регуляции развития нейронов, включая нейрогенез , миелинизацию , синаптогенез , а также ветвление дендритов и нейропротекцию после повреждения нейронов. Повышенные уровни IGF-I в сыворотке крови у детей связаны с более высоким IQ . [5]
IGF-1 влияет на развитие улитки , контролируя апоптоз . Его дефицит может привести к потере слуха . Уровень его в сыворотке также лежит в основе корреляции между низким ростом и снижением слуха, особенно в возрасте 3–5 лет и в возрасте 18 лет (позднее половое созревание ). [6]
рецепторы ИФР
[ редактировать ]Известно, что IGF связывают рецептор IGF-1 , рецептор инсулина , рецептор IGF-2 , рецептор, родственный инсулину, и, возможно, другие рецепторы. Рецептор IGF-1 является «физиологическим» рецептором. IGF-1 связывается с ним со значительно более высоким сродством, чем с рецептором инсулина. Как и рецептор инсулина, рецептор IGF-1 представляет собой рецепторную тирозинкиназу , то есть рецептор передает сигналы, вызывая добавление молекулы фосфата к определенным тирозинам. Рецептор IGF-2 связывает только IGF-2 и действует как «рецептор клиренса» — он не активирует внутриклеточные сигнальные пути, функционируя только как агент, секвестрирующий IGF-2 и предотвращающий передачу сигналов IGF-2. [7]
Органы и ткани, пораженные ИФР-1
[ редактировать ]Поскольку многие различные типы тканей экспрессируют рецептор IGF-1, эффекты IGF-1 разнообразны. Он действует как нейротрофический фактор, вызывая выживание нейронов. Он может катализировать скелетных мышц гипертрофию , индуцируя синтез белка и блокируя мышечную атрофию . Он защищает клетки хряща и связан с активацией остеоцитов и, таким образом, может быть анаболическим фактором для костей . Поскольку в высоких концентрациях он способен активировать рецептор инсулина , он также может дополнять действие инсулина . [8] Рецепторы IGF-1 обнаружены в гладких мышцах сосудов, тогда как типичные рецепторы инсулина не обнаружены в гладких мышцах сосудов. [9]
IGF-связывающие белки
[ редактировать ]IGF-1 и IGF-2 регулируются семейством белков, известных как IGF-связывающие белки . Эти белки помогают модулировать действие IGF сложными способами, которые включают как ингибирование действия IGF путем предотвращения связывания с рецептором IGF-1, так и усиление действия IGF, возможно, посредством помощи в доставке к рецептору и увеличения периода полувыведения IGF. В настоящее время существует семь охарактеризованных IGF-связывающих белков (от IGFBP1 до IGFBP7). В настоящее время имеются значительные данные, свидетельствующие о том, что IGFBP играют важную роль в дополнение к их способности регулировать IGF.IGF-1 и IGFBP-3 зависят от гормона роста, тогда как IGFBP-1 регулируется инсулином.Продукция IGFBP-1 в печени значительно повышается во время инсулинопении, тогда как уровни биоактивного IGF-1 в сыворотке крови повышаются инсулином. [10]
Заболевания, на которые влияет IGF
[ редактировать ]Недавние исследования показывают, что ось инсулин/IGF играет важную роль в старении . [11] Нематоды , плодовые мухи ген, эквивалентный инсулину млекопитающих и другие организмы имеют увеличенную продолжительность жизни, когда выключается . Однако довольно сложно отнести это открытие к млекопитающим, поскольку у более мелкого организма имеется много генов (по крайней мере 37 у нематоды Caenorhabditis elegans). [12] ), которые являются «инсулиноподобными» или «IGF-1-подобными», тогда как у млекопитающих инсулиноподобные белки включают только семь членов ( инсулин , IGF, релакины , EPIL и релаксин-подобный фактор). [13] Инсулиноподобные гены человека, по-видимому, играют разные роли с некоторыми, но меньшими перекрестными помехами, предположительно потому, что у человека существует множество инсулиноподобных белков. У более простых организмов обычно меньше рецепторов; существует только один инсулиноподобный рецептор например, у нематоды C. elegans . [14] Кроме того, у C. elegans нет специализированных органов, таких как островки Лангерганса , которые воспринимают инсулин в ответ на гомеостаз глюкозы. Более того, IGF1 влияет на продолжительность жизни нематод, вызывая образование дауера — стадию развития личинки C. elegans . Корреля с млекопитающими нет. Таким образом, остается открытым вопрос, могут ли IGF-1 или инсулин нарушать старение у млекопитающих, хотя есть предположение, что явления ограничения в питании могут быть связаны между собой. [15]
Другие исследования начинают раскрывать важную роль, которую ИФР играют в таких заболеваниях, как рак и диабет , показывая, например, что ИФР-1 стимулирует рост клеток рака простаты и молочной железы. Исследователи не пришли к единому мнению относительно степени риска развития рака, которую представляет IGF-1. [16]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Юнис, Шейди (27 февраля 2018 г.). «Ось ZBED6–IGF2 оказывает большое влияние на рост скелетных мышц и внутренних органов у плацентарных млекопитающих» . ПНАС . 9 (115): Е2048–Е2057. Бибкод : 2018PNAS..115E2048Y . дои : 10.1073/pnas.1719278115 . ПМЦ 5834713 . ПМИД 29440408 .
- ^ Такахаши Ю., Кипнис Д.М., Даугадай В.Х. (сентябрь 1968 г.). «Секреция гормона роста во время сна» . Журнал клинических исследований . 47 (9): 2079–90. дои : 10.1172/JCI105893 . ПМК 297368 . ПМИД 5675428 .
- ^ Джустина А., Мацциотти Г., Каналис Э. (август 2008 г.). «Гормон роста, инсулиноподобные факторы роста и скелет» . Эндокринные обзоры . 29 (5): 535–59. дои : 10.1210/er.2007-0036 . ПМЦ 2726838 . ПМИД 18436706 .
- ^ Саттон Дж., Лазарус Л. (октябрь 1976 г.). «Гормон роста при физических нагрузках: сравнение физиологических и фармакологических стимулов». Журнал прикладной физиологии . 41 (4): 523–7. дои : 10.1152/яп.1976.41.4.523 . ПМИД 985395 .
- ^ Ганнелл Д., Миллер Л.Л., Роджерс И., Холли Дж.М. (ноябрь 2005 г.). «Связь инсулиноподобного фактора роста I и белка-3, связывающего инсулиноподобный фактор роста, с коэффициентом интеллекта среди детей 8–9 лет в продольном исследовании родителей и детей Avon». Педиатрия . 116 (5): e681-6. дои : 10.1542/пед.2004-2390 . ПМИД 16263982 .
- ^ Уэлч Д., Доус П.Дж. (октябрь 2007 г.). «Детский слух связан с темпами роста в младенчестве и подростковом возрасте» . Педиатрические исследования . 62 (4): 495–8. дои : 10.1203/PDR.0b013e3181425869 . ПМИД 17667854 .
- ^ Розенцвейг, Стивен А.; Атрейя, Ханудатта С. (15 октября 2010 г.). «Определение пути к системе инсулиноподобного фактора роста, нацеленной на лечение рака» . Биохимическая фармакология . 80 (8): 1115–1124. дои : 10.1016/j.bcp.2010.06.013 . ISSN 0006-2952 . ПМЦ 2934757 . ПМИД 20599789 .
- ^ Баучер, Джереми; Цэн, Ю-Хуа; Кан, К. Рональд (28 мая 2010 г.). «Инсулин и инсулиноподобные рецепторы фактора роста-1 действуют как лиганд-специфичные амплитудные модуляторы общего пути, регулирующего транскрипцию генов» . Журнал биологической химии . 285 (22): 17235–17245. дои : 10.1074/jbc.M110.118620 . ISSN 0021-9258 . ПМЦ 2878077 . ПМИД 20360006 .
- ^ Борнфельдт К.Е., Арнквист Х.Дж., Дальквист Х.Х., Скоттнер А., Викберг Дж.Е. (апрель 1988 г.). «Рецепторы инсулиноподобного фактора роста-I в плазматических мембранах, выделенных из брыжеечных артерий крупного рогатого скота». Акта Эндокринологика . 117 (4): 428–34. дои : 10.1530/acta.0.1170428 . ПМИД 2968745 .
- ^ Брисмар, К.; Фернквист-Форбс, Э.; Варен, Дж.; Холл, К. (1994). «Влияние инсулина на выработку печенью белка-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-1), IGFBP-3 и IGF-I при инсулинозависимом диабете» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 79 (3): 872–878. дои : 10.1210/jcem.79.3.7521354 . ISSN 0021-972X . ПМИД 7521354 .
- ^ Кеньон CJ (март 2010 г.). «Генетика старения». Природа . 464 (7288): 504–12. Бибкод : 2010Natur.464..504K . дои : 10.1038/nature08980 . ПМИД 20336132 . S2CID 2781311 .
- ^ Пирс С.Б., Коста М., Висоцки Р., Девадхар С., Хомбургер С.А., Бухман А.Р. и др. (март 2001 г.). «Регуляция передачи сигналов рецептора DAF-2 с помощью человеческого инсулина и ins-1, члена необычайно большого и разнообразного семейства генов инсулина C. elegans» . Гены и развитие . 15 (6): 672–86. дои : 10.1101/gad.867301 . ПМК 312654 . ПМИД 11274053 .
- ^ Хоннен, Себастьян Дж.; Бюхтер, Кристиан; Шредер, Верена; Хоффманн, Майкл; Кохара, Юджи; Кампкоттер, Андреас; Боссингер, Олаф (16 февраля 2012 г.). «C. elegans VANG-1 модулирует продолжительность жизни посредством передачи сигналов, подобных инсулину / IGF-1» . ПЛОС ОДИН . 7 (2): e32183. Бибкод : 2012PLoSO...732183H . дои : 10.1371/journal.pone.0032183 . ISSN 1932-6203 . ПМК 3281126 . ПМИД 22359667 .
- ^ Кимура К.Д., Тиссенбаум Х.А., Лю Ю., Рувкун Г. (август 1997 г.). «daf-2, ген, подобный рецептору инсулина, который регулирует продолжительность жизни и диапаузу у Caenorhabditis elegans». Наука . 277 (5328): 942–6. дои : 10.1126/science.277.5328.942 . ПМИД 9252323 .
- ^ Венц, Ричард; Пекеч, Тина; Катич, «Искра»; Циоск, Рафаль; Эвальд, Коллен Ив (10 сентября 2021 г.). «Направленная деградация рецептора инсулина DAF-2/IGF-1 в конце жизни способствует долголетию без патологий, связанных с ростом» . электронная жизнь . 10 : е71335. дои : 10.7554/eLife.71335 . ISSN 2050-084X . ПМЦ 8492056 . ПМИД 34505574 .
- ^ Вудс А.Г., Гатри К.М., Курлавалла М.А., Галл К.М. (апрель 1998 г.). «Вызванное деафферентацией увеличение экспрессии информационной РНК инсулиноподобного фактора роста-1 в гиппокампе сильно ослаблено у крыс среднего и пожилого возраста». Нейронаука . 83 (3): 663–8. дои : 10.1016/S0306-4522(97)00539-3 . ПМИД 9483550 . S2CID 208782267 .